Проблемы менопаузального периода и заместительная гормональная терапия у женщин с сахарным диабетом
|
Эпидемиологические аспекты и патогенез сахарного диабета 2 типа
Нарушения углеводного обмена вызывают серьезные изменения функционирования многих систем организма; не является исключением и репродуктивная система, дисфункция которой проявляется на уровне гипоталамо-гипофизарного звена. Это приобретает особую значимость у больных климактерическим синдромом. Изменения центральной регуляции нейроэндокринной системы, связанные с нарушением углеводного обмена и дефицитом инсулина, а также возможности коррекции этих нарушений на фоне сахарного диабета остаются малоизученными. На современном этапе сахарный диабет является важной медико-социальной проблемой, занимая одно из ведущих мест в мире по распространенности среди хронических неинфекционных заболеваний (3–6% от общей популяции) [8]. В Европе пристальное внимание к сахарному диабету (СД) выразилось в принятии в 1989 г. Сент-Винсентской декларации, поставившей конкретные задачи по улучшению лечебно-профилактической помощи больным [4]. Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД) или СД второго типа (СД-2), которым страдает около 80% от общего количества больных, является неоднородным синдромом. Как правило, у больных СД 2 типа в 60–80% случаев отмечается ожирение. В патогенезе ИНЗСД участвуют два основных механизма: · инсулинорезистентность; · нарушение функций b-клеток; На сегодняшний день считается, что при СД 2 типа с ожирением, первичным нарушением является снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, а ухудшение работы b-клеток возникает вторично, вследствие попыток компенсации инсулинорезистентности [6]. Большинство гормонов оказывают влияние на метаболизм глюкозы либо за счет прямого действия, повышая или снижая уровень глюкозы в крови, либо опосредованно: за счет противодействия эффекту главного медиатора глюкозы – инсулина. Поэтому понимание гормонального статуса пациента с диабетом и является главным моментом в определении оптимальной патогенетической терапии. Патогенез климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом 2 типа Современная женщина проводит около трети своей жизни в состоянии постменопаузы. В этой возрастной группе также отмечается высокая распространенность сахарного диабета 2 типа и ожирения. В период перименопаузы происходит возрастное снижение функций яичников, истощение фолликулярного аппарата, изменение секреции гормонов яичниками и чувствительности фолликулов к гонадотропинам. Избирательное снижение секреции ингибина яичниками в перименопаузальный период предшествует снижению секреции эстрадиола (Е2). Ингибин и ФСГ находятся в реципрокных отношениях, поэтому ранним маркером предшествующей менопаузы является повышение ФСГ. ЛГ повышается позже, и степень его повышения меньше, чем ФСГ. Частота овуляторных циклов уменьшается, исчезает цикличность в секреции эстрадиола (Е2) и прогестерона (П) [10]. Именно в этот период и появляются ранние симптомы климактерического синдрома, которые чаще проявляются у женщин с пролонгированными циклами. Это указывает на прогрессирующее снижение синтеза половых гормонов. Клинический диагноз может быть подтвержден постоянным повышенным уровнем ФСГ – более 20 МЕ/л и уровнем Е2 ниже 100 нмоль/л. В постменопаузе развивается состояние гипергонадотропного гипогонадизма. Механизм нейроэндокринного расстройства на уровне гипоталамической и лимбической систем в этот период заключается в снижении допаминергического тонуса и в увеличении норадренергического тонуса, что связано со снижением опиоидергической активности b-эндорфинов и ухудшением деятельности серотонинергической системы. Клинические проявления расстройства гипоталамической системы: приливы и повышенная потливость, развитие гипертензии и ожирения, перемены настроения, беспокойство, депрессия, головные боли, нарушение познавательной функции. Они отражают нарушения функции лимбической системы. В осуществлении нейроэндокринной функции главная роль принадлежит нейростероидам, эффект которых реализуется, вероятно, через активацию и ингибирование активности рецепторов к g-аминобутировой кислоте типа А (GABAa), которая вызывает гиперполяризацию мембран нейронов