Влияние возраста на частоту наступления беременности в программе ЭКО
|
Возраст пациентки является наиболее значимым фактором, определяющим успех лечения бесплодия. Хорошо известно, что пациентки старшей возрастной группы чаще имеют отягощенный гинекологический анамнез (миому матки, гиперплазию эндометрия, недостаточность яичников). Даже при отсутствии выраженной патологии фертильность в четвертой и пятой декадах жизни женщины снижена. Целью настоящей работы явилось изучение влияния возраста пациенток на частоту наступления беременности в программе ЭКО и ПЭ.
Материал и методы Использованы данные 122 циклов ЭКО и ПЭ, проведенных у 110 женщин с трубным фактором бесплодия в Центре планирования семьи при ММУ, Женская консультация Пушкинского района Санкт-Петербурга в период с октября 1996 г. по январь 1998 г. Все циклы были проведены по «длинному» протоколу овариальной стимуляции с применением препаратов а-ЛГРГ: 1) трипторелина – Декапептила Дейли 0,1 мг («Ферринг», Германия) подкожно ежедневно с 21-го дня менструального цикла до дня назначения овуляторной дозы хорионического гонадотропина или 2) гозерелина – Золадекса («Зенека», Великобритания) 3,6 мг подкожно, однократно на 21-й день цикла. После достижения десенситизации гипофиза, обычно через 10–14 дней после начала менструации, и при отсутствии овариальной активности при ультразвуковом исследовании яичников назначались препараты человеческого менопаузального гонадотропина – Хумегон 75 ЕД («Органон», Голландия) или Пергонал 75 ЕД («Сероно», Швейцария) самостоятельно или в комбинации с препаратами чистого ФСГ (Метродин 75 ЕД, «Сероно», Швейцария) в дозе 3–4 стандартных ампулы внутримышечно, ежедневно. При достижении лидирующим фолликулом размера в диаметре 18–20 мм назначались препараты хорионического гонадотропина в дозе 10 000 ЕД (Профази, «Сероно», Швейцария). Через 34–36 ч после последней инъекции проводилась трансвагинальная пункция фолликулов. Полученные ооциты помещали в культуральную среду Менезо В2 («Инра-Менезо», Франция). После подготовки сперматозоидов мужа по методике «всплытия» (swim up) оплодотворение проводили через 3–5 ч после пункции. Перенос эмбрионов (1–7) осуществляли через 48–72 ч после пункции с применением катетеров Wallace-Edwards (Великобритания). Для поддержки лютеиновой фазы цикла использовали препараты прогестерона. Через 16 дней после переноса эмбрионов проводили мочевой тест на беременность и при положительном результате продолжали поддержку лютеиновой фазы. Через 24–28 дней после подсадки эмбрионов выполнялось ультразвуковое исследование малого таза, и наличие одного или нескольких плодных пузырей с отчетливым сердцебиением расценивали как клиническую беременность. Все использованные данные были рассчитаны на клиническую беременность. Базальный уровень ФСГ и ЛГ измеряли на 2–3-й день менструального цикла за 1–3 цикла до начала овариальной стимуляции. В исследованиях использовали анализатор фирмы «Амерсшем», Великобритания. Статистическую обработку данных проводили в системе Excell 7,0 с применением статистического пакета анализа. Использовался двухвыборочный Стьюдент-тест для разных дисперсий с определением средних значений переменных, среднестатистического отклонения и статистической достоверной вероятности, которая была принята за р меньше 0,05. Вероятности определены для различных групп данных и показаны в соответствующих таблицах. Результаты Все изученные циклы были разделены на 4 группы в соответствии с возрастом женщин: 1-я группа до 30 лет (19–30 лет) – 53 цикла, 2-я группа – 31–34 года – 22 цикла, 3-я группа – 35–40 лет – 38 циклов, 4-я группа – 41–44 года – 9 циклов. Частота наступления беременности в расчете на число циклов согласно выборкам проанализирована в табл. 1. Таблица 1. Возраст пациенток и частота наступления беременности в расчете на количество циклов
Однако группа наиболее молодых женщин не была однородной. Если из 7 циклов у женщин 19–24 лет удалось получить только 1 клиническую беременность, то в возрастной группе 25–30 лет получено на 46 циклов 25 беременностей. С учетом этих данных составлен график зависимости частоты наступления клинической беременности от возраста женщины (см. рисунок).
