Форум РМС

Лечение в Москве - 8 (495) 506 61 01

Лечение за рубежом - 8 (925) 50 254 50

Влияние монофазных и трехфазных пероральных контрацептив (The European Journal of Contraception and

Оценивали функциональное состояние яичников, толщину эндометрия и уровни гормонов в сыворотке крови на 10 — 12 и 16 — 18 дни менструального цикла. Уровень эстрадиола в сыворотке крови был снижен у принимавших ПК женщин в большей степени на 16 — 18 день цикла, чем на 10 — 12, в то же время, уровень прогестерона на 16 — 18 день находился при использовании всех препаратов в пределах значений, характерных для ановуляторного цикла. Активность яичников, оцениваемая по размеру фолликулов, была наименьшей при использовании ПК, содержащих дезогестрел, тогда как при использовании трехфазных препаратов, содержащих левоноргестрел/этинилэстрадиол или норгестимат / этинилэстрадиол, эта активность была выше. Толщина эндометрия у женщин, принимавших ПК, была достоверно меньше, чем у женщин контрольной группы.

Введение


Уровень активности яичников во время приема пероральных контрацептивов (ПК) можно использовать для косвенной оценки эффективности препаратов. После появления в 80-х годах ультразвуковой диагностики стало ясно, что несмотря на высокую эффективность контрацепции, низкодозовые ПК как монофазные, так и трехфазные не подавляют полностью активность яичников. В частности, активность яичников может быть обнаружена в свободный от приема пилюль промежуток, в первую неделю приема таблеток или после того, как прием некоторых таблеток был пропущен [1,2]. Поскольку в таких случаях концентрация контрацептивов в сыворотке может упасть ниже минимальных значений, ингибирующих овуляцию, последняя может произойти. Сообщалось, что в то время как прогестоген в основном отвечает за подавление овуляции, эстроген необходим для сохранения цикла. Хотя изучение влияния на активность яичников различных низкодозовых ПК проводилось, пока мало известно о недавно появившихся препаратах. В частности, имеется очень мало сравнительных исследований влияния на активность яичников снижения дозы этинилэстрадиола до 20 mг/день и применения препаратов, в которых прогестогеном является норгестимат. Если эти препараты ведут себя с точки зрения подавления функции яичников, а, следовательно, и надежности контрацепции иначе, чем другие ПК, то это может иметь клиническое значение. Целью данного исследования было сравнение влияния на функцию яичников и толщину эндометрия семи низкодозовых ПК.

Были исследованы следующие препараты:

1. Левоноргестрел/ этинилэстрадиол 150/30 mг/день (Microgynon®, Schering AG, Berlin, Germany);
2. Трехфазный левоноргестрел/этинилэстрадиол 6ґ50/30+5ґ75/40+10ґ125/30 mг/день (Triquilar®, Schering);
3. Дезогестрел/этинилэстрадиол 150/20 mг/день (Lovelle®, Organon GmbH, Oberschleissheim Germany);
4. Дезогестрел/этинилэстрадиол 150/30 mг/день (Marvelon®, Organon);
5. Гестоден/этинилэстрадиол 75/30 mг/день (Femovan®, Schering);
6. Норгестимат/этинилэстрадиол 250/35 mг/день (Cilest®, Ortho-Cilag, Alsbach-Hдhnlein, Germany);
7. Трехфазный норгестимат/этинилэстрадиол 7x180/35 + 7x215/35 + 7x250/35 mг/день (Pramino®, Ortho-Cilag).

Исследование подтверждает, что надежное подавление овуляции достигается при использовании как монофазных, так и трехфазных ПК, независимо от ежедневной дозы этинилэстрадиола и типа или дозы прогестогена. Несмотря на то, что были обнаружены различия между препаратами как по влиянию на уровень эстрадиола в сыворотке крови, так и по влиянию на активность яичников, уровни прогестерона в крови всех принимавших ПК свидетельствовали об отсутствии овуляции.

При правильном использовании ПК во время свободного от приема пилюль промежутка [3,4,6,9] обычно выявляется некоторая активность активность яичников (по уровню эстрадиола в сыворотке крови и по данным ультразвукового исследования). Обычно фолликулы начинают регрессировать примерно через неделю после начала регулярного приема пилюль в результате подавления секреции гонадотропинов, и поэтому развитие фолликулов не доходит до стадии овуляции [4,5]. Однако, фолликулы, возникающие во время перерыва в приеме пилюль, могут случайно сохраниться, несмотря на последующий своевременный прием семи или более таблеток [4,6,7,8]. Есть данные о том, что иногда овуляция все-таки происходит, несмотря на регулярный прием пилюль, в особенности, при использовании трехфазных ПК [6]. В двух исследованиях оценена активность яичников во время правильного использования низкодозовых ПК. В первом из них не обнаружено достоверных различий между группами, хотя активность яичников, по-видимому, была несколько выше при использовании препарата, содержащего 1 мг норэтиндрона и 20 mг этинилэстрадиола, чем при использовании всех других ПК, содержащих і 30 mг этинилэстрадиола [9]. Во втором исследовании у женщин, принимавших дезогестрел- и гестоден-содержащие ПК, отмечена достоверно меньшая активность яичников, чем у женщин, принимавших другие изучавшиеся контрацептивы [6].

