Патогенез бесплодия при наружном генитальном эндометриозе
|
Несмотря на многочисленные исследования, эндометриоз продолжает оставаться патологией, причины которой во многом не ясны [1]. Дальнейшее повышение эффективности лечения, разработка принципиально новых методов терапии сдерживается недостатком знаний о патогенезе как наружного генитального эндометриоза, так и бесплодия при этом заболевании. В последние годы появилось большое число исследований, посвященных изучению возможных патогенетических механизмов наружного генитального эндометриоза. Однако результаты исследований, хотя и свидетельствуют о функциональных нарушениях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, общего и местного иммунитета, а также органов-мишеней при эндометриозе, являются крайне противоречивыми и не позволяют выявить основные звенья в патогенезе этого заболевания.
При эндоскопическом обследовании 548 пациенток с наружным генитальным эндометриозом I–IV степени распространенности (классификация АОП, 1985) и бесплодием овуляторное отверстие (стигма) было обнаружено в желтом теле яичника лишь у 19,2% пациенток, тогда как в контрольной группе (больные с перитонеальной формой бесплодия) – у 91,3%. Эти данные свидетельствуют о том, что несмотря на регулярный менструальный цикл, истинная овуляция у женщин с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом наблюдается не во всех менструальных циклах. В поисках возможных причин возникновения синдрома неовулировавшего фолликула мы провели исследования функционального состояния базофилов периферической крови у больных с наружным генитальным эндометриозом. В последнее время большое внимание исследователей привлекают особенности функционирования системы тучных клеток и базофилов. Интерес связан с тем, что эти клетки в значительных количествах накапливаются вокруг зрелого фолликула перед овуляцией. По всей видимости, высвобождение гистамина является одной из стадий процесса, приводящего к овуляции, а согласно современным представлениям, содержащийся в тучных клетках и базофилах гистамин играет важную роль в овуляции – процессе, который в течение длительного периода эволюции был основным в функционировании органов размножения самки. При исследовании функционального состояния базофильных лейкоцитов периферической крови мы обнаружили, что в условиях in vitro при контакте с эндометриоидными антигенами показатель антигенспецифического высвобождения гистамина из базофилов, полученных у женщин с эндометриозом, всегда не ниже 12%, в то время как в контроле он не превышал 1,5%. В то же время исследование чувствительности базофилов периферической крови к факторам, вызывающим антигеннеспецифическую дегрануляцию (конкавалин А и стандартное воздействие температурного фактора 40°С), выявило существенное снижение до (8–12%) уровня дегрануляции у женщин с эндометриозом в сравнении с контролем (27–36%; p меньше 0,05). Обнаруженное в нашем исследовании снижение чувствительности базофилов периферической крови у больных с эндометриозом в ответ на антигеннеспецифические факторы (к которым относят и ЛГ), может объяснить полученные нами и другими исследователями данные о высокой частоте синдрома неовулировавшего фолликула. Это позволяет выдвинуть в качестве основной причины бесплодия при наружном генитальном эндометриозе нарушение процесса овуляции. Можно предположить, что эти же нарушения объясняют крайне низкую эффективность применения стимуляторов овуляции (например, кломифенцитрата), когда стимуляции овуляции не предшествовало лечение эндометриоза. Установлено, что анафилактические медиаторы, кроме фактора хемотаксиса эозинофилов, индуцируют процесс тромбообразования [6]. Калликреинподобный фермент активирует XII фактор свертывания крови и тем самым инициирует образование фибрина. Фактор, активирующий тромбоциты и тромбоксан А2, вызывает быструю и необратимую агрегацию тромбоцитов, что также способствует образованию кровяного сгустка. Факторы, генерирующие простагландины, гистамин и медленно действующее вещество анафилаксин, активируют тромбообразование, воздействуя на ткани, вызывая высвобождение в окружающую среду индукторов агрегации тромбоцитов. Гемокоагулирующее действие анафилактических медиаторов, видимо, является причиной активации тромбообразования, наблюдаемого при контакте с кровью, содержащей IgE-антитела, со специфическим антигеном как in vitro, так и in vivo. В результате анафилактической реакции в месте соприкосновения происходит свертывание крови. Образующиеся при этом тромбы могут «экранировать» вызвавшие выброс медиаторов антигены и тем самым защищать эти антигены от иммунного повреждения. Развитие местных анафилактических реакций, проявляющихся в обнаруженном нами повышении уровня антигенспецифической дегрануляции базофилов у женщин с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом, приводящих к «экранированию» антигенов, возможно способствует приживлению частиц жизнеспособного эндометрия в брюшной полости. Подтверждением предлагаемого нами механизма выживания клеток эндометрия в брюшной полости с участием базофильных лейкоцитов и тучных клеток в образовании защитного «экрана» из микротромбов вокруг клеток эндометрия являются, на наш взгляд, результаты недавнего электронно-микроскопического исследования эндометриоидных гетеротопий. Показано, что стенки эндометриоидных гетеротопий состоят из трех слоев; наружный представляет собой конгломерат из эритроцитов, за ним следует слой коллагеновых волокон и лишь внутренний слой образован эндометриоидными клетками. Представленные данные позволяют сформулировать гипотезу о