Клеточная теория в болезни Паркинсона

Интересные новые данные свидетельствуют о том, что киназа 5-связанного с G-белком рецептора ответственна за катализирование фосфорилирования Ser129 α-синуклеина, способствующего образованию растворимых олигомеров и агрегатов α-синуклеина . Недавно было продемонстрировано, что недостаточность Sept4, пресинаптического каркасного белка, участвующего в дофаминергической нейротрансмиссии, может усиливать агрегацию и токсичность фосфорилированного Ser-129 α-синуклеина in vivo, в то время как прямая ассоциация Sept4 с α-синуклеином предотвращает фосфорилирование Ser129 и α-синуклеин. -синуклеиновая самоагрегация in vitro.

C-конец α-синуклеина является важным регулятором его агрегации in vivo, а патогенные мутации α-синуклеина при БП могут усиливать агрегацию, вызванную усечением C-конца . Кроме того, патологическая модификация, включающая фосфорилирование Ser129 в α-синуклеине, способствует агрегации, и что фосфорилированный Ser129 α-синуклеин является основным компонентом LB.

Однако патологическая модификация фосфорилированного Ser129 α-синуклеина, по-видимому, является избирательной для нейронов, а не для тромбоцитов от пациентов с БП и множественной системной атрофией. В настоящее время неясно, является ли накопление неправильно свернутых белков, которое приводит к LB-подобным включениям, токсичным или защитным при PD. Фармакологические соединения, которые, как известно, способствуют образованию включений, по-видимому, защищают от токсичности α-синуклеина . Используя анализ фильтрации белковых агрегатов, недавнее исследование демонстрирует, что многочисленные агрегаты α-синуклеина, связанные с пресинаптическим окончанием, ответственны за синаптическую патологию и нейродегенерацию, в отличие от агрегатов α-синуклеина из LB в посмертном мозге от деменции с тельцами Леви (DLBD), что подтверждает менее заметная роль LB в токсичности.

Механизмы, с помощью которых аномальный процессинг и накопление α-синуклеина нарушают основные клеточные функции, приводя к дофаминергической нейродегенерации, интенсивно изучаются. Одним из самых ранних дефектов после накопления α-синуклеина in vivo является блокада эндоплазматического ретикулума для везикулярного транспорта Гольджи, вызывающего стресс ER. Кроме того, у трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий α-синуклеин A53T, развивается митохондриальная патология , что обеспечивает решающую роль α-синуклеина в модулировании митохондриальной функции при нейродегенерации.

Это может быть связано с тем, что α-синуклеин является модулятором окислительного повреждения, поскольку мыши, лишенные α-синуклеина, устойчивы к митохондриальным токсинам, в то время как нигральные дофаминергические нейроны уязвимы к дегенерации и дисфункции митохондрий после паркинсонического нейротоксина MPTP (1). -метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) у мышей, трансгенных по α-синуклеину человека . Кроме того, β-синуклеин, по-видимому, защищает индуцированную α-синуклеином токсичность, снижая экспрессию белка α-синуклеина , блокируя развитие пористых олигомеров α-синуклеина и способствуя выживанию клеток за счет активации передачи сигналов Akt. Врачи Юсуповской клиники используют в своей работе последние научные данные об этиологии болезни Паркинсона.