Синдром гиперстимуляции яичников: лечение и профилактика
|
Вопросы диагностики и лечения бесплодного брака относятся к числу актуальнейших проблем современной медицинской науки и практики. Важность проблемы связана со значительной частотой бесплодия и тенденцией к ее увеличению во всем мире [1].
В последние годы все большее распространение в мире получает метод лечения абсолютного бесплодия путем экстракорпорального оплодотворения ооцитов и переноса эмбрионов в полость матки (ЭКО) [2, 3]. Основной задачей программы ЭКО является получение большого количества зрелых жизнеспособных преовуляторных ооцитов для дальнейшего оплодотворения их in vitro. Это достигается путем стимуляции суперовуляции с помощью воздействия на процесс фолликулогенеза большими дозами экзогенных гонадотропинов [5]. Достаточно частым и серьезным осложнением при проведении стимуляции суперовуляции является развитие синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) различной степени тяжести [4–6]. СГЯ характеризуется увеличением размеров яичников, формированием в них кист, гиповолемией, гиперкоагуляцией, асцитом, гидротораксом, гидроперикардом, развитием тромбоэмболий магистральных сосудов при тяжелых его формах. В ряде исследований при проведении комплексного клинико-лабораторного обследования пациенток с СГЯ было выявлено повышение уровня опухолевого маркера СА-125 в плазме крови, который является наиболее специфичным для диагностики рака яичников [6]. Оценка роли СА-125 в развитии и прогнозировании СГЯ была предпринята, исходя из данных литературы последних лет. Известно, что в плазме крови уровень СА-125 повышается в ранние сроки беременности (H.Hardordottir, T. Parmley, J.Quirk и соавт., 1990). Некоторые авторы полагают, что СА-125 может синтезироваться клетками растущего фолликула, и его концентрация максимально высока накануне овуляции (Matsubara и соавт., 1989). Другие исследователи считают, что уровень СА-125 является объективным показателем состояния эндометрия, т.е. синтезируется его клетками (O.EI-Ahmedi и соавт., 1989). Наблюдение в динамике за уровнем опухолевого маркера СА-125 в плазме крови пациенток в процессе стимуляции суперовуляции и после нее является ценным дополнительным прогностическим признаком развития СГЯ различной степени тяжести [7]. Однако до настоящего времени остаются недостаточно изученными вопросы о длительности и характере следовой реакции СА-125 после окончания стимуляции суперовуляции, во время беременности и в отдаленные сроки. Материал и методы Под наблюдением находились 45 пациенток с СГЯ различной степени тяжести, возникшим после проведения стимуляции овуляции и суперовуляции (1-я группа) и 22 пациентки без СГЯ (2-я группа). Средний возраст пациенток 1-й группы СГЯ составил 32±3 года, 2-й группы – 33±2 года. Первичное бесплодие в анамнезе было у 79% пациенток 1-й группы и у 23% 2-й группы, а вторичное – соответственно у 21 и 77%. У 43 (95%) пациенток 1-й группы и у 15 (75%) 2-й группы произведена оперативная лапароскопия. Спаечный процесс в малом тазу различной степени распространения диагностирован у 40 (88%) пациенток 1-й группы и у 6 (30%) пациенток 2-й группы. У 34 (71%) пациенток 1-й группы и у 11 (50%) пациенток 2-й группы при лапароскопии установлен трубный фактор бесплодия. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) был выявлен у 13 пациенток (28%) пациенток 1-й группы и у одной (4%) во 2-й группе. Предварительное обследование проводилось по схеме, применяемой в нашем Центре (гормональное обследование, инфекционный статус, гемостазиограмма, УЗИ и др.). Концентрацию эстрадиола Е2 в плазме крови определяли радиоиммунологическим методом с использованием специальных реактивов ВОЗ и коммерческих наборов различных фирм и выражали в системе СИ. Определение уровня СА-125 и b-ХГ плазмы крови осуществляли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов b-ХГч и СА-125 МФА («ДИАплюс») на приборах Cobas Core фирмы «Ф.Хоффманн-Ла Рош». Уровень Е2 в плазме крови определяли на 5-й, 21–22-й дни цикла и в период стимуляции.