механизмах имплантации и выживания жизнеспособных частиц эндометрия. Длительная сенсибилизация к тканям эндометрия, периодически проникающим в брюшную полость, запускает механизм синтеза IgE как наиболее чувствительного к слабым антигенным раздражителям [5]. В результате происходит локальное повышение содержания антигенспецифического IgE, который, фиксируясь на поверхности базофилов периферической крови, тучных клетках, тромбоцитах, вызывает сенсибилизацию к антигенам эндометрия. При контакте с находящимися в брюшной полости частичками эндометрия эти клетки вступают в реакцию дегрануляции, сопровождающуюся выбросом большого количества фактора, активирующего тромбоциты, гистамина, тромбоксанов. В результате в месте контакта сенсибилизированных тромбоцитов с антигеном происходит локальная активация тромбообразования. Образующиеся микротромбы в результате адгезии к антигенной ткани формируют вокруг нее защитный «экран», препятствующий контакту антигенной структуры с факторами иммунной агрессии и тем самым защищающий от иммунного повреждения и способствующий выживанию и росту прижившегося эндометрия. Растущая ткань вызывает постоянное образование IgE, и описанный процесс повторяется вновь и вновь, способствуя созданию благоприятных условий для распространения эндометриоза. Патогенез развития наружного генитального эндометриоза в связи с изложенным можно представить следующим образом. На первом этапе длительной экспозиции компонентами менструального содержимого, что само по себе не является физиологическим [2], происходит активация системы локального иммунитета, приводящая в дальнейшем, в особенности у женщин с генетической предрасположенностью к расстройствам функции клеточного звена местного иммунитета, постоянному увеличению количества IgE и изменению гомеостаза в перитонеальной полости. Ткань эндометриоидных гетеротопий является постоянным раздражителем для сенсибилизированных базофильных лейкоцитов, в результате образуется порочный круг, приводящий к увеличению вероятности их в нетипичных местах. Происходящий одновременно процесс снижения способности базофильных лейкоцитов реагировать на физиологические неспецифические стимулы приводит, в частности, к нарушению процесса овуляции, учащая возникновение феномена неовулировавшего фолликула. Это может способствовать, благодаря повышенной концентрации прогестерона во время менструации, созданию условий, благоприятных для выживания и приживления клеток эндометрия. В свою очередь (через систему IgE) происходит дальнейшее усиление специфической дегрануляции базофилов, что способствует дальнейшему выживанию прижившихся клеток эндометрия и их длительному существованию. Разнонаправленные изменения параметров клеточного иммунитета в перитонеальной жидкости способствуют выживанию попавших в брюшную полость клеток эндометрия как из-за снижения эффективности защитных клеточных реакций, так и благодаря повышению выработки факторов, усиливающих рост и размножение клеточных элементов. Эти процессы служат благоприятным фоном для реализации основных патогенетических механизмов развития эндометриоза [4]. Исходя из предлагаемой концепции патогенеза наружного генитального эндометриоза и бесплодия, эта патология является распространенным заболеванием, особенно среди небеременевших регулярно менструирующих женщин с проходимыми маточными трубами. Частота его прогрессирует с возрастом и ассоциируется с бесплодием. При этом бесплодие, учитывая многокомпонентность и зависимость функции иммунной системы от многих факторов, не должно сопровождать все случаи заболевания, что и подтверждается результатами клинико-эпидемиологических исследований, проведенных в последние годы [6, 7]. Учитывая изложенное, лечение бесплодия при наружном генитальном эндометриозе должно начинаться как можно раньше и включать в себя в качестве обязательных следующие компоненты: – разрушение эндометриоидных гетеротопий как фактора, поддерживающего функционирование порочного круга, усугубляющего течение заболевания; – лечебное воздействие, направленное на прекращение поступления жизнеспособных клеток эндометрия в брюшную полость в течение периода времени, достаточного для ликвидации или уменьшения нарушений иммунного гомеостаза как одного из основных механизмов возникновения и развития эндометриоза. Наиболее обоснованными следует считать эмпирически разработанные схемы двухэтапного лечения, состоящие из хирургической деструкции эндометриоидных гетеротопий и последующего назначения препаратов, блокирующих функцию яичников. Н.И. Волков Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва Литература 1. Барлоу Д.Н. Происхождение эндометриоза – все еще задача. Международный конгресс по эндометриозу 22–26 апреля. М 1996; 40–47. 2. Остин К., Шорт Р. В кн.: Гормональная регуляция размножения у млекопитающих. М Мир 1987; 15–158. 3. Старцева Н.В., Шевцов М.В. Лимфоидная система как регулятор морфогенеза при эндометриозе. Международный конгресс по эндометриозу 22–26 апреля. М 1996; 63. 4. Ткаченко Э.Р., Сулейманова Н.С., Куявская Д.В., Адамян Л.В., Сухих Г.Т. Особенности общего и локального иммунитета у больных с распространенными формами наружного генитального эндометриоза до и после комбинированного лечения. Международный конгресс по эндометриозу 22–26 апреля. М 1996; 60. 5. Ионов И.В. Тучные клетки и базофилы в репродуктивной функции женщины. Акуш и гинек 1989; 11: 9–12. 6. Banbiery R.L. Etiology and epidemiology of endometriosis. Am J Jbstet Gynecol 1990; 162: 565–567. 7. Wheeler I.M. Epidemiology of endometriosis – associated infertility. J Reprod Med 1989; 34: 41–46. |