Подавление роста фолликулов зависит от дозы и типа прогестогенного компонента [10], но этинилэстрадиол также может внести свой вклад в этот процесс [11]. У тех, кто только начинает использовать ПК, подавление активности фолликулов происходит в большей степени, если прием препарата начинается в 1 день (“первый день менструации”), чем если прием препарата начинается на 5 день цикла [7, 12]. Кроме того, было высказано предположение о том, что риск непредвиденной овуляции увеличивается, если прием таблетки будет пропущен либо в начале, либо в конце периода приема (таким образом будет увеличиваться свободный промежуток), чем в его середине. Повышенная активность яичников может быть результатом и других нарушений приема ПК (например, после рвоты или в результате взаимодействия с другими лекарствами) [8, 13 — 15], что создает риск возникновения непредвиденной овуляции [14]. Более того, было показано, что во время существенного удлинения свободного от пилюль периода (меньше 11 дней), фолликулы могут не только сохраняться во время последующего приема вплоть до шести таблеток, но в них также может быть искусственно запущен процесс овуляции [8]. Теоретически, если имеются такие “готовые к ответу” фолликулы и происходит выброс ЛГ из-за временного ослабления ингибирующего действия пилюль, то непредвиденная овуляция может произойти даже при минимальном нарушении приема препарата в любое время цикла. Однако, и в таких случаях возникновение беременности было бы маловероятно, так как обычно действуют сопутствующие механизмы контрацепции, такие, как блокирующий эффект шеечной слизи и уменьшение толщины эндометрия [4, 8, 13, 15].

Анализ активности яичников, проведенный в данном исследовании, показал, что общее число развивающихся фолликулов не только не уменьшается, но скорее даже увеличивается при использовании ПК, причем существенных различий между разными ПК нет. Оценка числа фолликулов у принимающих ПК женщин выявила, в частности, увеличение доли малых фолликулов. Большие фолликулы обнаруживались на 10 — 12 день в 2 — 25% случаев при использовании монофазных ПК и в 13 — 17% случаев при использовании трехфазных ПК. Для сравнения, у 44,3% женщин контрольной группы имелись фолликулы диаметром 10 — 12 мм в фолликулярной фазе, а в лютеиновой фазе их доля снижалась до 34%. Эта регрессия фолликулов размером 10 — 20 мм в лютеиновой фазе отмечена и в предшествующих исследованиях [4]. Меньший диаметр фолликулов, выявленный при использовании обоих содержащих дезогестрел препаратов, можно было бы связать с относительно сильным подавлением активности яичников дезогестрелом. Больший процент крупных фолликулов при приеме трехфазного левоноргестрела/этинилэстрадиола может быть результатом использования относительно низкой дозы прогестогена в первую неделю приема ПК. Больший процент крупных фолликулов при использовании трехфазного норгестимата/этинилэстрадиола может быть связан с тем, что норгестимат частично превращается как в свой активный метаболит левоноргестрел, так и в другие соединения [16].

Распространенность фолликулярных кист (меньше 20 мм) у женщин, принимавших монофазные ПК, была меньше, чем в контрольной группе, а у женщин, принимавших оба вида трехфазных ПК, фолликулярные кисты встречались чаще, чем в контроле. Аналогичные данные получены в предшествующем исследовании, в котором частота возникновения фолликулярных кист при приеме трехфазных ПК была относительно велика (12,2%) [17]. У женщин с фолликулярными кистами уровень эстрадиола в сыворотке крови был заметно выше, чем во всей группе в целом, в особенности, на 10 — 12 день цикла. Уровни эстрадиола в сыворотке крови женщин, принимавших ПК и имевших фолликулярные кисты, были вообще выше физиологических уровней у женщин контрольной группы. Хотя такой высокий уровень эстрадиола отражает активность фолликулярных кист, уровни прогестерона у всех потребителей ПК оставались в пределах ановуляторных значений. Напротив, в контрольной группе наличие фолликулярных кист было ассоциировано с высоким овуляторным уровнем прогестерона у 33% женщин. Спонтанное исчезновение фолликулярных кист на протяжении цикла или их появление на 16 — 18 дни цикла и рассасывание при дальнейшем наблюдении согласуется с результатами других исследований [18], позволяя предположить, что эти явления обычно не имеют клинического значения. Наше исследование подтверждает, что низкодозовые ПК не полностью подавляют активность яичников. Оно подтверждает и то, что дезогестрел и гестоден являются мощными ингибиторами активности яичников [16, 19, 20]. Относительно сильное подавление функции яичников, достигавшееся при использовании дезогестрела/этинилэстрадиола 150/20 mг, несмотря на сниженную ежедневную дозу этинилэстрадиола, согласуется с данными ранее опубликованных исследований [3, 4] и указывает на то, что содержание этинилэстрадиола в таблетках низкодозовых ПК, возможно, не оказывает существенного влияния на подавление функции яичников.

