Метаболические нарушения у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией
|
Гиперандрогения – одно из наиболее частых эндокринных нарушений у женщин репродуктивного возраста [1, 2]. Исследования, проведенные за последние годы in vitro и in vivo, свидетельствуют о важной роли инсулина в патогенезе гиперандрогении и синдрома поликистозных яичников СПКЯ [3]. Полагают, что хроническая гиперинсулинемия стимулирует биосинтез андрогенов в тека- и стромальных клетках яичника, нарушает нормальный рост и созревание фолликулов, приводя к хронической ановуляции [4].
Золотым стандартом для оценки чувствительности к инсулину являются эугликемический «клэмп» метод и глюкозотолерантный тест со взятием крови из вены каждые 15 мин [3]. Хотя эти методики наиболее точны для определения инсулинорезистентности, они слишком трудоемки и дороги для использования в широкой клинической практике. Наиболее доступными методиками выявления инсулинорезистентности считаются определение индекса массы тела (ИМТ) и типа распределения жировой ткани (отношение окружности талии к окружности бедер), обнаружение нигроидного акантоза и ответ на эндогенный инсулин после стандартной нагрузки глюкозой [3, 5]. На сегодняшний день имеются противоречивые данные об эпидемиологии инсулинорезистентности у женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией: характерна она только для пациенток с ожирением или у женщин с нормальной массой тела также наблюдается гиперинсулинемия [6–8]. Остается неясным, какие клинико-лабораторные факторы могут служить прогностическими для выявления инсулинорезистентности у пациенток. Целью настоящего исследования являлось определение частоты нарушения толерантности к глюкозе у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией и выделение группы женщин, нуждающихся в проведении обследования на наличие инсулинорезистентности. Материал и методы Обследовано 40 пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Диагноз хронической ановуляции ставился при продолжительности менструальных циклов более 35 дней, монофазной базальной температуре, концентрации прогестерона за 7–10 дней до менструации ниже 16 нмоль/л и/или при отсутствии секреторной трансформации эндометрия. Гиперандрогения подтверждалась клинически (акне, гирсутизм) и лабораторно – повышение концентрации тестостерона, андростендиона, дегидроэпиандростендиона сульфата (ДГА-С). У всех пациенток были исключены андрогенпродуцирующие опухоли яичников и надпочечников, аденома гипофиза, врожденная гиперплазия коры надпочечников и синдром Кушинга. У обследованных женщин были нормальный уровень пролактина, тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы. Содержание глюкозы крови натощак было в пределах нормы. Пациентки не получали каких-либо гормональных препаратов на протяжении месяца до проведения исследования. ИМТ рассчитывался как отношение массы тела (в кг) к длине тела (в м), возведенной в квадрат [1]. Согласно Рекомендациям ВОЗ, окружность талии (ОТ) измерялась между краем нижнего ребра и крестцовым отделом подвздошной кости, окружность бедер (ОБ) – ниже больших бедренных бугров [9]. Нигроидный акантоз определялся как шероховатые гиперпигментированные участки кожи в местах трения и складок [6]. Концентрацию гормонов в плазме крови определяли радиоиммунологическим методом с использованием наборов CIS bio international (Франция) и IMMUNOTECH (Чехия). За нормативные показатели приняты результаты, полученные в лаборатории эндокринологии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось трасвагинальным датчиком на аппарате SSD 650 «Aloka» (Япония). Признаками поликистозных яичников считалось двустороннее увеличение яичников при наличии более 8 периферически расположенных кистообразных структур и увеличении объема центральной стромы [10]. Всем пациенткам проведен стандартный тест на толерантность к глюкозе. Кровь брали натощак, через 1 и 2 ч после приема 75 г глюкозы [11]. За нормативные показатели приняты результаты, полученные в лаборатории клинической биохимии центра. Проводился статистический анализ с использованием прикладных программ итоговой описательной статистики и двухвыборочного t-теста для выборок с различными дисперсиями. Результаты Нарушение толерантности к глюкозе выявлено у 17 (42,5%) из 40 пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Для определения факторов, имеющих прогностическое значение для результатов глюкозотолерантного теста, пациентки были разделены на две группы: 1-я группа – с нормальной толерантностью к глюкозе, 2-я группа – с нарушенной толерантностью к глюкозе. Результаты теста на толерантность к глюкозе представлены на рисунке. В 1-й группе больных исходный уровень глюкозы крови натощак составил 4,3±0,1 ммоль/л. Через 1 ч после приема 75 г глюкозы наблюдалось повышение уровня до 6,3±0,3 ммоль/л, через 2 ч содержание глюкозы крови снизилось до 4,7±0,1 ммоль/л. У пациенток 2-й группы выявлен достоверно более высокий (p меньше 0,05) уровень глюкозы крови натощак (4,8±0,1 ммоль/л) и на фоне проведения нагрузки через 1 и 2 ч (соответственно 8,3±0,4 и 6,6±0,4 ммоль/л).
