Материалы 2-й Всемирной конференции по вопросам индукции овуляции
|
12—13 сентября 1997 г., Болонья, Италия
1. Влияние гонадотропинов на исходы индукции овуляции и уровень стероидных гормонов яичника R. Stouffer, K. Dahl и соавт. На модели обезьян была проведена серия исследований в рамках программы ЭКО для оценки: 1) способности рекомбинантного ФСГ (рФСГ) в отдельности и в сочетании с рекомбинантным ЛГ (рЛГ) стимулировать фолликулогенез после назначения в течение 90 дней антагониста ГнРГ; 2) влияния назначения ингибитора 3b-гидроксистероиддегидрогеназы (3b-ГД) вместе с экзогенными гонадотропинами в фолликулярную фазу или в периовуляторный период на степень созревания фолликулов и ооцитов. В первом исследовании для оптимального созревания фолликулов понадобилось назначение рФСГ в течение 12 дней (1-я группа), а рФСГ +рЛГ в течение 9 дней (2-я группа). Уровень эстрадиола (Е2) в день назначения ХГ оказался в 3—4 раза выше во 2-й группе. Однако число полученных при аспирации ооцитов в исследуемых группах не различалось. У большинства ооцитов наблюдался мейоз, однако в 1-й группе больше ооцитов достигло зрелости (т.е. МII с экструзией полярного тельца) и была выше частота оплодотворения. Однако после ЭКО число зигот, подвергшихся дроблению, было схожим (больше 95%) в обеих группах. Жизнеспособность эмбрионов после криоконсервации была выше во 2-й группе. В 1-й группе из восьми животных только у одного наступила беременность, а во 2-й группе из трех у двух. Делается вывод, что в фолликулярную фазу воздействие только ФСГ приводит к более синхронному созреванию когорты фолликулов, что способствует повышению частоты оплодотворения. Добавление же ЛГ отрицательно влияет на гаметогенез. Однако ЛГ повышает жизнеспособность эмбрионов и способствует их лучшему развитию. Кроме того, более высокий уровень Е2 при совместном назначении ФСГ и ЛГ подтверждает синергическую роль этих гонадотропинов в стимуляции продукции эстрогенов созревающими антральными фолликулами. Во втором исследовании добавление ингибитора 3b-ГД в фолликулярную фазу привело к снижению уровня Е2 до 7% от контрольного и повышению уровня прегненолона в 66 раз. Однако снижения числа и размеров фолликулов, а также степени зрелости ооцитов не наблюдалось, частота оплодотворения ооцитов в исследуемой группе была ниже. Добавление ингибитора 3b-ГД в периовуляторный период привело к предотвращению типичного подъема уровня прогестерона, связанного с развитием желтого тела. Также в исследуемой группе не было отмечено овуляции. Частота оплодотворения аспирированных ооцитов была значительно ниже в исследуемой группе. Таким образом, выяснено, что для созревания антральных фолликулов и наступления мейоза ооцитов не обязательно наличие высоких концентраций Е2. Кроме того, подтверждена важная роль прогестерона при разрыве и лютеинизации фолликулов. 23. Влияние массы тела и инсулина на индукцию овуляции A. Lanzone, E. Cucinelli и соавт. Дается обзор основных исследований, касающихся влияния ожирения и гликометаболических нарушений на овуляцию и ее индукцию. Делается заключение, что эти аспекты ответственны за сниженный ответ на фармакологическую индукцию овуляции. Особый интерес в этом плане для исследователей представляли пациентки с синдромом поликистозных яичников. 29. Влияние возраста и овариального статуса на индукцию овуляции C. Lambalk, C. de Koning и соавт. С возрастом отмечается выраженное снижение естественной фертильности и ответа на индукцию овуляции. Это связано со снижением с возрастом количества и качества ооцитов. В оценке овариального статуса и прогнозировании исходов индукции стимуляции имеют значение такие параметры, как календарный возраст, уровень ФСГ в начале фолликулярной фазы и после стимуляции кломифенцитратом. Примечательно, что у многих пациенток с синдромом поликистозных яичников с возрастом отмечается восстановление менструальной функции, а ответ на индукцию овуляции у пациенток с ановуляцией улучшается. 37. Нарушение фолликулогенеза у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) S. Franks, H. Mason, D. Willis Несмотря на то, что СПКЯ является основной причиной ановуляции, ее механизм до сих пор неизвестен. Для СПКЯ характерна остановка роста антральных фолликулов (до 5 — 10 мм). Относительный недостаток ФСГ может вызывать хронизацию ановуляторного статуса, но сам по себе не является ее главной причиной. У пациенток с СПКЯ при овуляции происходит гиперсекреция андрогенов и прогестерона, а при отсутствии овуляции — еще и эстрадиола (Е2). Кроме того, отмечается повышенная секреция ЛГ, инсулина и тестостерона. Все эти факторы играют роль в задержке созревания фолликулов и наступлении ановуляции. 