Особенности лечения ановуляторного женского бесплодия с применением рекомбинантного фолликулостимули
|
Разработка и совершенствование современных методов лечения бесплодия, связанного с нарушением процесса овуляции, по-прежнему остается одной из актуальных задач гинекологической практики. В последние десятилетия ведущую роль в лечении ановуляторного женского бесплодия заняли гонадотропины, обладающие достаточно высокой клинической эффективностью – 30–80% беременностей на леченую женщину [1– 3, 6]. В то же время применение мочевых менопаузальных гонадотропинов часто сопряжено с риском развития таких осложнений, как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), многоплодная и неразвивающаяся беременности [4–7], особенно у больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), составляющих наиболее многочисленную группу среди пациенток с ановуляцией.
Перечисленные осложнения явились клиническими предпосылками для создания более совершенных индукторов овуляции. Такими препаратами нового поколения стали рекомбинантные гонадотропины. Традиционная технология получения препаратов гонадотропинов из мочи менопаузальных женщин имеет ряд недостатков: низкая чистота, низкая удельная активность, отсутствие полного контроля за источником лекарственного вещества, наличие некоторой примеси лютеинизирующего гормона (ЛГ) даже в “чистом” фолликулостимулирующем гормоне (ФСГ) [9]. Этих недостатков полностью лишен рекомбинантный ФСГ, полученный в результате применения принципиально новых молекулярных технологий [10,11]. Вместе с тем данные литературы об эффективности и преимуществах рекомбинантного ФСГ по сравнению с мочевыми гонадотропинами весьма разноречивы. Некоторые исследователи отмечают несомненное преимущество рекомбинантного ФСГ [12–15, 19, 20], другие – не находят существенных различий в эффективности этих двух групп препаратов и ставят под сомнение возможность широкого клинического применения рекомбинантных гонадотропинов ввиду их высокой стоимости [3], третьи – отдают предпочтение мочевым гонадотропинам, подчеркивая роль ЛГ в синтезе эстрогенов [16–18]. Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение применения препарата рекомбинантного ФСГ и человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ) для лечения ановуляторного женского бесплодия. Материал и методы Под наблюдением находилось 50 женщин с ановуляторным бесплодием. Ановуляция была подтверждена при обследовании по тестам функциональной диагностики и при исследовании уровня прогестерона (Прог) в плазме крови в середину предполагаемой лютеиновой фазы цикла. У всех женщин при предварительном обследовании были исключены трубно-перитонеальный, шеечный и мужской факторы бесплодия. В исследование не были включены пациентки с гиперпролактинемией, нарушениями функции щитовидной железы, выраженной надпочечниковой гиперандрогенией, гонадотропной недостаточностью гипофиза и первичной яичниковой недостаточностью. При исследовании гормонального профиля в плазме крови методом радиоиммунологического анализа (РИА) на 5-й день менструального цикла или менструально-подобной реакции (МПР) выявлены нормальный или повышенный уровень ЛГ, нормальный уровень ФСГ, пролактина (ПРЛ), кортизола (К), эстрадиола (Е2), повышенный уровень тестостерона (Т), у части женщин – умеренно выраженная надпочечниковая гиперандрогения (по данным экскреции 17-кетостероидов в суточной моче). Средний возраст пациенток составил 28,3±0,9 года. Большинство женщин (82%) имели нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, длительность нарушений составила в среднем 10,2±0,8 года, длительность бесплодия – 3,5±0,5 года. Большинство женщин (75%) имели первичное бесплодие, у 20% в анамнезе были самопроизвольные выкидыши, у 5% – искусственные аборты. Все женщины ранее получали лечение, направленное на реализацию генеративной функции: консервативное – индукция овуляции кломифеном или сочетанное – клиновидная резекция яичников эндоскопическим методом с последующей стимуляцией овуляции. Методом случайного выбора пациентки были разделены на 2 группы. 