Для каждого из исследованных ПК отмечено статистически достоверное уменьшение толщины эндометрия по сравнению с контролем. При использовании содержащих норгестимат ПК и в контрольной группе толщина эндометрия не увеличивалась между 10 — 12 и 16 — 18 днями цикла. Другие исследователи наблюдали изменения вида эндометрия при ультразвуковом исследовании [22]. В нашем исследовании средняя толщина эндометрия у женщин контрольной группы на 10 — 12 день составила 6 — 9 мм. Изучение эндометрия женщин, принимавших ПК, показало, что эти препараты нарушают созревание эндометрия и, следовательно, они могут мешать процессу имплантации бластоцисты [24, 25]. Отсутствие изменений толщины эндометрия указывает на сильный прогестогенный эффект монофазных дезогестрела/этинилэстрадиола или левоноргестрела/этинилэстрадиола, который проявляется уже в первую неделю приема пилюль. Напротив, при использовании препарата со слабым преобладанием прогестогенного компонента отмечался рост эндометрия [24]. Это подтверждено и в данном исследовании, продемонстрировавшем меньшее подавление роста эндометрия препаратами, содержащими норгестимат. Однако, тот факт, что оба содержащих норгестимат препарата имеют несколько более высокую ежедневную дозу этинилэстрадиола, равную 35 mг, может также служить одной из причин более сильной реакции на них эндометрия. Более того, результаты нашего исследования коррелируют с другими данными в том плане, что от трехфазных ПК не следует ожидать атрофического действия на эндометрий; действительно, отмечалось увеличение толщины эндометрия на вторую и третью неделю приема пилюль, что в определенной степени коррелирует с физиологическим увеличением [26].

В норме уровни эстрадиола в сыворотке крови отличаются в фолликулярной (40 — 300 пг/мл) и лютеиновой (30 — 200 пг/мл) фазе менструального цикла, причем последнее значение соответствует второму пику концентрации эстрадиола, наблюдаемому через 8 дней после овуляции. Уровни эстрадиола в сыворотке крови женщин, принимавших ПК, были достоверно ниже, чем у женщин контрольной группы, и наибольшее снижение уровня эстрадиола было обнаружено при использовании ПК, содержащих левоноргестрел. Выявлены различные взаимосвязи между уровнем эстрадиола и количеством фолликулов диаметром 10 — 20 мм в контрольной группе. Уровень эстрадиола в сыворотке в фолликулярной фазе достоверно коррелировал с числом больших фолликулов, а в лютеиновой фазе эта корреляция не была очевидной. Число больших фолликулов у женщин контрольной группы не коррелировало с уровнем прогестерона в сыворотке крови. Однако, появление больших фолликулов у женщин, принимавших ПК, обычно сопровождалось низким уровнем прогестерона, что указывает на то, что их появление не влечет за собой овуляцию. Корреляция с числом фолликулов, обнаруженная на 10 — 12 день, тем не менее, оказалась статистически достоверной. При использовании некоторых ПК выявлено достоверное соответствие количества больших фолликулов и высокого уровня эстрадиола, что подтверждает результаты других авторов [27].

Итак, все исследованные ПК продемонстрировали надежное подавление активности яичников и эффективно предотвращали овуляцию. Подавление функции яичников, достигавшееся при использовании дезогестрела/этинилэстрадиола 150/20 mг, не отличалось от эффекта других ПК, несмотря на более низкое содержание в этом препарате этинилэстрадиола, в то же время, при использовании трехфазных ПК активность яичников была несколько выше, чем при использовании монофазных препаратов.