и снижение уровня возбудимости ЦНС [10]. Особенности течения климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом 2 типа По данным отечественной литературы у женщин с сахарным диабетом 2 типа начало климактерия приходилось на 48,5±0,3 года, менопауза наступала в 50,3±0,4 года, что гораздо раньше, чем у здоровых женщин. Средняя продолжительность менструальной функции составляла 39,2±0,4 года, а длительность климактерического синдрома 3,5±0,7 года. У большинства больных климактерический синдром был средней тяжести. При этом превалировали жалобы вегето-сосудистого характера [7]. По данным наших исследований, возраст возникновения СД приходится на 43,8±4,7 года, начало климактерического синдрома – на 47,1±4,2 года, начало менопаузы – на 49,0±3,9 года, а длительность климактерического синдрома без лечения, в среднем, составляла 2,5±1,8 года. При этом у 62% наступление климактерического синдрома происходило в весенне-осенний период на фоне декомпенсации основного заболевания, значительно ухудшая его течение. Снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, связочном аппарате тазового дна, в периуретральных мышцах. Однако у женщин с СД 2 типа на фоне возрастного эстрогенового дефицита важную роль в развитии мочевых инфекций играют: снижение иммунитета (угнетение хемотаксиса полиморфно-ядерных лейкоцитов, снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, внутриматочной бактерицидной активности гранулоцитов и функции лимфоцитов); длительная глюкозурия; развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря. При этом формируется нейрогенный мочевой пузырь, нарушается уродинамика и постепенно нарастает объем остаточной мочи, что создает благоприятные условия для восходящей инфекции [1]. Общеизвестно, что плохо контролируемый диабет является независимым фактором риска остеопороза: деминерализация и патологические переломы – хорошо известные осложнения диабета, вместе с диабетической остеоартропатией (сустав Шарко). Все вышеперечисленное приводит к атрофии мышц и, таким образом, к повышенному риску переломов вследствие падений [30]. Потеря костной массы начинается в пременопаузальном возрасте, протекая длительно и малозаметно. Причем корреляция между потерей костной массы и риском развития переломов выражена значительно больше, чем корреляция между концентрацией холестерина в сыворотке крови и развитием ИБС [32]. Также отмечена связь инсулинорезистентности с гиперандрогенией, которая тоже является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарным диабетом 2 типа. Несколько последних эпидемиологических перекрестно-секционных исследований продемонстрировали взаимосвязь между гиперандрогенией и инсулинорезистентностью как в пре-, так и в постменопаузе, как у здоровых, так и у страдающих диабетом женщин [16, 21, 26, 27, 34]. Гиперандрогения, подтвержденная низкими значениями сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ), является сильным и независимым фактором, увеличивающим риск развития сахарного диабета 2 типа [25, 38], гипертензии [36] и болезней сердечно-сосудистой системы, а также влияющим на показатели смертности [35]. Таким образом, наступление менопаузы может быть связано с развитием двух основных факторов риска для больных сахарным диабетом, нарушением секреции инсулина и прогрессированием инсулинорезистентности. Национальные исследования, проведенные в США, показали, что частота встречаемости сахарного диабета значительно увеличивается у женщин в возрасте старше 50 лет. Это увеличение значительно превышает таковое в группе мужчин аналогичного возраста; общая распространенность сахарного диабета у белых женщин в возрасте 55–64 года на 62% больше, чем у мужчин. Однако, влияет ли менопауза на повышение этой распространенности, до настоящего времени неизвестно [47]. Остеопении при сахарном диабете Вопрос о сочетании сахарного диабета с остеопенией остается одним из самых спорных вопросов в диабетологии и клинической эндокринологии. Наличие сахарного диабета 1 типа является одним из факторов риска развития остеопений и указан в международных классификациях, как причина появления вторичного остеопороза. Вопрос об остеопении при сахарном диабете 2 типа до сих пор остается предметом научных споров [24, 