В случае развития СГЯ мониторинг Е2 проводили в 1-ю, во 2-ю и 3-ю нед развития СГЯ, затем через 2, 4, 6, 8 нед при регрессии СГЯ или развитии беременности. У пациенток 2-й группы (без СГЯ) определяли уровень СА-125 до и в конце стимуляции суперовуляции. У пациенток 2-й группы с развившимся СГЯ уровень СА-125 определяли в динамике – в течение первых 3-х нед развития СГЯ. Далее при регрессии СГЯ или развитии беременности мониторинг проводили через 2, 4, 6, 8 нед. Уровень b-ХГ в плазме крови в обеих группах определяли на 14-й день после переноса эмбрионов в полость матки. Пациенткам без СГЯ развернутое биохимическое исследование и контроль гемостазиологических показателей проводили до и после стимуляции суперовуляции. При легкой степени СГЯ пациентки наблюдались в стационаре дневного пребывания при лаборатории клинической эмбриологии. Проводились биохимические исследования крови, общий анализ крови, гемостазиограмма и соответствующая инфузионная терапия. Пациентки со средней и тяжелой формами СГЯ были госпитализированы в клинику лечения женского бесплодия для полного клинического обследования, наблюдения и лечения. В сыворотке крови определяли уровень общего белка, мочевины, креатинина, билирубина, электролитов (натрий, калий, кальций, хлориды), трансаминазы (аланин-, аспартатаминотрансфераза), щелочной фосфатазы (ЩФ). Проводили динамический контроль гемостазиологических показателей крови. Определяли концентрацию фибриногена, ФДП, протромбиновый индекс, дополнительно проводили анализ тромбоэластограммы, агрегации тромбоцитов, пробу на ВА. УЗИ выполняли в режиме реального времени по принципу «серой шкалы» при помощи ультразвуковых приборов фирм «Aloka» SSD-650 и SSD-2000, «Toshiba» SSA-240A с использованием трансвагинального датчика 5 и 7 МГц. Исследование проводилось в динамике: определяли размеры яичников, наличие свободной жидкости в брюшной полости и наличие беременности. У пациенток с СГЯ проводилось также УЗИ грудной клетки (для определения свободной жидкости в плевральных полостях) и электрокардиография. Применялась «длинная схема» стимуляции суперовуляции с предварительной десенситизацией репродуктивной системы препаратами а-ГнРГ (Декапептил-депо, Декапептил-дейли фирмы «Ферринг», Германия) с 21-го дня менструального цикла и стимуляцией препаратами чМГ (Хумегон фирмы «Органон», Меногон фирмы «Ферринг», Метродин фирмы «Сероно») со 2-го дня менструального цикла. При достижении фолликулами степени «зрелости» вводили «овуляторную» дозу препаратов ХГ – 5000–10 000 ЕД в зависимости от количества, размеров лидирующих фолликулов, состояния эндометрия и активности стероидогенеза. Далее проводилась трансвагинальная пункция яичника с целью получения ооцитов. После обработки спермы производили осеменение ооцитов. Перенос дробящихся эмбрионов в полость матки осуществляли через 48–50 ч после трансвагинальной пункции через цервикальный канал с помощью специального одноразового катетера. Далее через каждые 4 дня вводилась поддерживающая доза препаратов ХГ, препараты гестагенов и др. Результаты исследования Из 45 пациенток, находившихся под наблюдением, у 28 больных СГЯ развился на 6–7-е сутки после переноса эмбрионов в полость матки, у 17 пациенток – на 2–5-е сутки после введения «овуляторной» дозы препаратов ХГ. У 26 пациенток развился СГЯ тяжелой степени, у 19 – средней и легкой степени. Степень выраженности клинических симптомов была различной. При СГЯ тяжелой степени размеры яичников превышали 12,5 см. У 12 пациенток с СГЯ средней степени тяжести размер яичников достигал 8–12,5 см, у пациенток с СГЯ легкой степени – 6–8 см. Асцит был диагностирован у всех пациенток, у 10 больных – в сочетании с гидротораксом, у одной пациентки – с гидроперикардом. Гиперкоагуляция отмечалась у 40 пациенток, выраженная гемоконцентрация (гематокрит – 0,40–0,46%) отмечалась у 26, лейкоцитоз (14–25·109/л) у 18. Нарушение водно-электролитного баланса и наличие асцита различной