Изменения иммунной системы при внутреннем эндометриозе
|
По современным представлениям эндометриоз – одно из самых частых гинекологических заболеваний женщин репродуктивного возраста. Увеличение частоты эндометриоза влечет за собой возрастание частоты бесплодия.
По данным Б.И. Железнова и А.Н. Стрижакова [1], частота бесплодия при всех локализациях генитального эндометриоза составляет 47,8%, что примерно в 3–4 раза превышает частоту бесплодия в популяции, а частота самопроизвольного прерывания беременности (чаще в I триместре) колеблется, по данным W.Dmowski [2], от 10 до 50%. Важность проблемы индуцировала многочисленные исследования, посвященные эндометриозу, однако и до настоящего времени этиология и патогенез этого заболевания окончательно не установлены [1,3]. В последние годы увеличилось число сообщений о роли иммунной системы в патогенезе эндометриоза. Показано, что иммунокомпетентные клетки, в основном клетки, ответственные за противовирусный, клеточный иммунитет выделяют факторы, способствующие имплантации и росту эндометрия [8]. Более того, ряд авторов полагают, что дефект клеточного иммунитета является важнейшим этиологическим фактором развития эндометриоза [4]. Показано, например, что у больных эндометриозом I степени распространенности имеется тенденция к повышению количества NK-клеток, а у больных с III–IV степенью заболевания их активность снижается. Однако, по мнению авторов, эти изменения нельзя считать специфичными для данной патологии, так как они могут быть связаны с циклическими стрессовыми состояниями, присущими данным стадиям заболевания [9]. Не только авторы настоящей работы, но и многие другие сомневаются в том, что изменения в иммунной системе, в частности снижение эффективности работы клеточного иммунитета, могут быть одним из этиологически значимых факторов развития эндометриоза [4]. С нашей точки зрения, эти сомнения в значительной степени связаны с трудностями, возникающими при оценке состояния клеточного иммунитета у больных эндометриозом. К трудностям может быть отнесена неоднозначность результатов, получаемых разными авторами при оценке состояния иммунитета по субпопуляционному составу лимфоцитов периферической крови. Даже при обнаружении изменений в субпопуляционном составе клеток иммунной системы остается возможность их трактовки как изменений, связанных со стрессами, обильной кровопотерей и т.д. Трудоемкость методов оценки клеточного иммунитета in vivo затрудняет оценку состояния клеточного иммунитета в целостном организме (кожные реакции на антиген вируса паротита, PPD, стрептокиназа/стрептодорназа и т.п.). В качестве одного из важнейших показателей состояния иммунной системы мы использовали: а) оценку уровня антител к персистирующим вирусам — цитомегаловирусу (ЦМВ), вирусам простого герпеса типов 1 и 2 (ВПГ-1, -2), Эпштейна–Барр (Э-Б), так как повышенный уровень антител свидетельствует об утрате контроля иммунной системы над персистирующими вирусами, об ослаблении противовирусного, т.е. в первую очередь, клеточного иммунитета; б) оценку воздействия на уровень антител иммуностимуляторов, активирующих преимущественно Т-лимфоциты. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Обследованы 24 пациентки репродуктивного возраста (22–39 лет) с внутренним эндометриозом (диффузной формы). В исследование были включены 7 (29,2%) пациенток с внутренним эндометриозом I степени, 13 (54,2%) пациенток с внутренним эндометриозом II степени и 4 (16,6%) с эндометриозом II–III степени. Все обследованные имели регулярный менструальный цикл (средняя длительность 27±0,2 дня). У 21 (87,5%) пациентки отмечены меноррагии и лишь у 3 (12,5%) менструации были нормальными. 12 (57,1%) пациенток имели первичное или вторичное бесплодие. Все женщины предъявляли характерные для внутреннего эндометриоза жалобы на дисменорею, диспареунию и тазовые боли. Для уточнения диагноза всем пациенткам провели детальное клинико-анамнестическое обследование, трансвагинальное ультразвуковое сканирование, гистероскопию с гистологическим изучением биоптата. Иммунологическое исследование у больных эндометриозом проводили с помощью моноклональных антител к маркерам Т-, В-, NK-клеток, субпопуляций Т-лимфоцитов и проточной лазерной цитофлюорометрии. Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов определяли по методу Манчини, уровень антител к персистирующим вирусам – с помощью иммуноферментного анализа. Таблица 1. Изменения в показателях иммунного статуса у больных внутренним эндометриозом