42]. Остеопения – термин, употребляемый для обозначения снижения плотности рентгенологической тени (при стандартной рентгенографии костей) или снижения массы кости, определяемой методами количественной костной денситометрии. Остеопения – общий симптом метаболических остеопатий, которого недостаточно для установления окончательного диагноза. Термином остеопения обозначается доклиническая стадия остеопороза. При уменьшении в организме половых стероидов, особенно эстрадиола, в организме женщин повышается ремоделирование костной ткани (динамика которого превосходит повышение, связанное с возрастом) в сочетании с избыточной активностью остеокластов [18, 19 , 41, 45]. В ответ на повышенное высвобождение кальция из костей секреция паратиреоидного гормона (ПТГ) имеет тенденцию к снижению а, следовательно, и всасывание кальция [44]. В ряде последних исследований, связанных с выяснением возможных причин остеопений при сахарном диабете 2 типа, были получены данные, свидетельствующие о роли ПТГ и связанного пептида ПТГ, которые частично компенсируют нарушения метаболизма витамина D, и связанных с этим нарушений минеральной плотности костной ткани при сахарном диабете 2 типа [29, 46]. Механизм развития этих изменений под влиянием уменьшения концентрации эстрогенов остается неясным. В настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие о наличии рецепторов эстрогенов в остеобластах, подобные же рецепторы могут иметься в остеокластах. Можно предположить, что эффекты эстрогенов опосредуются изменениями концентрации системных или локальных факторов, трансформирующих факторов роста и инсулиноподобных факторов роста. Влияние сахарного диабета на развитие остеопений и остеопороза является до настоящего времени предметом научных исследований. При инсулиннезависимом сахарном диабете, у пациентов часто имеется сопутствующий избыточный вес, который является фактором, предохраняющим от развития остеопении, в то время как при инсулинзависимом сахарном диабете отмечено усиление костного ремоделирования и рядом авторов было показано, что инсулинзависимый сахарный диабет часто сопровождается гиперкальциурией. При развитии сахарного диабета в молодом возрасте остеопении обусловлены гиперкальциурией и ранними трабекулярными потерями минеральной плотности костной ткани. Плохо контролируемый диабет является независимым фактором риска остеопороза. Улучшение гликемического контроля значительно снижает преобладание этих проблем, поэтому женщины с диабетом нуждаются в большей физической нагрузке, чем здоровые женщины, для поддержания хорошей минерализации костей до менопаузы. Во многих работах, посвященных сочетанию ИНЗСД и остеопений, пациенты часто сравниваются по величине индекса массы тела и минеральной плотности костной ткани [20]. Cчитается, что остеопении у больных с ИНЗСД выявляются в большем проценте случаев, чем в популяции такого же возраста. Основной вывод этих исследований обычно сводится к тому, что данный вопрос не разработан и требует дальнейших исследований [15, 23]. В последнее время в связи c внедрением новых методов оценки минеральной плотности костной ткани, с разработкой новейшего метода определения двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии появились новые возможности для анализа минеральной плотности костной ткани у больных сахарным диабетом [20, 31]. Роль эстрогенов в развитии остеопений при сахарном диабете 2 типа Чувствительность кости к снижению уровня половых гормонов была замечена более 50 лет назад Albright et al, который заметил связь менопаузы с остеопорозом. Дефицит эстрогенов повышает уровень процессов костного ремоделирования и приводит к нарушению баланса костной резорбции и образования, в результате чего теряется сетчатость кости, и возникает остеопороз. Цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-11 и колоний-стимулирующий фактор макрофагов могут быть вовлечены в процесс костной резорбции за счет стимуляции созревания предшественников остеобластов. Косвенные доказательства предполагают, что ИЛ-1, который стимулирует резорбцию in vivo, действует на начальную стадию потери костного вещества, вызванную дефицитом эстрогенов. Эти цитокины производятся в огромных количествах моноцитами периферической крови у женщин