Клинико-лабораторная характеристика групп приведена в таблице. Согласно полученным данным, у пациенток с нарушенной толерантностью к глюкозе отмечались достоверно большие продолжительность менструального цикла и показатели отношения ОТ/ОБ, чем у пациенток с нормальной толерантностью к глюкозе. Выявлены статистически достоверные различия между группами в содержании кортизола и ДГА-С в плазме крови. Обращает на себя внимание более высокий уровень инсулина в плазме крови у женщин 2-й группы (12,1±1,4 мкЕД/мл) по сравнению с женщинами 1-й группы (8,7±0,8 мкЕД/мл, р меньше 0,05). Гиперинсулинемия, оцениваемая как соотношение уровня инсулина к уровню глюкозы натощак более 3, наблюдалась в 2 раза чаще у пациенток 2-й группы (47,1%), чем у женщин 1-й группы (21,7%). Клинико-лабораторная характеристика пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией
Примечание: * - p меньше 0,05 Отмечается более высокий уровень тестостерона, индекса ЛГ/ФСГ в группе женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе, но эти различия не достигают статистической достоверности при данном объеме исследования. Обсуждение Инсулинорезистентность определяется как недостаточный ответ тканей-мишеней на инсулин. Это может приводить к компенсаторному увеличению секреции инсулина поджелудочной железой (гиперинсулинемии), что первоначально поддерживает нормогликемию. При прогрессировании инсулинорезистентности развивается неспособность b-клеток к компенсации, что приводит к повышению уровня глюкозы, нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету [3]. A.Dunaif [12] показала, что у 20% женщин с СПКЯ и ожирением наблюдается нарушение толерантности к глюкозе или диабет II типа, согласно критериям, что значительно превышает уровень этих нарушений в популяции женщин того же возраста (5,3%, по данным Национальной диабетической ассоциации). В проведенном нами исследовании 42,5% женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией имели нарушение толерантности к глюкозе. Столь высокий процент объясняется, по-видимому, особенностью наблюдавшейся группы пациенток. Большинство женщин, обратившихся за консультацией в центр, длительно, на протяжении от 6 мес до 7 лет, принимали различные виды гормональной терапии с целью регуляции менструального цикла или лечения бесплодия. Очевидно, что некоторые из гормональных препаратов (например, оральные контрацептивы, глюкокортикоиды) могли вызвать снижение толерантности к глюкозе у обследованных больных. Обращает на себя внимание достоверно более высокий, хотя и в пределах нормы, уровень инсулина в плазме крови и большая частота гиперинсулинемии у женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе. Это свидетельствует о наличии инсулинорезистентности и компенсаторном повышении активности b-клеток поджелудочной железы у данной группы пациенток. Известно, что у 40–70% женщин с СПКЯ наблюдается избыточная масса тела [4, 14]. Ожирение обычно ассоциируется с инсулинорезистентностью. В этой связи особый интерес представляет факт обнаружения корреляции между повышенной секрецией андрогенов и инсулинорезистентностью у женщин с ановуляцией и нормальной массой тела [4, 8]. Согласно нашим данным, достоверных различий между двумя группами пациенток по ИМТ не выявлено. Фактически 8 из 17 женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе имели нормальную массу тела. Очевидно, что не столько ожирение само по себе, сколько характер распределения жировой ткани играет основную роль в формировании инсулинорезистентности. Ожирение по мужскому типу (центральное, висцеральное ожирение) характеризуется накоплением жира в передней стенке живота и мезентерии внутренних органов. Этот жир более чувствителен к катехоламинам, менее чувствителен к инсулину и имеет более высокую активность липопротеидовой липазы, что способствует его быстрому липолизу. Такое распределение жира ассоциируется с гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе, диабетом и повышением уровня андрогенов вследствие снижения уровня секс-стероидсвязывающего глобулина [14]. Согласно рекомендациям ВОЗ, отношение ОТ/ОБ у женщин более 0,83 позволяет говорить о центральном типе распределения подкожной жировой клетчатки [9]. Проведенное исследование выявило достоверно более высокое отношение ОТ/ОБ у женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе по сравнению