20 женщинам 1-й группы были проведены 24 цикла индукции овуляции с помощью рекомбинантного ФСГ (препарат пурегон, «Органон», Голландия) и 30 женщинам 2-й группы проведено 35 циклов стимуляции овуляции чМГ (препарат меногон, «Ферринг», Германия). Индукция овуляции проводилась под динамическим эхографическим и гормональным контролем. Лечение начиналось с 3–5-го дня менструального цикла или МПР. Начальная доза препаратов подбиралась индивидуально и составляла обычно 2–3 ампулы (100–150 МЕ пурегона и 150–225 МЕ меногона) ежедневно в течение 5–7 дней с последующей коррекцией дозы и продолжительности введения в зависимости от ответной реакции яичников. Ответная реакция оценивалась по данным ультразвукового исследования фолликулов с использованием вагинального датчика и уровню Е2 в плазме крови экспресс-методом РИА. При получении периовуляторного фолликула вводилась овуляторная доза хорионического гонадотропина (ХГ – препарат хорагон, «Ферринг», Германия 10 000 ЕД). Поддержка лютеиновой фазы осуществлялась гестагенами (дуфастон, прогестерон 10–20 мг). При наличии исходной умеренно выраженной надпочечниковой гиперандрогении индукция овуляции проводилась на фоне ежедневного приема глюкокортикоидов (метипред, преднизолон 2,5–10 мг). Диагностика беременности проводилась на 14-й день лютеиновой фазы методом исследования b-субъединицы ХГ в плазме крови и на 20–21-й день методом вагинальной эхографии плодного яйца в полости матки. Результаты исследования Как видно из табл. 1, исходные клинико-гормональные параметры пациенток 2 групп практически не различались. Таблица 1. Клинико-гормональная характеристика пациенток, применявших рекомбинантный ФСГ (1-я группа) и чМГ (2-я группа).
Примечание. В скобках – пределы колебаний; p больше 0,05 (различия недостоверны). В результате лечения пурегоном у 9 женщин 1-й группы наступила беременность, в том числе у 5 – в 1-м цикле стимуляции, у 4 – во 2-м цикле. Эффективность лечения бесплодия при применении рекомбинантного ФСГ составила 45% беременностей на женщину и 37,5% – на цикл стимуляции. Длительность введения препарата в цикле лечения составила в среднем 10,5±0,3 дня, суммарная доза на курс – 21,1±1,6 ампулы (1055±80 МЕ пурегона). В цикле, индуцированном пурегоном, отмечено в среднем 3,8±0,3 периовуляторных фолликула; средний уровень Е2 перед введением овуляторной дозы ХГ составил 1240±105 пмоль/л; у 5 (25%) женщин получено 1–2 доминантных фолликула, а уровень Е2 в периовуляторный период не превышал 600 пмоль/л. У 3 пациенток произошла спонтанная овуляция без введения экзогенного ХГ, причем в 2 случаях циклы оказались фертильными. В процессе индукции овуляции отмечены хорошая переносимость препарата, отсутствие жалоб, общих и локальных реакций. У 3 женщин во 2-м цикле стимуляции имели место умеренно выраженные признаки гиперстимуляции яичников, характеризующиеся двусторонним увеличением яичников до 8 см с образованием множества лютеиновых кист без явлений асцита, гиповолемии, биохимических нарушений, присущих СГЯ. Все беременности, наступившие в результате лечения рекомбинантным ФСГ, прогрессировали, одна из них – двойней. В результате индукции овуляции чМГ беременность наступила у 13 женщин 2-й группы, в том числе у 6 – в 1-м цикле, у 7 – во 2-м цикле лечения. Эффективность лечения бесплодия во 2-й группе составила 43,3% беременностей на женщину и 37,1 % – на цикл стимуляции. Длительность лечения до введения овуляторной дозы ХГ составила в среднем 10,8±0,6 дня; среднее количество