с удаленными яичниками и клетками костного мозга крыс с удаленными яичниками, действуя антагонистически по отношению к заместительной терапии эстрогенами. Эти данные показывают, что эстрогены модулируют продукцию различных цитокинов, и что дефицит эстрогенов должен усиливать костную резорбцию за счет увеличения количества этих цитокинов [33, 37]. Через влияние на ускорение распада кости и разобщение образования кости и ее резорбции, дефицит эстрогенов, возможно, основная причина остеопороза у женщин после 50 лет. Таким образом, дефицит эстрогенов напрямую вовлечен в возрастное повышение частоты переломов, связанных с повышенной ломкостью костей. На сегодняшний день наиболее обоснованной считается теория о роли возрастных изменений в организме женщины, связанных со снижением, а затем и прекращением функции яичников, прежде всего выработки эстрогенов [48]. Однако, у всех женщин снижается продукция эстрогенов в климактерическом периоде, но лишь часть страдает остеопорозом. Поэтому наряду с дефицитом эстрогенов, патогенез постменопаузального остеопороза включает в себя и другие звенья (витамин Д3, ПТГ, кальцитонин) [5]. В отсутствие эстрогенов кость более подвержена резорбирующему действию ПГТ, снижению активности 1-a-гидроксилазы, вследствие чего нарушается продукция кальцитриола почками. Учитывая, что эстрогены предотвращают потерю костной ткани, их применение показано и при лечении женщин, больных диабетом [28]. Особенности проведения заместительной гормонотерапии (ЗГТ) у женщин, страдающих климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета 2 типа В настоящее время у части врачей создалось негативное отношение к гормональным контрацептивам, что автоматически переносится и на гормонотерапию в перименопаузальном и постменопаузальном периодах. Пероральная контрацептивная терапия и заместительная гормональная терапия похожи в том, что включают в себя назначение эстрогенов, обычно в комбинации с гестагенами. Принципиальное отличие заключается в том, что при пероральной контрацептивной терапии проводится терапия эстрогенами в дозах, превышающих физиологические, с целью подавления овуляции, в то время как при ЗГТ корректируется существующая гормональная недостаточность. Наряду с подавлением овуляции, действие избыточного количества эстрогенов приводит к развитию метаболических нарушений, приводя к изменениям метаболизма углеводов. Самым важным звеном этого механизма является повышение активности кортикостероидов [17], приводящей к инсулинорезистентности. Эти изменения не отмечаются при назначении физиологических доз заместительной гормональной терапии. Фактически, в противоположность вышеизложенному, физиологическая ЗГТ эстрогенами, приводит к улучшению показателей углеводного обмена. Известно, что на пациенток сильное влияние оказывает популярная литература и точка зрения врача с акцентом на возможные отрицательные эффекты ЗГТ [9]. Создается впечатление, что несмотря на интенсивную пропаганду ЗГТ, подавляющее большинство наших врачей и женщин смирились с необратимостью климактерических расстройств, а страх перед онкологическими заболеваниями делает невозможным преодоление стереотипа, что климактерический синдром – неизбежность, которую надо перетерпеть. Особенно это отчетливо видно на примере женщин, страдающих сахарным диабетом. Учитывая непрямое влияние ЗГТ на углеводный обмен и недостаток информации по данной проблеме, больные сахарным диабетом от проведения ЗГТ, как правило, воздерживаются. По данным отечественной литературы применение ЗГТ у больных климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета требует особого отношения, в связи с неблагоприятным воздействием эстроген-гестагенной терапии на углеводный обмен. Установлено, что эстрогены, вызывая нарушения толерантности глюкозы, приводят к изменениям в углеводном обмене, причем гестагенный компонент также влияет на углеводный обмен. Отмечено, что гестагены типа 19 нортестостерона усиливают нежелательный эффект эстрогенов на углеводный обмен, а гестагены, синтезированные из 17 гидроксипрогестерона, значительно уменьшают эти изменения в углеводном обмене. Поэтому считается, что особую значимость приобретает именно подбор препарата для ЗГТ у больных