Гонадотропная функция инсулина. Гиперандрогения и гиперинсулинемия (обзор литературы)
|
В течение последних десятилетий стало очевидным, что гонадотропины гипофиза не являются единственными регуляторами репродуктивной функции. Некоторые другие гормоны и различные факторы роста также играют важную роль в физиологии яичника. Инсулин и инсулино-подобные факторы роста — одни из них.
Инсулин — глюкорегуляторный гормон, секретируемый b-клетками поджелудочной железы. Первичными органами-мишенями его действия служат скелетные мышцы, печень и жировая ткань. Кроме того, инсулин возможно является фактором роста с многообразным влиянием на ткани [1]. Его дефицит или избыток могут значительно изменять функцию яичников. Так, инсулинзависимый сахарный диабет — состояние, характеризующееся недостатком инсулина — ассоциируется с клиническими проявлениями гипофункции яичников: первичная аменорея, позднее менархе, ановуляция, низкий процент беременностей и раннее наступление менопаузы. Напротив, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия связана с избыточным синтезом стероидных гормонов в яичнике, преимущественно с гиперандрогенией [2]. В данной работе мы остановимся на вопросах взаимосвязи таких патологических состояний, как инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гиперандрогения. Инсулинорезистентность определяется как недостаточный ответ тканей-мишеней на инсулин. Это вызывает компенсаторное увеличение секреции инсулина поджелудочной железой, что первоначально поддерживает нормогликемию. При прогрессировании инсулинорезистентности развивается неспособность b-клеток к компенсации, что приводит к повышению уровня глюкозы, нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету. Причинами инсулинорезистентности могут быть внутренние дефекты клеток-мишеней (мутация генов инсулиновых рецепторов и других генов, важных для осуществления действия инсулина), а также факторы, повреждающие клетки-мишени (стресс, гипертермия, сепсис, голодание, уремия, цирроз, ожирение, диабет, синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, тиреотоксикоз, инсулинома, аутоантитела к инсулиновым рецепторам и др). Инсулинорезистентность обнаруживается при некоторых физиологических состояниях — в подростковом возрасте, при беременности, в период старения [3]. Описано несколько синдромов, при которых имеется сочетание инсулинорезистентности и гиперандрогении. Такие заболевания, как синдромы Кана типа А и В, липоатрофия, лепречаунизм и синдром Рэбсона-Менденхолла, достаточно редки и встречаются в основном в практике общих эндокринологов. Предполагается, что в основе патогенеза данных синдромов лежит патология инсулиновых рецепторов [1]. Около 1–5% женщин с гиперандрогенией имеют HAIRAN (hyperandrogenic insulin-resistant acantosis nigricans) синдром. Эти пациентки имеют, как правило, выраженные признаки андрогенизации. Изменения кожи — нигроидный акантоз — проявляются в виде шероховатых гиперпигментированных участков в местах трения и складок [4]. Механизм, ответственный за развитие этих кожных изменений, на сегодняшний день не ясен. Гистологически они характеризуются гиперкератозом и папилломатозом. Нигроидный акантоз, по мнению многих авторов, является маркером инсулинорезистентности [5]. По данным С.Н. Хейфеца, 1995, инсулинорезистентность выявляется почти у 90% женщин со стромальным гипертекозом яичников. Заболевание характеризуется значительным повышением уровня тестостерона (Т) при нормальном, либо сниженном, содержании ЛГ и ФСГ, что указывает на ведущую роль гиперинсулинемии в развитии гиперандрогении у этих пациенток [6]. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее частое состояние, при котором наблюдается сочетание гиперандрогении и инсулинорезистентности. Burghen и соавторы, 1980, первыми описали зависимость между гиперинсулинемией и гирсутизмом у женщин с СПКЯ [7]. Важно отметить, что корреляция между повышенной продукцией андрогенов и инсулинорезистентностью была выявлена также у женщин с ановуляцией и нормальной массой тела [5, 8]. Механизмы возникновения гиперандрогении и гиперинсулинемии окончательно не изучены. Теоретически, возможны три варианта взаимодействия: гиперандрогения вызывает гиперинсулинемию, гиперинсулинемия приводит к гиперандрогении, или имеется какой-то неизвестный третий фактор, ответственный за оба феномена [1]. Предположение о том, что гиперандрогения вызывает гиперинсулинемию, основано на следующих фактах. У женщин, принимающих оральные контрацептивы, содержащие прогестины с “андрогенными” свойствами, выявляется нарушение толерантности к