41. Индукция овуляции гонадотропинами в стандартных дозах у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) H. Jacobs Статья посвящена применению у бесплодных пациенток с СПКЯ «классического» протокола индукции овуляции с ежедневным назначением стандартных доз гонадотропинов (ФСГ отдельно или в сочетании с ЛГ), а также осложнениям, сопутствующим этому лечению. Так, по результатам многочисленных публикаций, при применении этого протокола индукции овуляции в общей популяции женщин с ановуляцией можно ожидать до 50% частоты оплодотворения, 34% частоты многоплодной беременности, 5% частоты гиперстимуляции и 25% частоты спонтанных выкидышей. Пациентки с СПКЯ великолепно отвечают на индукцию овуляции гонадотропинами, но у них наблюдается созревание множества фолликулов. Это в свою очередь повышает частоту развития синдрома гиперстимуляции (СГЯ), многоплодной беременности и спонтанных выкидышей, что снижает окончательные исходы лечения. В связи с этим очень важно понять генез мультифолликулярного ответа поликистозных яичников на гонадотропную индукцию. Известно, что выделение доминантного фолликула над когортой остальных осуществляется как эндокринными, так и паракринными факторами. Также доказано, что у пациенток с СПКЯ наблюдается более высокий базальный уровень васкулярно-эндотелиального фактора роста, играющего важную роль в патогенезе развития СГЯ. У этой категории пациенток также увеличен кровоток в строме яичника. Авторы предполагают, что эти факторы способствуют повышению активности не только доминантного, но и остальной когорты фолликулов, препятствуя их атрезии и вызывая тем самым мультифолликулярный ответ при СПКЯ. В практических целях авторы рекомендуют при применении индукции овуляции выявлять пациенток с СПКЯ, проводить тщательную оценку их ответа на индукцию и подбирать оптимальную дозу гонадотропинов, что будет способствовать повышению исходов и профилактики осложнений лечения. 47. Применение ГнРГ в пульсирующем режиме при лечении пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом K. Martin, J. Hall Сравнивали результаты индукции овуляции у 41 пациентки после применения ГнРГ в пульсирующем режиме (1-я группа; 118 циклов) и у 30 пациенток после применения гонадотропинов (2-я группа; 111 циклов). У пациенток обеих групп отмечалась первичная или вторичная гипогонадотропная аменорея. Совокупная частота наступления овуляции в 1-й группе составила 89%, во 2-й группе — 97%. Частота зачатия на цикл и на пациента составила в 1-й группе — 29 и 73,9%, а во 2-й группе — 25 и 60% соответственно. Совокупная частота зачатия после 6 лечебных циклов составила 96% в 1-й группе и 72% во 2-й группе, частота самопроизвольных выкидышей — 23,8 и 16,6% соответственно, частота рождения живых детей — 23 и 21% соответственно. Риск наступления многоплодной беременности составил 8,3% в 1-й группе и 14,8% во 2-й группе, причем в 1-й группе были только двойни. Преовуляторный уровень Е2 в 1-й группе (1327,8 ± 74,2 пкмоль/л) был значительно ниже, чем во 2-й группе (1684,5 ± 124,4 пкмоль/л). Несмотря на наступление овуляции и зачатия, снижается риск наступления многоплодной беременности и развития СГЯ. Кроме того, не требуется проводить тщательный мониторинг в связи с безопасностью применения физиологических доз ГнРГ. 55. Использование ГнРГ в пульсирующем режиме для индукции монофолликулогенеза у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) M. Filicori, P. Pocognoli и соавт. Индукция овуляции у пациенток с СПКЯ отличается невысокой эффективностью и повышенной частотой развития гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. Кроме традиционно используемых для индукции овуляции препаратов (кломифен, гонадотропины), в последние годы стали широко применять ГнРГ в пульсирующем режиме. Статья посвящена описанию различных режимов индукции овуляции с применением ГнРГ в пульсирующем режиме у пациенток с СПКЯ. ГнРГ назначается с начала цикла в дозе 5 мкг внутривенно или подкожно с интервалом 60—90 мин до наступления овуляции. При ее достижении можно продолжить применение ГнРГ до наступления беременности (положительный результат на b-ХГ) или менструации или заменить назначением 2 —3 доз 1000 — 2000 МЕ ХГ с интервалом 2 — 3 дня. Выявлено, что подкожный путь введения препарата менее эффективен и требует назначения большей дозы. Нарушение жирового обмена также снижает эффективность ГнРГ. В среднем частота наступления овуляции и беременности при данном режиме индукции достигает 50 и 10% соответственно. При этом отмечается низкая частота многоплодной беременности и гиперстимуляция яичников средней и тяжелой степени. Для повышения результатов индукции овуляции с применением ГнРГ у пациенток с СПКЯ предложены комбинированные режимы. Например, добавление в протокол индукции овуляции экзогенных гонадотропинов увеличивает частоту наступления овуляции до 70%, а частоту наступления беременности до 20%. Однако при этом наблюдается повышение частоты многоплодной беременности до 14%. В 1988 г. перед индукцией овуляции при помощи ГнРГ в пульсирующем режиме предложено назначение агонистов ГнРГ в течение 4 — 6 нед. При этом частота наступления овуляции достигает 77%, частота наступления беременности — 18% при низкой частоте осложнений. Следует также отметить, что при всех режимах индукции овуляции с применением ГнРГ не требуется тщательного мониторинга в связи с безопасностью введения физиологических доз ГнРГ. Однако применение различных режимов индукции овуляции у пациенток с СПКЯ не влияет на высокую частоту самопроизвольных выкидышей. 