с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета [7]. Однако, гипергликемизирующий эффект эстрогенов транзиторен, зависит от их дозы и длительности применения, и не является противопоказанием к назначению при соответствующей коррекции углеводного обмена [2]. Отмечен [11] положительный эффект при проведении ЗГТ эстроген-гестагенными препаратами, включающими в свой состав медроксипрогестерона ацетат, в течение 3-х месяцев на фоне сахарного диабета II типа. Andersson B. et al отметили, что во время лечения женщин с ИНЗСД эстрадиолом, уровень глюкозы натощак снижался с 12,1±0,4 ммоль/л до 9,5 ± 0,4 ммоль/л; HbA1c с 8,7±0,2% до лечения эстрадиолом до 7,5±0,2% после лечения; а концентрация С-пептидов cнижалась с 1,29±0,11 нмоль/л до 1,09±0,11 нмоль/л, причем у женщин, больных диабетом по сравнению с женщинами, не страдающими сахарным диабетом, была выявлена гиперандрогения [12, 13]. В двух больших популяционных исследованиях недавно сообщалось, что использование конъюгированных эстрогенов ассоциируется со сниженным нарастанием уровней, как базального инсулина, так и после пищевой нагрузки. Однако этот факт коррелирует с повышенной частотой сахарного диабета 2 типа [12, 14, 27, 40]. Cagnacci и соавт. провели анализ влияния трансдермально назначаемого 17b-эстрадиола (50 мкг/день) на показатели перорального глюкозотолерантного теста, секреции инсулина и С-пептида у 15 постменопаузальных женщин спустя 3 мес. Не было выявлено изменений в уровне глюкозы, в ходе глюкозотолерантного теста секреция инсулина значительно снизилась, секреция С-пептида значительно повысилась. Повышение секреции С-пептида без сопутствующего изменения ответа глюкозы свидетельствует об увеличении чувствительности b-клетки к стимуляции глюкозой; повышение секреции С-пептида с сопутствующим снижением секреции инсулина свидетельствует о лучшей элиминации инсулина; снижение секреции инсулина без сопутствующего изменения ответа глюкозы позволяет предположить снижение инсулинорезистентности. Таким образом, эти эффекты эстрадиола являются действительно противоположными изменениям, происходящим при наступлении менопаузы [22, 47]. Интенсивные исследования о влиянии эстрогенов на организм животных с сахарным диабетом, показали, что назначение эстрогенов уменьшает, до 60%, риск развития сахарного диабета у крыс с частичной панкреатэктомией. Это связано с компенсаторной гипертрофией и гиперплазией панкреатических островковых клеток. Подобные улучшения отмечались при анализе культур изолированных панкреатических островков у животных с удаленными яичниками, леченных эстрогенами. Было показано значительное увеличение инсулиновой секреции на введение глюкозы по сравнению с нелеченными животными. Так же было показано снижение инсулинорезистентности на введение эстрогенов в мышцах скелета, диафрагмы и жировой ткани. Аналогично, в большинстве исследований, посвященных влиянию монотерапии эстрадиолом у женщин в постменопаузе, было отмечено улучшение уровня глюкозы в ходе перорального глюкозотолерантного теста и элиминации инсулина с одновременным снижением инсулинорезистентности [47]. Интенсивные исследования о влиянии эстрогенов на организм животных с сахарным диабетом, показали, что назначение эстрогенов уменьшает, до 60%, риск развития сахарного диабета у крыс с частичной панкреатэктомией. Это связано с компенсаторной гипертрофией и гиперплазией панкреатических островковых клеток. Подобные улучшения отмечались при анализе культур изолированных панкреатических островков у животных с удаленными яичниками, леченных эстрогенами. Было показано значительное увеличение инсулиновой секреции на введение глюкозы по сравнению с нелеченными животными. Так же было показано снижение инсулинорезистентности на введение эстрогенов в мышцах скелета, диафрагмы и жировой ткани. Аналогично, в большинстве исследований, посвященных влиянию монотерапии эстрадиолом у женщин в постменопаузе, было отмечено улучшение уровня глюкозы в ходе перорального глюкозотолерантного теста и элиминации инсулина с одновременным снижением инсулинорезистентности [47]. Как правило режимы ЗГТ, назначаемые женщинам с интактной маткой в период постменопаузы включают в себя длительную терапию эстрогенами с добавлением гестагенов, в то время как монотерапия