степени выраженности наблюдались у 38 пациенток с СГЯ. Нарушение функции печени (повышение активности трансаминаз до 210–230 ед/л) обнаружено у 38 больных. Повышение сывороточного уровня эстрадиола более 4000–5000 пмоль/л отмечалось у всех больных СГЯ. Уровень Е2 резко снижался (до 60–160 пмоль/л) при отсутствии беременности или увеличивался при наличии беременности. До проведения стимуляции суперовуляции концентрация СА-125 у всех пациенток не превышала норму и колебалась от 10 до 23 ед/мл. В процессе стимуляции суперовуляции, независимо от применяемой схемы, уровень СА-125 возрастал у всех пациенток почти в 4–6 раз по сравнению с исходным. У 45 пациенток с СГЯ максимальные значения СА-125 колебались от 560 до 2760 ед/мл и отмечались на 20–26-й день от начала стимуляции. Постепенное снижение уровня СА-125 происходило в течение 3–6 мес. У 10 больных с СГЯ тяжелой степени после трансвагинального центеза уровень СА-125 в перитонеальной жидкости составил 2900–3500 ед/мл, что в значительной степени превышает нормативные показатели (от 0 до 35 ед/мл). У пациенток без СГЯ повышение уровня СА-125 было достоверно ниже (p больше 0,05), чем при наличии СГЯ (37–47 ед/мл). Лечение СГЯ При умеренно выраженном асците и показателе гематокрита более 0,45% пациенткам рекомендовался постельный режим и обильное (щелочное) питье – до 3 л/сут. Часть больных с СГЯ средней степени находились под амбулаторным наблюдением, другие – стационарным. При СГЯ тяжелой степени проводилось обязательное стационарное лечение при динамическом контроле диуреза, массы тела, увеличения объема живота, АД и частоты пульса. Основные показатели крови включали клинический анализ крови (определение уровня гематокрита), содержание мочевины, печеночные пробы; электролиты крови. Гемостазиограмма контролировалась через каждые 4–7 дней. В случаях, угрожаемых по развитию респираторных осложнений, проводилось УЗИ грудной клетки с целью исключения наличия жидкости в плевральной полости. Поскольку патофизиологическим механизмом развивающегося СГЯ является быстрое перераспределение жидкости из сосудистого русла в третье пространство, лечение больных заключается в первую очередь в восполнении объема циркулирующей крови (ОЦК) и постоянной его коррекции. Для увеличения ОЦК более эффективными являются коллоидные растворы, которые длительно остаются в сосудистом русле. Нами использовался альбумин, в основе действия которого – способность увеличивать коллоидно-онкотическое давление, оставаясь в сосудистом русле, и уменьшать вероятность отека кишечника. Альбумин применялся в виде 5–10% раствора по 50–100 мл и вводился внутривенно капельно (максимальная суточная доза 400–600 мл). Декстран (гетерогенная смесь полисахаридов) увеличивает объем плазмы крови, восстанавливает нормальную гемодинамику, увеличивает диурез, улучшает микроциркуляцию. Низкомолекулярный декстран пациенткам с СГЯ назначался по 500—1000 мл/сут внутривенно капельно вместе с солевыми растворами. Эффективным в лечении СГЯ является гидроксиэтилкрахмал – полисахарид, структурно схожий с гликогеном, увеличивающий ОЦК прямо пропорционально количеству введенного раствора. В нашей клинике пациенткам с СГЯ вводился препарат крахмала – Haes-steril в виде 6–10% раствора 500 мл/сут. Антигистаминные препараты способны препятствовать перемещению жидкости из сосудистого русла в третье пространство путем стабилизации проницаемости мембран. Для лечения тяжелых форм СГЯ использовался антигистаминный препарат – климестин (тавегил) – блокатор Н1-рецепторов (суточная доза – 2–4 мг внутримышечно). Антикоагулянты применяли при повышенной гиперкоагуляции под тщательным контролем коагуляционных параметров крови (суточная доза 10 000–15 000 ЕД). Для улучшения функции почек назначали допамин 0,5% внутривенно капельно (2–5 мкг/кг в 1 мин). При тяжелых и угрожающих жизни проявлениях СГЯ, которые не поддаются сугубо консервативной терапии, парацентез становится альтернативным методом лечения. Нами применялся как