Функциональные тесты определяющие овариальный резерв
|
В предыдущем обзоре нами было показано, что возраст может служить фактором, определяющим успех вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в частности, имеет обратную корреляцию с частотой наступления беременности при ЭКО и соответственно с числом полученных ооцитов и эмбрионов [1].
Однако возраст женщины не всегда является абсолютным критерием, влияющим на конечный результат применения ВРТ. Определяющую роль могут играть индивидуальные особенности, связанные со временем менархе и менопаузы, расовые и национальные особенности, перенесенные заболевания, такие, как хронический аднексит, спаечная болезнь органов малого таза, при которых страдает кровоснабжение яичников, различные аутоиммунные поражения яичников, эндокринная патология, часто выражающаяся в синдроме поликистозных яичников, а также оперативные вмешательства — односторонняя аднексэктомия, резекции яичников и т.д. Все это может значительно влиять на число оставшихся в яичниках фолликулов и мало зависит от возраста пациенток. Поэтому в повседневной работе врача-репродуктолога так необходимо иметь недорогой, эффективный и желательно неинвазивный метод, определяющий вероятность наступления беременности и целесообразность применения методов ВРТ у каждой женщины. Содержание половых стероидов, измеренное по циклу, уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) мало отражают изменения, связанные с уменьшением числа оставшихся в яичнике фолликулов (овариальный резерв), и не могут быть применены для прогноза вероятности наступления беременности при применении ВРТ. Единственным показателем, характеризующим овариальный резерв, является базальный уровень ФСГ, измеряемый на 2—3-й день менструального цикла. В настоящее время определение базального уровня ФСГ можно считать рутинным исследованием при бесплодии. Впервые определение базального уровня ФСГ в качестве прогностического маркера для ВРТ было предложено S. Muasher и соавт. в 1988 г. [2]. Было показано, что частота наступления беременности после процедуры ЭКО высокая у пациенток с низким базальным уровнем ФСГ, тогда как у пациенток с высоким уровнем ФСГ беременность отмечают крайне редко. Работа была выполнена на небольшом числе наблюдений и потребовала тщательной проверки на большем материале. В работе R. Scott и соавт. [3], опубликованной в 1989 г., была рассмотрена частота прогрессирующей беременности в зависимости от базального уровня ФСГ в 758 циклах ЭКО. Авторы отмечают, что при уровне ФСГ менее 15 мЕД/л частота наступления беременности на попытку превышала 25%, тогда как при уровне более 25 мЕД/л частота беременности была ниже 5% [3]. В группе пациенток с повышенным уровнем ФСГ были обнаружены признаки уменьшенного овариального резерва: малое количество развивающихся фолликулов и соответственно полученных яйцеклеток и пересаженных эмбрионов. Примечательно, что возраст женщин в обеих группах значительно не различался и равнялся около 35 лет. J. Toner и соавт. [4] проанализировали исходы 1478 циклов ЭКО в зависимости от базального уровня ФСГ и нашли, что этот показатель служит более точным, чем возраст, прогностическим фактором не только для общей частоты наступления беременности, но и для вероятности ее прерывания. Частота наступления прогрессирующей беременности остается стабильной до величины базального уровня ФСГ 20 мЕД/л, затем резко снижается вплоть до того, что при значении более 25 мЕД/л прогрессирующих беременностей вообще не наблюдается. В литературе имеются данные о различии в значениях базального уровня ФСГ от цикла к циклу. Отмечено, что межцикловое различие в уровнях гипофизарных гонадотропинов менее выражено у женщин с сохраненным овариальным резервом (уровень ФСГ менее 15 мЕД/л) — в среднем оно составляло 2,6 ± 0,2 мЕД/л, а в сравнении с пациентками с уменьшенным овариальным резервом — 7,4 ± 0,9 мЕД/л [5]. Крайне интересными являются наблюдения, касающиеся зависимости от базального уровня ФСГ результатов ВРТ у женщин с одним яичником. Известно, что после удаления одного из яичников овариальный резерв уменьшается и как следствие увеличивается базальный