глюкозе. Длительное назначение тестостерона female-to-male транссексуалам сопровождается возникновением инсулинорезистентности [1]. Показано, что андрогены влияют на состав мышечной ткани, увеличивая количество мышечных волокон II типа, менее чувствительных к инсулину по сравнению с волокнами I типа [9]. Большинство фактов свидетельствуют в пользу того, что гиперинсулинемия приводит к гиперандрогении. Было показано, что инсулинорезистентность сохраняется у пациенток, подвергшихся субтотальному или тотальному удалению яичников, а также у женщин, длительно применявших а-ГнРГ, когда отмечалась выраженная супрессия уровня андрогенов [10]. Назначение диазоксида — препарата, подавляющего выделение инсулина поджелудочной железой, — вызывало снижение уровня Т и повышение уровня секссвязывающего глобулина (ССГ) у пациенток с СПКЯ, ожирением и гиперинсулинемией [10]. Внутривенное введение инсулина женщинам с СПКЯ приводило к повышению уровня циркулирующих андростендиона и Т. Мероприятия, направленные на повышение чувствительности к инсулину (снижение веса, голодание и низкокалорийная диета) сопровождались понижением уровня андрогенов [11]. Однако имеется ряд хорошо известных состояний инсулинорезистентности, которые не связаны с гиперандрогенией, например простое ожирение и сахарный диабет II типа [1]. Для объяснения, почему не у всех пациенток с ожирением и гиперинсулинемией развивается гиперандрогения и СПКЯ, выдвинута гипотеза о существовании генетической предрасположенности к стимулирующему действию инсулина на синтез андрогенов в яичнике. Очевидно, существует ген/группа генов, которые делают яичники женщин с СПКЯ более чувствительными к стимуляции инсулином продукции андрогенов [10]. Инсулин может прямо подавлять продукцию ССГ печенью, при этом полагают, что инсулин, а не половые гормоны, является основным регулятором синтеза ССГ. Понижение уровня ССГ приводит к возрастанию концентрации свободного, и следовательно, биологически активного Т [1]. Гипотеза, полагающая, что гиперинсулинемия вызывает гиперандрогению, поднимает два вопроса: почему гиперандрогения является основным проявлением стимуляции инсулином стероидогенеза в яичнике, и как яичник сохраняет чувствительность к инсулину при инсулинорезистентном состоянии организма. Было предложено несколько возможных объяснений. Так как инсулин обладает множеством функций, можно предположить селективный дефект некоторых из них. Может наблюдаться органоспецифичность чувствительности к инсулину. Но наиболее вероятно имеет предположение о том, что инсулин действует на яичник не только через рецепторы инсулина, но также через рецепторы инсулино-подобных факторов роста (ИФР) [2]. ИФР представляют группу белков, зависимых от гормона роста, со структурным и функциональным сродством с инсулином и широким спектром митогенного и метаболического действия. Инсулиновые рецепторы и рецепторы ИФР были идентифицированы в яичниках человека (в стромальной ткани яичников здоровых женщин, женщин с СПКЯ, в фолликулярной ткани и клетках гранулезы) [2]. Инсулин может связываться с рецепторами ИФР, хотя с меньшим сродством, чем с собственными рецепторами [8]. Однако, при гиперинсулинемии, а также в ситуации, когда рецепторы инсулина блокированы или имеется их дефицит, можно ожидать, что инсулин будет связываться с рецепторами ИФР в большей степени [5]. Возможные механизмы стимуляции инсулином/ИФР стероидогенеза в яичнике могут быть разделены на неспецифические и специфические. Неспецифические механизмы заключаются в классическом действии инсулина на метаболизм глюкозы, аминокислот и синтез ДНК. В результате повышается жизнеспособность клетки и, следовательно, усиливается синтез гормонов [2]. Специфические механизмы включают прямое действие инсулина/ ИФР на стероидогенные ферменты, синергизм между инсулином и ЛГ/ФСГ, и влияние на количество рецепторов к ЛГ [2]. Инсулин/ИФР, действуя синергично с ФСГ, стимулируют ароматазную активность в культуре клеток гранулезы, и таким образом увеличивают синтез эстрадиола. Кроме того, они приводят к повышению концентрации рецепторов ЛГ и, следовательно, усиливают ЛГ-зависимый синтез андростендиона тека- и стромальными клетками [12]. Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике под действием инсулина/ИФР вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации эстроген- и прогестерон-продуцирующих клеток гранулезы, которые прогрессивно замещаются андроген-продуцирующей тканью (тека-клетки, строма) [13]. Этим объясняется тот факт, что стимуляция яичникового стероидогенеза инсулином проявляется преимущественно в виде гиперандрогении. Было высказано предположение, что инсулин/ИФР могут стимулировать как ЛГ-зависимую активность цитохрома Р450с17a яичниках и АКТГ-зависимую активность Р450с17a в надпочечниках, что, по-видимому, объясняет частое сочетание яичниковой и надпочечниковой форм гиперандрогении у пациенток с СПКЯ [8]. Проведя исследование уровней инсулина, ИФР, гормона роста и их корреляции с уровнями гонадотропинов и андрогенов у женщин с СПКЯ, Insler V., 1993, предложил две модели развития данного синдрома. У пациенток с ожирением гиперинсулинемия вызывает избыточную продукцию андрогенов через рецепторы ИФР, которые, действуя в синергизме с ЛГ, вызывают повышение активности цитохрома Р450с17a — основного контролирующего фермента в биосинтезе андрогенов. У пациенток с нормальной массой тела относительное повышение концентрации гормона роста стимулирует избыточную продукцию ИФР. С этого момента синергизм с ЛГ приводит к гиперпродукции андрогенов по тому же механизму, что и у пациенток с ожирением. Повышение андрогенов вызывает изменение функции важнейших мозговых центров, приводя к нарушению секреции гонадотропинов и типичным изменениям СПКЯ [14]. Отдаленными последствиями гиперандрогении и гиперинсулинемии являются онкологические заболевания (рак эндометрия и молочных желез), сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет. Ретроспективное исследование женщин с СПКЯ, подвергшихся 20–30 лет назад клиновидной резекции яичников, показало, что частота артериальной гипертензии у них в 4 раза выше, чем у контрольной группы того же возраста, а риск инфаркта миокарда в 7,4 раза выше [1]. Согласно сообщению Dunaif, 1992, у 20% женщин с СПКЯ и ожирением наблюдается нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет II типа [15]. Отмечено, что риск развития инсулиннезависимого сахарного диабета у пациенток с СПКЯ в 7 раз выше, чем в популяции [16]. Золотым стандартом для оценки чувствительности к инсулину является эугликемический «клэмп» метод и глюкозо-толерантный тест с частым (каждые 15–30 минут) забором крови из вены. Хотя эти методики наиболее точны для определения инсулинорезистентности, они слишком трудоемки и дороги для использования в широкой клинической практике [1]. Наиболее доступными методиками определения инсулинорезистентности являются общий осмотр с определением индекса массы тела (ИМТ), типа распределения жировой ткани и стандартный тест на толерантность к глюкозе. Ожирение по мужскому типу (центральное ожирение) характеризуется накоплением жира в передней стенке живота и мезентерии внутренних органов. Этот жир более чувствителен к катехоламинам, менее чувствителен к инсулину, и, таким образом, метаболически более активен. Центральное ожирение ассоциируется с гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе, диабетом и повышением андрогенов вследствие снижения уровня ССГ [17]. Тип распределения жировой ткани определяется по соотношению — объем талии/объем бедер. Если индекс составляет у пациентки более 0,85, можно говорить о мужском типе ожирения. Эти женщины должны проходить тестирование на гиперинсулинемию [5]. После стандартной нагрузки глюкозой (тест на толерантность к глюкозе с 75 г глюкозы) у инсулинорезистентных пациентов, в отличие от здоровых людей, уровень глюкозы в крови значительно выше [6]. К сожалению, на сегодняшний день остается неясным, какой уровень инсулина натощак или в ответ на тест с глюкозой коррелирует с клиническим исходом (развитие сахарного диабета). Поэтому нельзя не согласиться с Lergo R., 1997, что с клинической точки зрения всех пациенток с СПКЯ следует рассматривать как женщин с инсулинорезистентностью [1]. Снижение веса с помощью диеты или физических нагрузок должно стать краеугольным камнем в терапии женщин с СПКЯ и ожирением [1, 18, 19]. Нормализация веса приводит к понижению концентрации андрогенов и повышению уровня ССГ, уменьшает гирсутизм, нигроидный акантоз и олигоменорею у большинства пациенток с ожирением, и что самое важное, повышает частоту овуляций и беременностей у этих женщин [20]. Этот эффект, по-видимому, может наблюдаться вследствие хорошо известной способности диеты и снижения веса уменьшать гиперинсулинемию [21]. Предварительные исследования эффективности инсулин-понижающих препаратов у пациенток с СПКЯ дали противоречивые результаты. Velasquez, 1994, сообщил об эффективности изолированного, без рекомендации диеты, применения метформина — препарата, который действует как сенсибилизатор к инсулину и уменьшает инсулинорезистентность и связанные с ней метаболические нарушения. Он наблюдал снижение концентрации