использованного меногона – 22,2±1,3 ампулы (1672,5±97,5 МЕ). Достигнуто в среднем 5,7±0,6 зрелых ооцита; пик Е2 составил 2965±86,2 пмоль/л. В процессе индукции овуляции меногоном половина женщин предъявляли жалобы на тянущие боли внизу живота; у 2 пациенток отмечалась общая реакция в виде озноба, гипертермии, головной боли. Локальных реакций в месте инъекций не отмечено. У 1/3 женщин на 4–5-й день после введения овуляторной дозы ХГ развился СГЯ, причем у 4 (13,3%) – тяжелые формы, потребовавшие экстренной госпитализации и интенсивной терапии. Многоплодные беременности имели место у 3 женщин: у 2 – двойней, у 1 – тройней. Невынашивание индуцированной меногоном беременности отмечено в 3 случаях: в 2 – не развивались на ранних сроках и в 1 (тройня) – закончилась самопроизвольным выкидышем во II триместре беременности. Сравнительные результаты лечения ановуляторного бесплодия при применении рекомбинантного ФСГ и чМГ представлены в табл. 2. Таблица 2. Результаты индукции овуляции при применении рекомбинантного ФСГ (1-я группа) и чМГ (2-я группа) у пациенток с ановуляторным бесплодием
Обсуждение Проведен сравнительный анализ результатов лечения ановуляторного бесплодия в 2 группах женщин: применявших рекомбинантный ФСГ и мочевые гонадотропины. Предварительное обследование показало однородность исследуемых групп и принадлежность их по своим клинико-гормональным параметрам ко II группе ановуляторных нарушений по классификации ВОЗ (гипоталамо-гипофизарная дисфункция), характеризующейся наличием эндогенной гонадотропной активности. Основную массу пациенток с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией составляют больные с СПКЯ, имеющие повышенный уровень ЛГ и андрогенов и представляющие наиболее сложный контингент для индукции овуляции. Все пациентки, участвовавшие в данном исследовании, ранее безуспешно принимали кломифен. Для лечения кломифенрезистентных женщин применяются как мочевые, так и рекомбинантные гонадотропины [1–3, 6, 13, 19, 20]. Большинство исследователей не отмечают существенных различий в частоте восстановления овуляции и зачатия при применении этих 2 групп препаратов [1, 3, 19, 20]. В нашем исследовании проценты овуляторных циклов и беременностей при использовании пурегона и меногона также сопоставимы друг с другом и с данными литературы. Длительность лечения указанными препаратами практически не различалась, хотя для получения зрелого ооцита потребовалось в среднем меньшее количество пурегона, что отмечают и некоторые зарубежные авторы, объясняя данный факт большей биологической активностью рекомбинантного ФСГ [13, 15]. Несмотря на одинаковую частоту наступления беременности, фактическая эффективность лечения бесплодия при использовании пурегона оказалась в нашем исследовании более высокой. Нами не отмечено ни одного случая прерывания беременности, индуцированной рекомбинантным ФСГ, в то время как при использовании чМГ невынашивание имело место в 10% случаев. Более высокий риск прерывания индуцированной беременности при применении мочевых гонадотропинов отмечают и другие авторы [6–8], причем многие исследователи объясняют высокую частоту неразвивающихся беременностей снижением качества ооцитов и указывают на отрицательную роль повышенной эндогенной активности ЛГ при СПКЯ [7, 8, 21]. В связи с этим полное отсутствие ЛГ-активности в рекомбинантном ФСГ является теоретической предпосылкой для более адекватного фолликулогенеза при этой патологии. Действительно, изучение особенностей цикла, индуцированного пурегоном, позволило нам придти к выводу о приближенности его параметров к нормальному спонтанному менструальному циклу, когда имеет место формирование одного доминантного фолликула. В нашем исследовании подобный процесс наблюдался в 25% случаев. Зарубежные ученые также отмечают