эстрогенами назначается женщинам в постменопаузе после гистерэктомии. В настоящее время описано только несколько исследований по влиянию конъюгированных эстрогенов в обычно назначаемой дозе 0,625 мг/день и половина этих исследований свидетельствует об улучшении углеводного обмена, а половина – об отсутствии какого-либо влияния на углеводный обмен. Считается, что доза эстрогенов, превышающая 1,25 мг/день, приводит к значительному ухудшению глюкозотолерантности и инсулинорезистентности [47]. Четыре из наиболее часто используемых прогестагенов, которые используются в европейских комбинированных режимах терапии включают норэтистерона ацетат, левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат и дидрогестерон. При анализе влияния этих препаратов на метаболизм глюкозы и инсулина, норэтистерона ацетат считается практически нейтральным препаратом, в то время как левоноргестрел и медроксипрогестерона ацетат способствуют развитию инсулинорезистентности. При их комбинации с эстрогенами, прогестагены могут оказывать влияние, аналогичное таковому при монотерапии, однако выявляется ряд новых особенностей. Комбинация норэтистерона ацетата является нейтральной по отношению к показателям углеводного обмена. В противоположность этому, комбинации левоноргестрела и медроксипрогестерона ацетата могут приводить к ухудшению толерантности к углеводам [16, 21, 38, 47]. Что касается лечения и профилактики урогенитальных расстройств, связанных с дефицитом эстрогенов, то в настоящее время назначение ЗГТ является самым перспективным направлением. По данным отечественных авторов [1] ЗГТ эстриолом (“Овестин”, фирма “Органон”, Голландия) при лечении местных урогенитальных нарушений у женщин с СД 2 типа в постменструальной фазе клинически оправданно, не влияет на степень компенсации углеводного обмена и может являться средством профилактики рецидивирующих инфекций мочеполовых органов. Постменопаузальный период включает в себя не только физиологические процессы, но и общие изменения при переходе из среднего возраста в старость, в частности, “психологическую перестройку” [3], что необходимо учитывать при перестройку” [3], что необходимо учитывать при обучении женщин, страдающих сахарным диабетом 2 типа. Диабетическая программа обучения для женщин с диабетом 2 типа в состоянии менопаузы требует модификации. Постменопауза ассоциируется со снижением скорости метаболических процессов, в результате чего требуется меньше калорий для поддержания массы тела. Если количество калорий не снижено по крайней мере на 20% после менопаузы у данной категории женщин, то неизбежно повышение массы тела. Если больная СД 2 типа не включает в свою программу дозированную физическую нагрузку и снижение в своем рационе жиров животного происхождения, то естественно очень скоро повышение массы тела приведет к прогрессированию инсулинорезистентности, повышению уровня сахара в крови, увеличению дозы сахаропонижающих препаратов. Заключение В постменопаузе отмечается достаточно высокая распространенность сахарного диабета 2 типа и ожирения. Поэтому современному клиницисту необходимо знание как физиологических, так и патологических процессов, возникающих в этом периоде жизни, что позволит обоснованно проводить профилактику и лечение некоторых заболеваний, характерных именно для этого периода. В последние годы разработка и активное внедрение в клиническую практику ЗГТ позволила не только уменьшить проявления климактерического синдрома, тем самым, улучшая качество жизни женщины, больной сахарным диабетом 2 типа, но и проводить профилактику урогенитальных нарушений, явлений остеопороза. Проведение ЗГТ правильно подобранными эстроген-гестагенными препаратами на фоне адекватной компенсации основного заболевания не является противопоказанием для женщин, больных сахарным диабетом 2 типа, и является патогенетически обоснованной в плане коррекции гормональной дисфункции. По мере того, как женщина, страдающая сахарным диабетом 2 типа, стареет, ЗГТ может предотвратить повышенный риск развития остеопороза, ишемической болезни сердца [43], купировать проявления климактерического синдрома, урогенитальных нарушений, улучшая тем самым качество жизни. О.Р. Григорян, Т.В. Себко*, И.П. Мешкова, М.