уровень ФСГ. Е. Khalifa и соавт. [6] провели сравнение уровня базального ФСГ и результатов ЭКО у 162 пациенток с одним яичником и 1066 пациенток с двумя яичниками той же возрастной группы. Выяснилось, что несмотря на общее повышение уровня гипофизарных гонадотропинов у женщин с одним яичником, прогностическое значение уровня ФСГ, измеренного на 2—3-й день менструального цикла, оказалось даже более значимым в прогнозировании результатов ЭКО у этих пациенток, чем у женщин с двумя яичниками. Это свидетельствует об уменьшении овариального резерва и сокращении резервных возможностей яичников для создания необходимой когорты фолликулов при овариальной стимуляции. За последние годы были опубликованы работы, посвященные использованию данного теста при применении овариальной стимуляции и внутриматочных инсеминаций (ОС и ВИ). В работе P. Magarelli и соавт. [10] было показано, что такие параметры, как хронологический возраст и базальный уровень ФСГ, служат удовлетворительным критерием результативности процедуры. Исследование было проведено у 179 женщин в возрасте от 32 до 48 лет в 770 циклах ОС и ВИ. Выяснилось, что беременность не наступала у женщин с уровнем базального ФСГ более 23 мЕД/л и в возрасте старше 44 лет. В работе американских исследователей установлено, что беременность не наступала у женщин старше 37 лет, у которых базальный ФСГ был выше 13 мЕД/л [11]. Эти данные подтверждают прогностическую информативность определения базального уровня ФСГ в процедурах ОС и ВИ. В последние годы в связи с распространением ИКСИ встал вопрос о критериях, определяющих эффективность данной процедуры. Установлено, что несомненным лимитирующим успешность ИКСИ фактором является качество ооцитов и соответственно возраст пациенток. Р. Devroy и соавт. [12] показали, что при одинаковых параметрах спермограммы и одинаковом числе перенесенных эмбрионов частота родов у женщин после процедуры ИКСИ равнялась 22,5% при возрасте пациенток моложе 40 лет и 7% у женщин старше 40 лет [12]. Эти данные указывают на важность определения овариального резерва у пациенток при планировании методики ИКСИ. R. Leach и соавт. [13] обследовали 1885 супружеских пар, обратившихся по поводу бесплодия, из них 12 — с идиопатическим бесплодием. При сравнении этих пациенток и 12 здоровых женщин с аналогичными возрастом, массой, ростом и т.д., оказалось, что единственным статистически различным показателем в этих двух группах был базальный уровень ФСГ: 4,7±0,4 мЕД/л у здоровых и 7,0±0,6 мЕД/л при идиопатическом бесплодии. Авторы делают вывод о важности определения базального уровня ФСГ у женщин, обратившихся по поводу бесплодия. В повседневной практике необходимо учитывать вариабельность пороговых значений ФСГ в зависимости от фирмы производителя наборов определителей. Так, по данным разных авторов, эти значения составляют 25 мЕД/л [3], 10 мЕД/л [17], 26 мЕД/л [14], 13 мЕД/л [16], 12 мЕД/л [15]. Статьи начала 90-х годов не содержали убедительных данных о зависимости результативности ВРТ от уровня ФСГ в начале менструального цикла. Однако за последние два года опубликовано достаточно данных, посвященных этому вопросу. Этот материал частично освещен нами в обзоре по фолликулогенезу [7]. В настоящей работе мы считаем целесообразным, учитывая прогресс в этой области исследований, изложить основные положения еще раз. M. Faddy и R. Gosden [8] показали, что количество покидающих покоящийся пул примордиальных фолликулов зависит от возраста женщины и число антральных фолликулов у женщин в возрасте 20 лет в 7 — 10 раз больше, чем у 44-летних. Изучение различных фракций ингибинов позволило сформулировать гипотезу о том, что в начале менструального цикла клетки гранулезы растущих антральных фолликулов размером 3 — 10 мм продуцируют димерный высокоактивный ингибин В с молекулярной массой 32 кД, который по механизму отрицательной обратной связи определяет базальный уровень ФСГ [9]. У женщин старшей возрастной группы или с уменьшенным овариальным резервом мало растущих антральных фолликулов и соответственно низкая концентрация ингибина В в крови, что приводит к резкому возрастанию концентрации ФСГ в начале