T. Rabe, D.C. Nitsche, В. Runnebaum
Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Gynecological Endocrinology and Reproductive Medicine, University Women’s Hospital, Heidelberg, Germany

Литература



1. Guillebaud J. The forgotten pill — and the paramount importance of the pill-free week. Br J Fam Plann 1987;12 (suppl 4):35 — 43.
2. Korver T., Goorissen E., Guillebaud J. The combined oral contraceptive pill: what advice should we give when tablets are missed? Br J Obstet Gynecol 1995;102;601 — 7.
3. Fitzgerald C., Feichtinger W., Spona J. et al. A comparison of the effects of two monophasic low dose oral contraceptives on the inhibition of ovulation. Adv Contracept 1994;10:5 — 18.
4. Hamilton C.J.C.M., Hoogland H.J. Longitudinal ultrasonographiс study of the ovarian suppressive activity of a low-dose triphasic oral contraceptive during correct and incorrect pill intake. Am J Obstet Gynecol 1989;161:1559 — 62.
5. Shaw G., Killick S., Elstein M. Assessment of ovarian activity in a gestodene containing triphasic oral contraceptive. Br J Fam Plann 1992;18:76 — 8.
6. Van der Vange N. Ovarian activity during low dose oral contraceptives. In Chamberlain G, ed. Contemporary Obstetrics and Gynaecology. London: Butterworths;1988;315 — 26.
7. Killick S., Eyong E., Elstein M. Ovarian follicular development in oral contraceptive cycles. Fertil Steril 1987;48:409 — 13.
8. Killick S.R. Ovarian follicles during oral contraceptive cycles: their potential for ovulation. Fertil Steril 1989;52:580 — 2.
9. Tayob Y., Robinson G., Adams J. et al. Ultrasound appearance of the ovaries during the pill-free interval. Br J Fam Plann 1990;16:94 — 6.
10. Grimes D.A., Godwin A.J., Rubin A. et al. Ovulation and follicular development associated with three low-dose oral contraceptives: randomized controlled trial. Obstet Gynecol 1994;83: 29 — 34.
11. Mall-Haefeli M., Werner-Zodrow I., Huber P.R. Klinische Erfahrungen mit Mercilon und Marvelon unter besonderer Berucksichtigung der Ovar-Funktion. Geburtshilfe Frauenheilkd 1991;51:34 — 8.
12. Taylor D.R., Anthony F.W., Dennis K.J. Suppression of ovarian function by Microgynon 30 in day 1 and day 5 ‘starters’. Contraception 1986;33:463-71.
13. Killick S.R., Bancroft K., Oelbaum S. et al. Extending the duration of the pill-free interval during combined oral contraception. Adv Contracept 1990;6:33 — 40.
14. Landgren B.M., Csemiczky G. The effect on follicular growth and luteal function of ‘missing the pill’. Contraception 1991;43:149 — 59.
15. Hedon B., Cristol P., Plauchut A. et al. Ovarian consequences of the transient interruption of combined oral contraceptives. Int J Fertil 1992;37:270 — 6.
16. Kuhnz W., Fritzemeier K.H., Hegele-Hartung C. et al. Comparative progestational activity of norgestimate, levonorgestrel-oxime and levonorgestrel in the rat and binding of these compounds to the progesterone receptor. Contraception 1995;51:131 — 9.
17. Porcu E., Venturoli S., Dal Prato L. et al. Frequency and treatment of ovarian cysts in adolescence. Arch Gynecol Obstet 1994;255:69 — 72.
18. Rabe T. Gynдkologie und Geburtshilfe, lst edn. Weinheim: Medizin VCH, 1990;235 — 6.
19. Corson S.L. Contraceptive efficacy of a monophasic oral contraceptive containing desogestrel. Am J Obstet Gynecol 1993;168:1017 — 20.
20. Mall-Haefeli M., Werner-Zodrow P.R., Edelmann A. Oral contraception and ovarian function. In Runnebaum B, Rabe T, Kiesel C, eds. Female Contraception, 1st edn. Berlin: Springer Verlag, 1988;97 — 105.
21. Egarter C., Putz M., Strohmer H. et al. Ovarian function during low-dose oral contraceptive use. Contraception 1995;51:329 — 33.
22. Sterzik K., Grab D., Rosenbusch B. et al. Zur Rezeptivitдt des Endometriums: Vergleich sonographischer und histologischer Befunde nach hormonelle Stimulation. Geburtshilfe Frauenheilkd 1991;51:554 — 8.
23. Fleischer A.C., Kalemeris G.C., Machin J.E. et al. Sonographic depiction of normal and abnormal endometrium with pathologic correlation. J Ultrasound Med 1986;86:445 — 52.
24. Taubert H.D., Kuhl H. Kontrazeption mit Hormonen, 2 nd edn. Stuttgart: Thieme, 1995;132—5, 251 — 2.
25. Dallenbach-Hellweg G., Fenzel J. Die Abhangigkeit morphologischer Veranderungen an Portio, Cervix und Endometrium von Dosierung oder Potenz synthetischer Gestagene. Gebursthilfe Frauenheilkd 1985;45:238 — 43.
26. Farkas M. Comparative evaluation of the effect of mono-, bi- and three-phase oral contraceptive tablets on the endometrium. Acta Pharm Hung 1992;62:284 — 94.
27. Eyong E., Buchi K., Elstein M. Effects of 180 mg and 250 mg norgestimate on pituitary/ovarian function and cervical mucus. Fertil Steril 1988;50:756 — 60.