возможность монофолликулярного развития при стимуляции рекомбинантным ФСГ [19, 20]. В то же время ряд исследователей приводят аргументы в пользу необходимости ЛГ для полноценного развития фолликула, основываясь на двухклеточной теории синтеза эстрогенов [16, 17]. Показано, что недостаток ЛГ в раннюю фолликулярную фазу может приводить к слабому ответу яичников на стимуляцию [18]. По-видимому, данное заключение справедливо для пациенток с отсутствием собственной гонадотропной активности, например с гипогонадотропным гипогонадизмом (I группа по классификации ВОЗ), которым наиболее показаны именно мочевые гонадотропины. В нашем исследовании все пациентки имели достаточный уровень эндогенного ЛГ и не нуждались в его экзогенном введении для обеспечения полноценного фолликулогенеза. Таким образом, рекомбинантный ФСГ, несмотря на полное отсутствие ЛГ-активности, был способен индуцировать адекватный фолликулогенез, а в ряде случаев – спонтанную овуляцию у женщин, принадлежащих ко II группе ановуляторного бесплодия [14]. Большая физиологичность параметров цикла, индуцированного пурегоном, обусловила и меньший процент осложнений по сравнению с чМГ. Мы не отметили ни одного случая развития тяжелой формы СГЯ при использовании пурегона, в то время как при индукции овуляции чМГ риск развития этого грозного состояния высок. Подобная закономерность отмечена и другими авторами [4, 5, 19, 20]. Меньшее число периовуляторных фолликулов, индуцируемых рекомбинантным ФСГ, обеспечило и снижение частоты многоплодной беременности [19, 20]. Наряду с меньшим риском развития осложнений, нами показана и лучшая переносимость рекомбинантного гонадотропина, что, по-видимому, объясняется его высокой чистотой, в отличие от мочевых гонадотропинов, содержащих примесь белка и способных вызвать аллергические реакции [9, 22, 23]. Мы полагаем, что отмеченные преимущества рекомбинантного ФСГ оправдывают его высокую себестоимость и дают ему предпочтение в выборе препарата для лечения наиболее сложной группы женщин с ановуляцией – пациенток с СПКЯ. Выводы Частота наступления беременности при использовании рекомбинантного ФСГ у пациенток с ановуляторным бесплодием и наличием эндогенного ЛГ сопоставима с таковой при применении чМГ и составляет 45% на леченую женщину. Особенностями цикла, индуцированного рекомбинантным ФСГ, является большая приближенность его параметров к параметрам спонтанного менструального цикла (небольшое число периовуляторных фолликулов, относительно низкий пик Е2, возможность спонтанной овуляции). Частота осложнений (СГЯ) и побочных действий при применении рекомбинантного ФСГ значительно меньше, чем при использовании чМГ, что обеспечивает безопасность индукции овуляции. Фактическая эффективность лечения ановуляторного бесплодия при применении рекомбинантного ФСГ выше, чем при использовании чМГ, вследствие сокращения гестационных потерь, обусловленных многоплодной и неразвивающейся беременностью. Таким образом, рекомбинантный ФСГ имеет несомненные преимущества в лечении ановуляторного бесплодия перед мочевыми гонадотропинами и является препаратом выбора для пациенток с наличием собственного ЛГ. Т.А. Назаренко, Э.Р. Дуринян, Т.Н. Чечурова Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва Литература 1. Baird T.D. Use of gonadotropins to induce ovulation in polycystic ovary syndrome. The Ovary: Regulation, Dysfunction and Treatment (editors M. Filicori and C. Flamigni), 1996; 391–401. 2. Hamilton-Fairley D. Low dose gonadotropin therapy for induction of ovulation in 100 women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 1991; 6: 1095–1099. 3. Buyalos R.P., Lee C.T. Polycystic ovary syndrome: pathophisiology and outcome of IVF. Fertil Steril 1996; 65: 1: 1165–1178. 