Учитывая, что в старении репродуктивной системы наиболее важную роль играют изменения базального уровня гонадотропинов, мы проанализировали различия базальных уровней ФСГ и ЛГ в разных возрастных группах (табл. 2). Статистические вероятности к группам пациенток приведены в табл. 2а. Таблица 2. Базальный уровень ФСГ и ЛГ у пациенток разных возрастных групп
Таблица 2а. Статистические вероятности данных табл. 2
Как видно из табл. 2 и 2а, с возрастом наблюдается постепенное увеличение базального уровня ФСГ, в то время как базальный уровень ЛГ изменяется незначительно. Однако статистическая достоверность разницы уровня ФСГ была выявлена только для возрастных групп 31–34 и 35–40 лет, показатель статистической вероятности равен 0,015. Зависимость числа ампул чМГ, использованных для овариальной стимуляции, количества ооцитов и эмбрионов от возраста женщин проанализирована в табл. 3. Статистическая достоверность для этих данных представлена в табл. 3а. Как видно, с возрастом наблюдается постепенное увеличение дозы чМГ, необходимой для получения достаточного количества ооцитов, и несмотря на это, число последних и, соответственно, эмбрионов уменьшается (см. табл. 3 и 3а). Таблица 3. Данные статистического анализа числа ампул чМГ, числа ооцитов и эмбрионов
Таблица 3а. Статистические вероятности данных в табл. 3
Данные о толщине эндометрия на день назначения ХГ, объеме эякулята супругов пациенток, концентрации сперматозоидов и проценте активно подвижных форм представлены в табл. 4, статистическая достоверность для этих данных приведена в табл. 4а. Таблица 4. Показатели эякулята и толщины эндометрия на день введения ХГ
Таблица 4а. Статистические вероятности данных табл. 4
Отсутствие статистической достоверности различий при анализе полученных данных при достаточно большом числе случаев побудила сформировать более крупные группы. Известно, что после 36 лет в яичниках происходит увеличение в 2 раза скорости атрезии фолликулов, и этот возраст является критическим для процессов старения. Мы решили проанализировать наши данные, разделив циклы по возрасту пациенток от 19 до 36 лет и от 37 до 44 лет (табл. 5). Таблица 5. Возраст пациенток, базальный уровень ГТ и результаты овариальной стимуляции
Как видно из табл. 5, имеется статистически достоверная разница в базальном уровне ФСГ, числе ампул чМГ, необходимых для адекватного овариального ответа на стимуляцию, и в числе полученных при овариальной пункции ооцитов. Наблюдалась также разница в частоте наступления беременности на перенос эмбрионов – 41% в группе пациенток 19–36 лет и 18,5 % – в группе пациенток 37–44 лет. Обсуждение Возраст пациенток является серьезным прогностическим фактором, определяющим успех лечения бесплодия, в том числе и в программе ЭКО и ПЭ [1]. Среди вышедших за последние 2 года статей заслуживает внимание работа A.Tempelton и соавт., в которой рассмотрены основные факторы, влияющие на результативность программ ЭКО и ПЭ. Наиболее значимым из них признается хронологический возраст пациенток. В статье были проанализированы данные Британского национального регистра ЭКО за 1991–1994 гг. За этот период в стране был произведен 36 961 цикл, данные о которых были пригодны для анализа. Примечательно, что частота наступления беременности была наибольшей в группе пациенток 25–30 лет, в то время как в группе пациенток более молодого возраста она была меньшей [2]. Мы объясняем это тем, что в молодом возрасте к процедуре ЭКО обращаются женщины с тяжелым течением воспалительного процесса в малом тазу, после операций на органах малого таза, часто с удалением маточных труб, резекцией яичников. Необходимо также учитывать, что овариальная стимуляция в молодом возрасте часто сопровождается синдромом гиперстимуляции яичников, что может отражать незрелость репродуктивной функции и неадекватный ответ на овариальную стимуляцию. Наиболее вероятным фактором, определяющим снижение результатов лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ, является яичниковый фактор. Нами не было выявлено статистически достоверной разницы для толщины эндометрия, измеренной на день назначения овуляторной дозы хорионического гонадотропина, у разных групп пациенток, хотя этот фактор считается важным прогностическим, особенно при применении схем стимуляции с агонистами люлиберина [3]. Цитогенетический анализ неоплодотворенных ооцитов показывает, что с возрастом происходят изменения не только в количестве получаемых яйцеклеток, но и в их качестве. Эти изменения выражаются в увеличении числа дегенеративных ооцитов, анеуплоидии и снижении частоты оплодотворения [4]. Наши данные были изучены в соответствии с четырьмя возрастными группами. Выявлено снижение частоты наступления беременности с возрастом, рост базального уровня ФСГ, уменьшение числа ооцитов и эмбрионов, увеличение числа ампул чМГ, необходимых для адекватной овариальной стимуляции, уменьшение толщины эндометрия, измеренной на день назначения овуляторной дозы хорионического гонадотропина. Учитывая отсутствие статистической достоверности в полученных результатах, мы объединили группы пациенток – до 36 лет и старше этого возраста. При этом мы исходили из данных S.Richardson и соавт. [5], согласно которым после 36 лет в яичниках женщин происходит увеличение вдвое скорости атрезии фолликулов. Статистическая обработка данных подтвердила теорию о значительности изменений, происходящих в яичнике после 36 лет. Получена достаточная статистически достоверная разница в базальном уровне ФСГ, в числе ампул чМГ и количестве полученных ооцитов. Более чем в 2 раза уменьшается после 36 лет частота наступления беременности на перенос эмбрионов. Можно сделать вывод, что возраст является статистически достоверным фактором, влияющим на успех лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ. Необходима разработка методов, определяющих индивидуальный овариальный резерв пациентки, с целью прогнозирования и оптимизации овариального ответа и вероятности наступления беременности. В.Н. Кустаров*, К.Ю. Боярский** *Кафедра акушерства и гинекологии Санкт-петербургской медицинской академии последипломного образования, **Центр планирования семьи при ММУ, Женская консультация Пушкинского района Санкт-Петербурга Литература 1. Боярский К.Ю. Старение репродуктивной системы и результативность вспомогательных репродуктивных технологий. Пробл репрод 1996; 2: 4: 57–62. 2. Templenton A., Morris J., Parslow W. Factors that affect outcome of IVF treatment. Lancet 1996; 348: 1402–1406. 3. Корсак В.С., Исакова Э.В., Воробьева О.А. и др. Применение Золадекса (гозерелина) в схеме индукции супeровуляции в программе ЭКО. Пробл репрод 1996; 2: 3: 23–27. 4. Боярский К.Ю., Василевская С.Е. Цитогенетический анализ ооцитов, полученных у старшей возрастной группы в программе ЭКО. Пробл репрод 1998; 4: 2: 34–36. 5. Richardson S., Senikas V., Nelson J. Follicular depletion during the menopausal transition: evidence for accelerated loss and ultimate exhaustion. J Clin Endocr Metab 1987; 65: 1231–1237. |