цикла. Это ускоряет рост фолликулов и наступление овуляции. Именно этот механизм лежит в основе уменьшения продолжительности менструального цикла за счет фолликулярной фазы у женщин старшей возрастной группы и со сниженным овариальным резервом [9]. При использовании ВРТ высокий базальный уровень ФСГ является маркером небольшого числа фолликулов, годных для индукции суперовуляции, а также может быть маркером плохого качества данных фолликулов, продуцирующих незначительные количества ингибина В. С учетом межцикловой вариабельности значений базального уровня ФСГ, большого разброса в значениях базального уровня гипофизарных гонадотропинов у женщин старше 35 лет предложены «провокационные» тесты для оценки овариального резерва. Наиболее распространенным из них считается «clomiphene citrate challenge test» — тест с нагрузкой кломифенцитратом (ТНКЦ). Первоначально тест был предложен в 1987 г. D. Navot и соавт. для оценки овариального резерва у пациенток старше 35 лет [14]. Тест начинается с определения уровня ФСГ на 2 — 3-й день менструального цикла, затем назначают кломифенцитрат по 100 мг с 5-го по 9-й день цикла и на 10—11-й день цикла вновь измеряют уровень ФСГ. Овариальный резерв считается уменьшенным, если любой из измеренных уровней ФСГ повышен. В клинической практике имеет смысл проводить тест с нагрузкой только в случаях нормального базального уровня ФСГ. Хотя механизм выявления уменьшенного овариального резерва при применении ТНКЦ неизвестен, полагают, что этот тест выявляет способность яичника адекватно подавлять выделение ФСГ посредством отрицательной обратной связи. Вероятно, что при сохраненном овариальном резерве гранулеза антральных фолликулов, растущих под воздействием повышенного кломифенцитратом уровня гипофизарных гонадотропинов, секретирует необходимые уровни ингибинов А и В и эстрадиола, которые понижают до нормального уровень ФСГ на 10 — 11-й день цикла. В случае уменьшенного овариального резерва яичник не может адекватно ответить на действие кломифенцитрата и уровень ФСГ превышает нормальную величину. D. Navot и соавт. [14] у 51 женщины в возрасте старше 35 лет, страдавшей идиопатическим бесплодием, проводили ТНКЦ. При нормальном базальном уровне ФСГ у всех женщин у 18 уровень ФСГ на 10 — 11-й день менструального цикла был выше 26 мЕД/л, что указывало на уменьшенный овариальный резерв. При учете результатов лечения бесплодия установлено, что в группе женщин с нормальным овариальным резервом беременность наступила у 14 (42%) из 33. Из 18 пациенток с уменьшенным овариальным резервом только у 1 (5,5%) наступила беременность после 12 попыток овариальной стимуляции с применением препаратов менопаузального гонадотропина в программе ЭКО. Несколько работ было посвящено оценке пригодности ТНКЦ для прогнозирования результатов ВРТ. T. Tanbo и соавт. [15] провели оценку овариального резерва у больных с трубной формой бесплодия в программе ЭКО. Из 91 пациентки старше 35 лет уменьшенный овариальный резерв был обнаружен у 37, причем у 20 повышенный уровень ФСГ был выявлен на 3-й день менструального цикла и только у остальных 17 — на 10-й день цикла. У 85% пациенток с уменьшенным овариальным резервом при проведении программы ЭКО беременность не наступила. Стимуляция суперовуляции у них была неэффективна. В группе женщин, у которых на основании ТНКЦ был установлен сохраненный овариальный резерв, частота наступления беременности составила 11%. Авторы полагают, что в случаях выявления уменьшения овариального резерва стимуляция суперовуляции не показана. E. Louamaye и соавт. предложили способ оценки результата ТНКЦ путем определения суммы значений ФСГ на 3-й и 10-й дни цикла. Авторы провели оценку результатов у 114 пациенток программы ЭКО и выяснили, что если сумма значений уровня ФСГ превышала 26 мЕД/л, то вероятность беременности после процедуры равнялась нулю [16]. G. Czemickzky и соавт. [27] предложили вариант ТНКЦ, в котором учитывался не только уровень ФСГ до и после приема кломифенцитрата, но и уровень эстрадиола E2 и прогестерона в лютеиновой фазе цикла. Авторы анализировали ретроспективные данные 53 женщин с трубным бесплодием, проходивших