4. Weissman A., Barash A., Shoham Z. Complications of ovulation induction in PCO. The Ovary: Regulation, Dysfunction and Treatment (editors M.Filicori and C.Flamigni), 1996; 425–436. 5. Golan A., Ron El. A., Herman A. et. al. Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review. Obstet Gynecol Surv 1989; 44: 430–440. 6. Назаренко Т.А. Женское бесплодие, обусловленное нарушением процесса овуляции (клиника, диагностика, лечение). Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. 1998; 42. 7. Balen A.H., Tan S.L., MacDougall J. et al. Miscarriage rates following in vitro fertilization are increased in women with polycystic ovaries and reduced by pituitary desensitization with buserelin. Hum Reprod 1993; 8: 959–964. 8. Regan L., Owen E., Jacobs H.S. Hypersecretion of luteinising hormone, infertility and miscarriage. Lancet 1990; 336: 1141–1144. 9. Biffoni M., Battaglia A., Borreli F. et al. Allergenic potential of gonadotrophic preparations in experimental animals: relevance of purity. Hum Reprod 1994; 8: 1845–1848. 10. Loumaye E. Human follicle-stimulating hormone produced by recombinant DNA technology: a review for clinicians. Hum Reprod Update 1995; 1: 188–199. 11. Hard K., Mekking A., Damm J.B.L. et al. Isolation and structure determination of the intact sialylated N-linked carbohydrate chains of recombinant human follitropin expressed in Chinese hamster ovary cells. Eur J Biochem 1990; 193: 263–271. 12. Schoot D.C., Harlin J., Shoham Z. et al. Recombinant human follicle-stimulating hormone and ovarian response in gonadotropin-defficient women. Hum Reprod 1994; 9: 1237–1242. 13. Coelingh B., Fauser B.C.J.M., Out H.J. Recombinant FSH is more efficient urinary FSH in clomiphene-resistant normogonadotropic chronic anovulatory women: a prospective, multicenter, assessor-blind, randomised clinical trial. Fertil Steril 1998; 69: 19–25. 14. Hornnes P., Giroud D., Howles C.M. et al. Recombinant human follicle-stimulating hormone treatment leads to normal follicular growth, estradiol secretion and pregnancy in a World Health Organization group II anovulatory woman. Fertil Steril 1993; 60: 4: 724–726. 15. Out H.J., Mannaerts B.M.J.L., Driessen S.G.A.J. et al. Recombinant follicle-stimulating hormone in assisted reproduction: more oocytes, more pregnancies. Hum Reprod Update 1996; 2: 162–171. 16. Hillier S.G. Current concepts of the roles of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone in folliculogenesis. Hum Reprod 1994; 9: 2: 188–191. 17. Gordon U.D., Gordon A.C., Bonnar J. et al. A randomised prospective study of the effect of LH on follicular growth and development. 13-th Annual Meeting of ESHRE, 1997; abstr. 0–108. 18. Noci I., Biagiotti R., Maggi M. et al. Low day 3 luteinizing hormone values are predictive of reduced response to ovarian stimulation. Hum Reprod 1998; 13: 3: 531–534. 19. Gurgan T., Yarali H., Bukulmez O. et al. Treatment of clomiphene citrate-resistant polycystic ovarian syndrome with a “low-dose-step-up” protocol: prospective study comparing recombinant with pure FSH. 13-th Annual Meeting of ESHRE, 1997; abstr. 0–173. 20. Hedon B., Hugues J.N., Emperaire J.C. et al. A comparative prospective study of a chronic low-dose versus a conventional ovulation stimulation regimen usung recombinant human FSH (Gonal-F) in WHO group II anovulatory infertile women. 13-th Annual Meeting of ESHRE, 1997; abstr. 211. 21. Scialli A.R. The reproductive toxicity of ovulation induction. Fertil Steril 1986; 45; 315–323. 22. Li T.C., Hindle J.E. Adverse local reaction to intramuscular injections of urinaryderived gonadotropines. Hum Reprod 1993; 8: 1835–1836. 23. Dore P.C., Rice C., Killick S. Human gonadotropin preparations may cause allergic reaction. Br Med J 1994; 308: 1509. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||