вагинальный, так и абдоминальный парацентез. Показаниям к парацентезу являются напряженный асцит, олигурия, повышение или снижение клиренса креатинина, высокая гемоконцентрация. Парацентез проводился под контролем ультразвука. Противопоказанием к проведению парацентеза является нестабильная гемодинамика пациенток. Хирургическое вмешательство не было применено ни у одной из наших пациенток с СГЯ. Обсуждение СГЯ – серьезное осложнение, возникающее при использовании различных схем стимуляции овуляции и суперовуляции в программе ЭКО и ПЭ [4–6]. При обследовании 45 пациенток с разной степенью тяжести СГЯ отмечены выраженные изменения биохимических показателей крови: увеличение уровня мочевины, креатинина, трансаминаз (аспартат-аминотрансфераз), щелочной фосфатазы и снижение уровня альбумина, электролитов. Наиболее важным при лечении пациенток с СГЯ является контроль показателей гемодинамики и гематокрита, нарушавшихся у всех больных при появлении первых признаков данного синдрома (гиперкоагуляция, гематокрит более 45%). Постепенная нормализация этих показателей при проведении медикаментозной терапии с парацентезом и без него является определенным критерием регрессии СГЯ. Основной целью при проведении инфузионной терапии является восстановление ОЦК за счет введения достаточного количества коллоидных, кристаллоидных растворов и альбумина как до, так и после парацентеза. До проведения стимуляции овуляции и суперовуляции показатели СА-125 у всех пациенток не превышали норму и колебались от 10 до 23 ед/мл. В процессе стимуляции, независимо от применяемой схемы, уровень СА-125 возрастал у всех стимулированных больных на 20–26-й день от начала стимуляции до 2800 ед/мл. Постепенное снижение уровня СА-125 наблюдалось в течение 3–4 мес. Уровень СА-125 у 9 беременных снижался на 18–19-й нед и соответствовал нормативным значениям, варьируя от 15 до 29 ед/мл. У пациентки с многоплодной беременностью нормализация уровня СА-125 происходила на 29–30-й нед беременности. У беременных пациенток срок нормализации уровня СА-125 был в 1,5 раза более длительным, чем у небеременных. В заключение следует отметить, что клинико-лабораторное обследование пациенток до и на фоне стимуляции суперовуляции позволяет у большинства из них своевременно диагностировать первые симптомы СГЯ. Раннее начало терапии, адекватное восполнение ОЦК, коррекция гемостазиологических и биохимических показателей крови позволяют в ряде случаев предотвратить развитие легкой степени СГЯ в среднюю и тяжелую. Показана диагностическая ценность определения уровня СА-125 как до, так и в динамике стимуляции суперовуляции, что позволяет на ранних этапах предположить возможность возникновения СГЯ. Наибольший интерес представляет определение СА-125 у пациенток с СГЯ в отсутствии беременности при установлении сроков повторной стимуляции функции яичников. Мы полагаем, что повторные курсы можно проводить после полной нормализации уровня СА-125. Т.М. Кетиладзе, Т.В. Овсянникова, М.Л. Алексеева, Е.А. Калинина Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва Литература 1. Диагностика и лечение бесплодного брака. Под ред. Т.Я. Пшеничниковой. Сб. тр. ВНИЦ ОЗМ и РМЗ СССР. М 1986; 20: 45: 190–196. 2. Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Руководство по неоперативной гинекологии. М: Медицина 1990; 262–267, 396–398. 3. Schenker J. Review. Prevention and treatment of ovarian hyperstimulation. Hum Reprod 1993; 8: 5: 653–659. 4. Gliorioso N., Atlas S. Prorenin in high concentrations in human ovarian follicular fluid. Science 1986; 233: 1422. 5. Schenker J., Zewin F., Ben-David M. Principles of patophysiologi of infertility assessment and treatment. Ultrasound and infertility. Boca Raton 1989; 23. 6. Калинина Е.А. Синдром гиперстимуляции яичников при ЭКО и ПЭ. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1995; 1–2. 7. Balasch J., Carmona F., Llach J. et al. Acute prerenal failure and liver dysfunction in a patient with severe OHSS. Hum Reprod 1990; 5: 348–351. |