лечение по программе ЭКО, и показали, что прогностическое значение имеет не только уровень ФСГ на 3-й и 10-й дни цикла, но также повышение уровня E2 и прогестерона в лютеиновую фазу, отражающее способность гранулезы фолликулов к образованию функционально активных желтых тел. R. Scott и соавт. [17] оценивали влияние результатов ТНКЦ на вероятность беременности в общей популяции женщин, страдающих бесплодием. Авторы проанализировали вероятность беременности в зависимости от результатов ТНКЦ у 589 бесплодных женщин, у которых были исключены трубно-перитонеальный и мужской факторы бесплодия. Наблюдение проводилось в течение 45 мес с момента установления причины бесплодия и назначения адекватного лечения. Выяснилось, что в группе женщин с нормальным овариальным резервом частота наступления беременности за время наблюдения составила 48,5% и зависела от возраста пациенток, в то время как в группе женщин с уменьшенным резервом частота наступления беременности равнялась 4,8% и выраженной зависимости от возраста пациенток не наблюдалось. При анализе причин бесплодия выяснилось, что наиболее часто уменьшенный овариальный резерв выявлялся у женщин с идиопатическим бесплодием и при ановуляции — у 19,8 и 57,7% соответственно. Наряду с определением овариального резерва с помощью базального уровня ФСГ и ТНКЦ были предложены и другие тесты для этой цели. Группа исследователей в Норфолке, США [18] предложила использовать тест с нагрузкой препаратом a-ЛГРГ. Измерялся уровень E2 на 2-й день менструального цикла, затем вводился 1 мг леупролида подкожно и на 3-й день еще раз измерялся уровень E2. При высоких показателях первого и/или второго измерения делался вывод об уменьшенном овариальном резерве. В группе пациенток с нормальными результатами теста частота наступления беременности равнялась 19,7%, тогда как в группе со сниженным овариальным резервом — 5,5%. Как вариант предыдущего теста можно рассматривать тест с a-ЛГРГ, в котором измерялся уровень ФСГ утром первого дня менструального цикла, затем вводился 0,3 мг бусерелина подкожно и через 2 ч проводилось повторное измерение уровня ФСГ. Авторы делают вывод, что сумма обоих значений гормона является хорошим прогностическим тестом для определения эффективности ЭКО [19]. В последние годы был опубликован ряд работ, в которых рассматривалась эффективность одновременно измерения базального уровня ФСГ и E2. Так, F. Licciardi и соавт. [20] проанализировали 592 цикла ЭКО без применения препаратов a-ЛГРГ и обнаружили, что число ооцитов при пункции было уменьшено, если уровень E2 на 3-й день менструального цикла превышал 60 пкг/мл, и беременность вообще не наступала, если уровень E2 превышал 75 пкг/мл. При сравнении уровня ФСГ и E2 в приложении к результатам ЭКО выяснилось, что если уровень E2 Ј 45 пкг/мл и уровень ФСГ Ј 11 мЕД/л, то частота наступления беременности на пункцию равнялась 22,8%, тогда как если эти оба показателя были повышены (E2>45 пкг/мл и ФСГ>11 мЕД/л), то беременность не наступала. D. Smotrich и соавт. [21] проанализировали результаты 225 циклов ЭКО с применением длинного протокола овариальной стимуляции препаратами a-ЛГРГ и обнаружили, что частота отмены цикла стимуляции по причине плохого ответа яичников и частота наступления беременности сильно зависели от уровня E2 на 3-й день цикла (18,5 и 14,8% при E2 і 80 пкг/мл и 0,4 и 37% при E2 меньше 80 пкг/мл соответственно). Примечательно, что базальный уровень ФСГ был нормален в обеих группах и уровень E2 не зависел от возраста пациенток. В работе C. Syrop и соавт. [22] впервые была проведена оценка влияния объема яичников на результативность длинного протокола овариальной стимуляции в программе ЭКО у 188 женщин. Выяснилось, что объем яичников не имеет выраженной корреляции с возрастом пациенток (23 — 45 лет). Однако объем наименьшего яичника и общий объем яичников имеют выраженную связь с частотой отмены цикла стимуляции, с уровнем E2 в день назначения ХГ, с числом ооцитов, эмбрионов и частотой наступления беременности. Дальнейшее развитие эти идеи получили в недавней работе A. Lass и соавт. [23], которые изучали влияние объема яичников, измеренного перед