Данные иммунологического исследования представлены в табл. 1, из которой следует, что у всех женщин имеются от 1 до 7 показателей иммунограммы, выходящих за пределы нормальных значений (отмечено стрелками), однако средние значения показателей иммунограммы остаются в норме. У 92% пациенток выявляется повышение титра антител к персистирующим вирусам; у более чем 50% пациенток обнаружено повышение титра антител одновременно к 2–3 видам вирусов. У этих же женщин среднее количество измененных показателей составило 3,77±0,48. У больных, у которых отмечено повышение титра антител к 1 виду вирусов, среднее количество измененных показателей равнялось 2,75±0,68 (по сравнению с первым показателем р = 0,05) при отсутствии повышения титра антител 1±0. Создается впечатление, что повышение титра антител и изменение показателей иммунограммы связаны между собой. Прослеживается связь и между количеством видов активированных персистирующих вирусов у пациентки и степенью распространения внутреннего эндометриоза (см. рисунок).
Лечение. Всего проведено лечение 11 женщинам. При проведении комплексного консервативного лечения больных мы использовали производное 19-нортестостерона неместран (Hoecht Маrion Roussel) в дозировке 2,5 мг 2 раза в неделю – у 4 (36,4%) пациенток и синтетический аналог гонадотропин-рилизинг-гормона золадекс-депо (“Zeneka”, Великобритания) в дозировке 3,6 мг каждые 28 дней – у 7 (63,6%) пациенток. Длительность курса лечения составляла 6 мес. В комплексную терапию были также включены ингибиторы синтеза простагландинов – индометацин, вольтарен (ректальные свечи) и препараты, влияющие на антиоксидантную систему – комплекс витаминов олигогал. Иммуностимуляторы включали в комплексную терапию больных эндометриозом, исходя из рекомендаций А.Н. Стрижакова и А.И. Давыдова [6], считающих, что “иммунокоррекция при эндометриозе улучшает результаты лечения”. Так как есть основания полагать, что иммуностимуляторы, активируя иммунокомпетентные клетки, могут усилить высвобождение медиаторов, поддерживающих жизнеспособность фрагментов эндометрия [8], иммунотерапию начинали на фоне наступления “псевдоменопаузы”. О том, что активация иммунокомпетентных клеток усиливает развитие эндометриоза, может свидетельствовать тот факт, что у 2 пациенток, которым повторный курс иммунотерапии проводили на фоне сохраненной менструальной функции, иммуностимуляция привела к обострению клинических проявлений эндометриоза. В зависимости от показателей иммунограммы назначали следующие иммуностимуляторы: тималин, рибоксин, имунофан, диуцифон. Результаты влияния иммуностимуляторов на показатели иммунограммы оценивали через 6–8 нед после начала их применения. По окончании курса комплексной терапии у всех пациенток значительно уменьшились симптомы заболевания. Через 8–10 нед терапии у всех больных исчезла дисменорея. Симптомы диспареунии к концу курса лечения отсутствовали у 93,6% больных, тазовая боль сохранялась в виде незначительного дискомфорта или тяжести внизу живота. По окончании лечения беременность наступила у 7 ( 58,3% ) женщин: у 3 – в первые 2 мес, у 4 – в первые 5 мес по окончании курса комплексной терапии. Таблица 2. Изменения иммунологических показателей у больных эндометриозом после применения иммуностимуляторов