Б. Анциферов Эндокринологический научный центр РАМН, *Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ, Москва Литература 1. Беркетова Т.Ю., Блошанская С.И., Вышелесская Н.Д., Демидова И.Ю. и соавт. Встречаемость, профилактика и лечение урогенитальных расстройств у женщин в постменопаузе, страдающих сахарным диабетом. Тезисы докладов I российского диабетологического конгресса. М 1998; 46. 2. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов. Практическое руководство. Медицинское информационное агентство. 1997; 104–105. 3. Венинг А.А. Психологические и психиатрические аспекты климакса. Пробл репрод 1996; 3: 81–83. 4. Дедов И.И., Анциферов М.Б. Основные задачи здравоохранения по выполнению Сент-Винсентской декларации, направленной на улучшение качеств лечебно-профилактической помощи больным сахарным диабетом. Пробл эндокринол 1992; 1: 4–12. 5. Лазебник Л.Б., Маличенко С.Б. Остеопороз. Методическое руководство. 1997; 25–27. 6. Майоров А.Ю. Оценка функциональной активности инсулинового аппарата, периферической чувствительности и кинетики глюкозы у больных с впервые выявленным инсулиннезависимым сахарным диабетом: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М 1996; 156. 7. Попков С.А., Коннонова С.Е., Тарек Мустафа Абу Захра, Волобуева Ю.В. К вопросу об особенностях течения и лечения климактерического синдрома у женщин. Методологические и социальные проблемы медицины и биологии: Сб. науч тр 1995; 2: 130–132. 8. Сахарный диабет. Доклад Исследовательской группы ВОЗ, серия т.д. № 727. Женева, 1985; 38. 9. Сметник В.П. Обоснование и принципы заместительной гормонотерапии в климактерии. Пробл репрод 1996; 3: 32–37. 10. Сметник В.П. Некоторые аспекты перименопаузы. Климактерий и постменопауза 1997; 1: 5,7. 11. Старкова Н.Т., Попков С.А., Верткин М.А. Опыт применения препарата “Дивина” (фирма “Орион”, Финляндия) у больных климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета II типа. Методологические и социальные проблемы медицины и биологии: Сб науч тр 1995; 2: 128–129. 12. Andersson B. Testosterone concentrations in women and men with NIDDM. Diabetes Care 1994; 17: 405–411. 13. Andersson B., Mattsson L. et al. Estrogen Replacement Therapy Decreases Hyperandrogenicity & Improves Glucose Homeostasis & Plasma Lipids in Postmenopausal Woman with Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus. J Clin Endocrin Metab 1997; 642. 14. Barrett-Connor E., Laakso M. Ishemic heart disease risk in postmenopausal women. Effect of estrogen use on glucose and insulin level. Arteriosclerosis 1990; 10: 4: 531–534. 15. Barrett-Connor E., Holbrook T.L. Sex differences in osteoporosis in older adults with non-insulin-dependent diabetes mellitus. JAMA 1992; Dec 16: 268: 23: 3333–3337. 16. Burke C.W. Biologically active cortisoe in plasma of estrogen – treated & normal subject. Br Med 1969; 2: 798–800. 17. Burghen G.A., Givens J.R., Kitabchi A.E. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1980; 50: 1: 113–116. 18. Canalis E. Role of Insulin-like growth factors in bone metabolism. Proceedings of the 10 ICE 2: 681. 19. Conover C.A. et al. Insulin-like growth factor binding protein-1 expression in human bone cells: regulation by glucocorticoid and insulin. Proceedings of the 10 ICE, 2: 720. 20. Duarte Leite M.E., da Silva R.D. Histomorphometric analysis of the bone tissue in patients with non-insulin-dependent diabetes (DMNID). Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 1996: Jan-Feb 51: 1: 7–11. 21. Evans D.J., Hoffmann R.G., Kalkhoff. Relationship of androgenic activity to body fat topography, fat cell morphology and metabolic aberration in premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 2: 304–310. 22. Goldsland I.F., Gandar K.F., Walton C., Cust M.P. et al. Insulin resistance, secretion & elimination in postmenopausal woman receiving oral or trandermal hormone replacement therapy. Metabolism 1993; 42: 846–853. 23. Gregorio F., Cristallini S., Santeusanio F., Filipponi P., Fumelli P. Osteopenia associated with non-insulin-dependent diabetes mellitus: what are the causes? Diabetes Res Clin Pract 1994; Feb 23: 1: 43–54. 24. Guncler P., Lames R. Decteased trabecular bone mineral density (BMD) in children and adolescents with insulin dependent diabetes mellitus (IDDM), Proceedings of the 10 ICE, 2: 712. 