началом стимуляции вагинальным ультразвуковым датчиком, на результаты овариальной стимуляции при применении длинного протокола a-ЛГРГ/чМГ в программе ЭКО. Авторы обследовали две группы пациенток в возрасте 24 — 46 лет без предварительных вмешательств на органах малого таза: в первую входило 17 женщин со средним объемом одного яичника менее 3 мм3 и во вторую — 123 пациентки со средним объемом яичника более 3 мм3. Возраст пациенток в обеих группах статистически не различался. Однако в первой группе по сравнению со второй наблюдался более высокий базальный уровень ФСГ (9,5 и 7 мЕД/л соответственно), для овариальной стимуляции требовалось большее число ампул чМГ (87,5 и 53,8 соответственно), меньшее число ооцитов (6,8 и 11), эмбрионов (4,3 и 5,5). Хотя разницы в частоте наступления беременности не удалось выявить, авторы делают вывод, что объем яичников дает представление об овариальном резерве. Представляет интерес работа финских исследователей C. Tomas и соавт. [24], изучавших число мелких (2 — 5 мм) антральных фолликулов, измеренных перед началом стимуляции в программе ЭКО. Основываясь на числе фолликулов в обеих яичниках авторы разделили последние на 3 группы — неактивные (менее 5 фолликулов), нормальные (5 — 15 фолликулов), поликистозные (более 15 фолликулов) яичники. Статистически достоверно различались во всех трех группах число полученных ооцитов — 5,4, 7,5 и 10,5 соответственно. Авторы делают вывод, что число фолликулов в яичниках имеет бульшее влияние на результаты овариальной стимуляции, чем возраст и объем яичников [24]. Интересно также сообщение о зависимости от возраста числа фолликулов размером 2 — 10 мм в яичниках здоровых женщин 20 — 46 лет, измеренных в конце лютеиновой и в начале фолликулярной фаз менструального цикла [25]. A. Lass и соавт. [26] проводили сравнительную оценку в возрастном аспекте базального уровня ФСГ, объема яичников и количества фолликулов в 1 мм3 объема яичника, исследованного при биопсии во время диагностической лапароскопии или лапаротомии при консервативной миомэктомии или восстановлении проходимости маточных труб. Обследовано 60 бесплодных женщин в возрасте 19— 45 лет. Выяснилось, что при примерно одинаковом возрасте женщины с трубным фактором и необъяснимым бесплодием имеют разное число фолликулов в единице объема — 9,5 и 5,5 фолликула в 1 мм3. При анализе выяснилось, что пациентки моложе 35 лет по сравнению с женщинами более старшего возраста имеют меньший средний базальный уровень ФСГ — 6,7 и 7,5 мЕД /л соответственно, бульший объем яичников — 10,4 и 6,1 см3 соответственно и бульшую плотность фолликулов в единице объема —17,0 и 5,2 в 1 мм3. Рассмотренные работы показывают, что современные методы оценки овариального резерва позволяют делать вывод о перспективах овариальной стимуляции у конкретной пациентки и что эти оценки могут быть полезными при выборе конкретной процедуры и дальнейших перспектив лечения, правильном выборе схемы овариальной стимуляции и количества препаратов чМГ или ФСГ, необходимых для адекватного ответа. Нам кажется, что наиболее перспективными методами являются измерение базального уровня ФСГ, тест с нагрузкой кломифенцитратом, а также простые методы оценки объема яичников и количества фолликулов с помощью трансвагинального ультразвукового исследования. Эти методы должны найти широкое применение в повседневной работе врача-репродуктолога. К.Ю. Боярский Центр планирования семьи ММУ; женская консультация Пушкинского района, Санкт-Петербург Литература 1. Боярский К.Ю. Старение репродуктивной системы и результативность вспомогательных репродуктивных технологий. Пробл репрод 1996;2:4:57—62. 2. Muasher S., Oehninger S., Simonetti S. et al. The value of basal and/or stimulated serum gonadotrophin levels in prediction of stimulation response and IVE outcome. Fertil Steril 1988;50:298—307. 3. Scott R., Toner J., Muasher S. et al. FSH levels on cycle day 3 are predictive of IVF outcome. Fertil Steril 1989;51: 651—4. 4. Toner J., Philput C., Jones G., Muasher S. Basal FSH level is a better predictor of IVF performance than age. Fertil Steril 1991;55:784—91. 