инсулина, концентрации андрогенов и ЛГ, и повышение уровня ССГ. Эти данные не подтверждены Crave, 1995, который не выявил различий между двумя группами женщин, соблюдающих диету, — с метформином и с плацебо. Pasquali R. и соавторы, 1996, провели сравнительную оценку эффективности двух терапевтических режимов: диета плюс антиандрогены (ципротерон ацетат) и диета плюс метаболические препараты (метформин, дексфенфлурамин). Не наблюдалось различий в концентрации андрогенов между двумя группами после проведения лечения [20]. Многие женщины с СПКЯ применяют комбинированные оральные контрацептивы для регуляции менструального цикла, уменьшения влияния относительной гиперэстрогении и подавления андрогенов. Так как оральные контрацептивы могут оказывать отрицательное действие на чувствительность к инсулину, существуют теоретические опасения использования их у пациенток с СПКЯ и доказанной инсулинорезистентностью. Некоторые авторы рекомендуют прерывистое применение у этих пациенток медроксипрогестерона ацетата, не влияющего на чувствительность к инсулину [1]. Длительное применение глюкокортикоидов у пациенток с СПКЯ и инсулинорезистентностью должно рекомендоваться осторожно, так как эти препараты могут понижать чувствительность к инсулину [1]. В заключение следует отметить, что гинекологи традиционно сфокусированы на гиперандрогенных аспектах СПКЯ: гирсутизме, нарушении менструального цикла, бесплодии. Вместе с тем, эти пациентки составляют группу риска по развитию онкологических заболеваний, болезней сердца и сосудов, сахарного диабета. В сложившейся в нашей стране социально-экономической ситуации гинекологи являются зачастую единственными врачами, регулярно посещаемыми женщинами. Поэтому именно эти специалисты не должны забывать о клинической значимости и отдаленных последствиях синдрома гиперандрогении и гиперинсулинемии и убеждать пациенток в необходимости регулярного наблюдения с целью их предотвращения. Т.В. Овсянникова, И.Ю. Демидова, О.И. Глазкова Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва, кафедра эндокринологии Московской медицинской академии им. Сеченова, Москва Литература 1. Lergo R. Hyperandrogenism and hyperinsulinemia. In «Gynecology and Obstetrics» ed. by J.J.Sciarra 1997; 5: 29: 1–12. 2. Poretsky L. et al. The gonadotropic function of insulin. Endocr Rev 1987; 8: 2: 132–141. 3. Moller D.E., Flier J.F. Insulin resistance: mechanism, syndromes and implications. New Engl J Med 1991; 325: 13: 938–948. 4. Scherzer W., Adashi E. Physiology and test of adrenal cortical function. In «Gynecology and Obstetrics» ed. by J.J.Sciarra 1994; 5: 36. 5. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical gynecologic Endocrinology and Infertility 5th ed. 1994; Williams & Wilkins. 6. Хейфец С.Н., Иванов Е.Г. Диагностика гиперандрогенных состояний у женщин. Акуш и гинек 1995; 1: 12–14. 7. Burghen G.A. et al. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinemia in PCOD. J Clin Endocrinol Metab 1980; 50: 113–115. 8. Nobels F. et al. Puberty and PCOS. Fert Ster 1992; 58: 4: 655–665. 9. Reaven G.M. et al. Pathophysiology of insulin resistance in human disease. Physiologycal reviews 1995; 75: 3: 473–486. 10 Nestler J. et al. Role of obesity and insulin in development of anovulation. In «Ovulation induction» ed. by M.Filicori and C. Flamigni, 1994; Elsevier Science B.V., 103–113. 11. Barbieri R.I. Hyperandrogenic disorders. Clin Obstet Gynec 1990; 33: 3: 640–654. 12. Greenwald G. et al. Follicular Development and its control. In «The Physiology of Reproduction» 2nd ed., 1994; 1: 685–702. 13. Poretsky L. et al. On paradox of insulin-induced hyperandrogenism in insulin-resistant states. Endocr Rev 1991; 12: 1: 3–13. 14. Insler V. PCO in non-obese and obese patients. Hum Reprod 1993; 8: 3: 379–384. 15. Dunaif A. Diabetes mellitus and PCOS. In «Polycystic Ovary Syndrom» ed. by Dunaif A. et al. 1992; Blackwell Scientific Publication, 347–238. 16. Franks S. Polycystic Ovary Syndrome. N Engl J Med 1995; 333: 13: 853–861. 17. Kirscner M. et al. Androgen-Estrogen in Obese women. J Clin Endocrin Metab 1990; 70: 2: 473–479. 18. Серов В.Н., Прилепская В.Н. и др. Гинекологическая эндокринология, М 1994; 284–287. 19. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. 2-е изд., 1995; 149–150. 20. Pasquali R. Insulin-lowering drugs and diet in management of PCOS. In «The Ovary: regulation, dysfunction and treatment» ed. by Filicori M. and Flamigni C., 1996; Elsevier Science B.V., 377–382. 21. Guzick D. et al. Weight loss in obese anovulatory women. Fert Ster 1994; 61: 4: 598–604. |