25. Haffner S.M., Valdez R.A., Morales P.A. Decreased sex-hormone-blinding globine predicts non-insulin-dependent diabetes mellitus in women but not in men. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1: 56–60. 26. Haffner S.M., Katz M.S., Stern M.P. The relationship of sex hormones to hyperinsulinemia and hyperglycemia. Metabolism 1988; 37: 7: 683–688. 27. Haffner S.M., Kuswaha R.S., Foster D.M. The relationship of sex-hormone-blinding globulin to lipid, lipoprotein, glucose and insulin concentration in postmenopausal women. Metabolism 1983; 41: 278–284. 28. Holmang A., Svedberg J., Jennische E. Effects of testosterone on muscle insulin sensitivity and morphology in female rats. Am J Physiol 1990; 259: 4: PT. 1: E555–E560. 29. Ishida H., Suzuki K., Someya Y., Nishimura M., Sugimoto C., Goto M., Taguchi Y., Kasahara H., Kadowaki S., Imura H. et al. Possible compensatory role of parathyroid hormone-related peptide on maintenance of calcium homeostasis in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Acta Endocrinol (Copenh) 1993; Dec 129: 6: 519–524. 30. Jovanovic-Peterson L. Hormone replacement therapy and diabetes. Clin Diabet 1996; 142: 146–151. 31. Kanda T., Wada M., Kawamori R., Kubota M., Kamada T. A study of osteopenia in elderly diabetic patients. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 1995; Mar 32: 3: 183–189. 32. Kanis J. Osteoporosis and its consequences. Osteoporosis Cambridge 1994; 1–20. 33. Kisbimoto T. Цитокины и их рецепторы от клона – к клинике. Лаборатория 1996; 4: 7–8. 34. Landon J. The effect of anabolic steroids on blood sugar and plasma insulin levels in men. Metabolism 1963; 12: 924–928. 35. Lapidus L., Lindstedt G., Lindbergh P.A. Concentration of sex-hormone blinding globulin and corticosteroid-blinding globulin in serum in relation to cardiovascular risk factors and 12-year incidence of cardiovascular disease and overall mortality in postmenopausal women. Clin Chem 1986; 32: 1: Pt. 1: 146–152. 36. Lapidus L., Bengtsson C. Sex-hormone-blinding globulin concentration and hypertension. esult from the population study of women in Gothenburg, Sweden. J Hypertension 1994; 12: Suppl 3: 5202–5205. 37. Levy J., Russell J.E., Blair H., Avioli L.V. Bone maturation and resorption by peritoneal macrophages in noninsulin-dependent streptozocin-induced diabetes in the rat. J Lab Clin Med 1992; Jun 119: 6: 732–737. 38. Lindsedt G. Low sex-hormone-blinding globulin concentration as independent risk factor for development of NIDDM. Diabetes 1991; 40: 1: 123–128. 39. Lobo R.A., Pikar J.M., Wild R.A., Walsh B., Hirvonen E. Metabolism impact of adding medroxyprogesterone acetate to conjugated estrogen therapy in postmenopausal women. Obst Gynecol 1994; 84: 987–995. 40. Manson J.A. A prospective study of postmenopausal estrogen therapy and subsequent incidence of non-insulin depends diabetes mellitus. Ann Epidemiol 1992; 2: 665–673. 41. Mellish R.W., Garrahan N.J., Compson J.E. Age-related changes in trabecular width and spacing in human iliac crest bone biopsies. Bone Miner 1989; 6: 3: 331–338. 42. Miazgowski T. Bone mineral density and markers of bone turnover in pts with IDDM, Proceedings of the 10 ICE, 1: 951. 43. Nabulshi A.A., Folsom A.R., White A. et al. Association of hormone-replacement therapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women. N Engl J Med 1993; 328: 1069–1075. 44. Prince R.L., Smith M., Dick I.M. et al. Prevention of postmenopausal osteoporosis: a comparative study of exersive, calcium supplementation & hormone-replacement therapy. N Engl J Med 1991; 325: 1189–1195. 45. Rizzoli R., Bonjour J.P. Hormones and bones. Ancet 1997; 349: Suppl 1: S120–S123. 46. Stevenson J.C. Vitamin D in postmenopausal women. Vitamin D. Utrecht 1983; 43–55. 47. Stevenson J.C., Goldsland I.F. Hormone replacement therapy in diabetes. Progress in the Management of the Menopause. The Proceeding at the 8th International Congress on the Menopause, Sydney, Australia. 1996; Nov: 315–323. 48. Stevenson J.C., Goldsland I.F. Progress in the Management of the Menopause. Edited by Barry G. Wren. Published in UK. Parthenon Publishing 1997; 317–318. |