61. Эндокринные аспекты и клинические результаты применения ФСГ в различных режимах для индукции овуляции у ановуляторных пациенток с синдромом поликистозных ичников (СПКЯ) R. Homburg В связи с повышенным ответом поликистозных яичников на индукцию овуляции гонадотропинами в стандартном режиме (увеличение дозы на 75 МЕ каждые 5 — 7 дней), данная терапия приводит к созреванию множества фолликулов, высокой частоте наступления многоплодия и развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). С целью предотвращения осложнений индукции путем достижения созревания одного доминантного фолликула был предложен удлиненный режим, при котором ФСГ в дозе 75 МЕ назначается в течение не менее 14 дней. При надобности доза увеличивается на 37,5 МЕ каждые 7 дней. Авторы провели сравнительный анализ результатов индукции овуляции у 50 ановуляторных пациенток с СПКЯ при назначении ФСГ в стандартном (1-я группа) и удлиненном (2-я группа) режимах. Во 2-й группе наблюдалась овуляция одним фолликулом в 74% циклов против 27% в 1-й группе. Также отмечалась более высокая частота наступления беременности (40% против 24%), низкая частота многоплодия (11% против 33%) и полное отсутствие случаев гиперстимуляции яичников. Другими исследователями была предложена модификация удлиненного протокола индукции овуляции, при которой изначально ФСГ назначается в более низких дозах (52,5 МЕ). Результаты лечения в исследуемой группе также оказались лучше в сравнении со стандартным протоколом индукции, что говорит в пользу применения гонадотропинов в низких дозах и в удлиненном режиме при индукции овуляции у ановуляторных пациенток с СПКЯ. 67. Прогностические критерии созревания фолликулов при индукции овуляции гонадотропинами E.J.P. van Santbrink, B. Imani, B.C.J.M. Fauser Проанализированы клинические, эндокринные и сонографические параметры у 108 бесплодных пациенток с нормогонадотропной олиго- и аменореей после индукции овуляции гонадотропинами (286 циклов). Выявлена связь между такими факторами, как нарушение жирового обмена, «старение» яичников (низкий базальный уровень эстрадиола и маленький объем яичников), поликистоз яичников, высокий уровень андрогенов, и сниженными результатами индукции овуляции, увеличением ее длительности и потреблением больших доз гонадотропинов. 75. Сравнительный анализ эффективности различных протоколов применения агонистов ГнРГ при индукции овуляции гонадотропинами M. Bilijan, S.Tan Сравнивались результаты «длинного» (назначение a-ГнРГ с середины предшествующего или с начала лечебного цикла), «короткого» (совместно с гонадотропинами до назначения ХГ) и «ультракороткого» (совместно с гонадотропинами в течение 3 дней) протоколов индукции овуляции гонадотропинами с применением a-ГнРГ. Установлена более высокая эффективность «длинного» протокола в сравнении с «коротким» и тем более «ультракоротким» протоколами. Это, вероятно, обусловлено тем, что в «коротких» протоколах не достигается полного подавления синтеза ЛГ, в связи с чем в 5 — 10% случаев во время стимуляции наблюдается «паразитарный» пик. Не выявлено существенной разницы в исходах лечения при назначении a-ГнРГ с середины предшествующего либо с начала лечебного цикла в «длинном» протоколе индукции овуляции. В первом случае имеется небольшой (1% случаев) риск наличия у пациенток беременности очень ранних сроков. При анализе 282 подобных случаев аномалии развития обнаружены у 1,6% родившихся детей, что не отличается от показателей в популяции. Несмотря на это, до конца не выяснено влияние длительного применения a-ГнРГ на беременность раннего срока. При назначении a-ГнРГ с начала лечебного цикла исключается наличие беременности. Однако недостатком этого режима является повышенный риск возникновения кист яичников. Их наличие замедляет действие агонистов, но не снижает исходы лечения. Имеются сообщения о снижении частоты выкидышей при индукции овуляции с применением a-ГнРГ. Так, эта частота равна 16,7% против 39,4% при применении только гонадотропинов. Это, вероятно, связано с корригированием агонистами гиперсекреции ЛГ, которая отрицательно влияет на беременность. Причем эффект агонистов наблюдается только при «длинном» протоколе индукции. Перевод Р. Нерсесяна |