Данные иммунограмм леченых пациенток представлены в табл. 2, из которой следует, что у 10 из 11 пациенток антитела к персистирующим вирусам после курса лечения выявляются только в титрах ниже диагностических. Происходит восстановление иммунологического контроля над персистирующими вирусами, увеличивается процентное содержание Т-лимфоцитов, Т-хелперов, T-супрессоров, снижается процентное содержание NK-клеток. Иными словами, прослеживается связь между снижением выработки антител к антигенам персистирующих вирусов и нормализацией показателей иммунограммы. Полученные данные позволяют предположить, что назначение иммуностимуляторов больным эндометриозом может быть оправдано уже хотя бы потому, что восстанавливает контроль иммунной системы над персистирующими вирусами, что в свою очередь уменьшает вероятность самопроизвольного прерывания беременности, развития патологии и гибели плода. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Обнаруживаемые разными авторами изменения в иммунограмме больных эндометриозом могут быть связаны с развитием иммунного ответа на антигены персистирующих вирусов. Неоднородность и неоднозначность изменений в иммунограмме могут быть объяснены различиями в стадии иммунного ответа на вирусные антигены, степенью вовлеченности в него различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток в данный отрезок времени. Возвращаясь к положению, высказанному в начале статьи о том, что недостаточность клеточного иммунитета является важным этиологическим фактором развития эндометриоза, можно допустить, что недостаточность клеточного, т.е. в основном противовирусного, иммунитета приводит к утрате контроля иммунной системы над персистирующими вирусами, их активации и развитию иммунного ответа на вирусные антигены. При иммунном ответе на вирусные антигены активируются в первую очередь такие клетки, как макрофаги и NK-клетки. Именно макрофаги и NK-клетки способны выделять факторы, стимулирующие имплантацию и пролиферацию жизнеспособных фрагментов эндометрия, поддерживая тем самым развитие эндометриоза. Таким образом, персистирующие вирусы опосредованно, через иммунную систему, способствуют формированию и прогрессированию эндометриоза, и это заболевание может оказаться вирусподдерживаемым заболеванием. О том, что активация иммунокомпетентных клеток может усиливать проявления эндометриоза, свидетельствует обострение заболевания, развившееся у 2 пациенток, которым повторный курс иммуностимуляции был проведен на фоне сохраненной менструальной функции. Понятно, что высказанная гипотеза касается лишь одного из звеньев патогенеза эндометриоза – возможной роли иммунной системы в его развитии и нуждается в дополнительном подтверждении, однако большинство данных, приведенных в статье, в нее укладываются, как и данные других авторов, исследовавших иммунную систему больных эндометриозом. Выводы Таким образом, в комплекс обследования женщин, больных эндометриозом, мы рекомендуем включать исследование на активность персистирующих вирусов (ЦМВ, ВПГ-1, -2, Э-Б), так как у 92% обследованных нами женщин обнаруживается активация персистирующих вирусов, что находит свое отражение в повышении титра антител. Активация вирусов может усилиться во время беременности и привести к повреждению и гибели плода. В комплексном лечении эндометриоза рекомендуем использовать иммуностимуляторы, усиливающие противовирусный иммунитет (тималин, рибоксин, имунофан, диуцифон и др.). Иммуностимуляцию следует проводить на фоне наступления “псевдоменопаузы”. В.П. Лесков, Е.Ф. Гаврилова, А.А. Пищулин Эндокринологический научный центр РАМН, Институт иммунологии Минздрава РФ, Москва ЛИТЕРАТУРА 1. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Генитальный эндометриоз. М 1985. 2. Dmowski W. Fertil Steril 1987; 47: 382–384. 3. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. С-П., 1990. 4. Hill J.A. Fertil Steril 1992; 58: 262–264. 5. Адамян Л.В., Яроцкая Е.Л., Ткаченко Е.Р. и др. Клиническая фармакология и терапия. 1994; 3: 3: 74–76. 6. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. М 1995; 59–61. 7. Ратина И.Е. Причинно-следственные отношения между эндометриозом и бесплодием и прогноз восстановления детородной функции в зависимости от вида терапии. М 1978; 8: 56–59. 8. Hammond M.G., Oh S.-T, Anners e.a. The effect of growth factors on the proliferation of human endometrial stromal cells in culture. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1131–1136. 9. Wilson T.I., Munnery L., Hertzog P.S. е.а. Decreased natural killer cell activity in endometriosis patients: relationship to disease pathogenesis. Fertil Steril 1994; 62: 1086–1088. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