5. Scott R., Hofmann G., Oehninger S. et al. Intercycle variability of day 3 FSH levels and its effect on stimulation quality in IVF. Fertil Steril 1990;54:297—302. 6. Khalifa E., Toner J., Muasher S., Acosta A. Significance of basal FSH levels in women with one ovary in program of IVF. Fertil Steril 1992;57:835—9. 7. Боярский К.Ю. Фолликулогенез и овариальная стимуляция в конце 90-х: на пороге будущего. Пробл репрод 1997;3:4: (в печати). 8. Faddy M., Gosden R. A mathematical model of follicle dynamics in the human ovary. Human Reprod 1995;10:770—5. 9. Klein N., Illingworth P., Groome N. et al. Decreased inhibin B secretion is associated with the monotropic FSH rise in older, ovulatory women: a study of serum and follicular fluid levels of dimeric inhibin A and B in spontaneous menstual cycles. Jour Clin Endocrin Metab 1996;81:2742—2745. 10. Magarelli P., Pearlstone A., Buyalos R. Discrimination between chronological and ovarian age in infertile women aged 35 years and older: predicting pregnancy using basal FSH, age and number of ovulation induction/intra — uterine insemination cycles. Human Reprod 1996;11:1214—9. 11. Buyalos R., Daneshmand S., Brzechffa P. Basal E2 and FSH predict fecundity in women of advanced reproductive age undergoing ovulation induction therapy. Fertil Steril 1997;68: 272—7. 12. Devroy P., Godoy H., Smitz J. et al. Female age predicts implantation after ICSI: a case — controlled study. Human Reprod 1996;11:1324—7. 13. Leach R., Moghissi K., Randolph J. et al. Intensive hormone monitoring in women with unexplained infertility: evidence for subtle abnormalities suggestive of diminished ovarian reserve. Fertil Steril 1997;68:413—20. 14. Navot D., Rosenwaks Z., Margalioth E. Prognostic assessment of female fecundity. Lancet 1987;2:645—7. 15. Tanbo T., Dale P., Ludne O. et al. Prediction of response to controlled ovarian hyperstimulation: a comparison of basal and clomiphene citrate stimulated FSH levels. Fertil Steril 1990;53:295—301. 16. Loumaye E., Billion J.-M., Mine J.-M. et al. Prediction of individual response to controlled ovarian hyperstimulation by means of a clomiphene citrate challenge test. Fertil Steril 1990;53:295—301. 17. Scott R., Opsahl M., Leonardi M. et al. Life table analysis of pregnancy rates in general infertility populaton relative to ovarian reserve and patient age. Human Reprod 1995;10: 1706—10. 18. Winslow K., Toner J., Brzyski R. et al. The GnRh agonist stimulation test — a sensitive predictor of performance in the flare —up IVF cycle. Fertil Steril 1991;56:711—7. 19. Galtier-Dereure F., De Bouard V., Picot M. et al. Ovarian reserve test with the aGnRh buserelin: correlation with IVF outcome. Human Reprod 1996;11:1393—8. 20. Licciardi F., Liu H., Rosenwaks Z. Day 3 estradiol serum concentration as prognosticator of ovarian stimulation response and pregnancy outcome in patients undergoing IVF. Fertil Steril 1995;64:991—4. 21. Smotrich D., Widra E., Gindoff P. et al. Prognostic value of day 3 E2 on IVF outcome. Fertil Steril 1996;64:1136—40. 22. Syrop C., Willhoite A., Van Voorkis B. Ovarian volume: a novel outcome predictor for assisted reproduction. Fertil Steril 1995;64:1167—71. 23. Lass A., Skull J., McVeigh. et al. Measurement of ovarian volume by transvaginal sonography before ovulation induction with hMG for IVF can predict poor response. Human Reprod 1997;12:294—7. 24. Tomas C., Nuojua-Huttunen S., Martikainen H. Preatreatment transvaginal ultrasound examination predicts ovarian responsiveness to gonadotropins in IVF. Human Reprod 1997;12:220—3. 25. Scheffer G., Broekmans F., Dorland te Velde E. Age — related decline in ultrasound based follicle counts in normal fertile women. Human Reprod,12 abstr.book 1, 1997;196:161. 26. Lass A., Silye R., Abrams D.-C. et al. Follicular density in ovarian biopsy of infertile women: a novel method to assess ovarian reserve. Human Reprod 1997;12:1028—31. 27. Csemickzky G., Wramsby H., Landgren B.-M. Luteal phase oestradiol and progesterone levels are stronger predictors than follicular phase FSH for the outcome for IVF treatment in women with tubal infertility. Human Reprod 1996;11:2396—9. |