с группой пациенток с нормальным глюкозотолерантным тестом. Мы полагаем, что определение отношения ОТ/ОБ должно стать обязательным при обследовании пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Выявление центрального типа распределения жировой ткани может служить прогностическим критерием для возможного нарушения толерантности к глюкозе и требует проведения соответствующего обследования (определение гликемического профиля, тест на толерантность к глюкозе). Согласно сообщениям ряда авторов, имеется обратная корреляция между уровнем инсулина и ДГА-С, снижение уровня ДГА-С в ответ на гиперинсулинемию, отсутствие инсулинорезистентности у женщин с надпочечниковой гиперандрогенией [15, 16]. В нашем исследовании это положение не подтвердилось. Более того, обращает на себя внимание достоверно более высокие (хотя и в пределах нормы) показатели ДГА-С и кортизола у пациенток с нарушенной толерантностью к глюкозе. Нельзя не учитывать, что у многих пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией выявляется нарушение жирового обмена. Для ожирения характерны повышенный клиренс кортизола и усиление функции надпочечников, ведущее к увеличению продукции андрогенов. Можно найти тесное сходство между висцеральным типом ожирения и синдромом Кушинга: оба состояния характеризуются гиперкортизолемией и избыточным развитием висцеральной жировой клетчатки, а также схожими метаболическими нарушениями – инсулинорезистентностью и нарушением толерантности к глюкозе [17]. Возможно, умеренное ожирение и центральное распределение жировой ткани, выявленные у пациенток 2-й группы, ответственны за повышение уровня кортизола и ДГА-С. Многие авторы отмечают корреляцию между выраженностью гиперандрогении и инсулинорезистентностью [3, 6, 12]. Анализ корреляционной зависимости не выявил изменений концентрации инсулина и глюкозы в плазме крови при повышении уровня тестостерона, андростендиона и ДГА-С. Возможно, корреляция могла быть выявлена при определении уровня свободных фракций андрогенов. Заключение Мы полагаем, что с клинической точки зрения полезно рассматривать всех пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией как женщин с потенциальной инсулинорезистентностью. Следует включить определение типа распределения жировой ткани и проведение теста на толерантность к глюкозе в число обязательных исследований для этой группы больных. Необходимо обратить внимание женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией на высокий риск развития у них гестационного сахарного диабета и инсулиннезависимого сахарного диабета. Перспективным является изучение влияния метаболических нарушений на результаты лечения бесплодия у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией, а также влияния применяемой у них гормональной терапии на степень и выраженность самих метаболических нарушений. Безусловный практический интерес может представлять исследование возможности применения препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, у пациенток с нарушением репродуктивной функции вследствие хронической ановуляции и гиперандрогении. Т.В. Овсянникова, И.Ю. Демидова, Н.Д. Фанченко, В.А. Бурлев, Н.В. Сперанская, О.И. Глазкова, Т.М. Кетиладзе Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва; кафедра эндокринологии лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Литература 1. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М 1995; 161–165. 2. Hyperandrogenic Chronic Anovulation. Technical Bulletin ACOG N202, February, 1995; 1–7. 3. Lergo R. Hyperandrogenism and hyperinsulinemia. In «Gynecology and Obstetrics» ed. by J.J. Sciarra, 1997; 5: 29: 1–12. 4. Poretsky L. et al. The gonadotropic function of insulin. Endocr Rev 1987; 8: 2: 132–141. 5. Хейфец С.Н., Иванов Е.Г. Диагностика гиперандрогенных состояний у женщин. Акуш и гинек 1995; 1: 12–14. 6. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 5th ed., Williams & Wilkins 1994. 7. Nobels F. et al. Puberty and PCOS. Fertil Steril 1992; 58: 4: 655–665. 8. Dale P. Body weight, hyperunsuliemia and gonadotropin level in PCOS. Fertil Steril 1992; 58: 3: 487–491. 9. Избыточная масса тела и распределение жировой ткани в организме. Атлас. М 1996; 7. 10. Franks S. Ultrasound diagnosis of PCO. In «Advances in Polycystic Ovary Disease», Mayo Clinic, Rochester, April 1996. 11. Балаболкин М.И. Эндокринология. М 1989; 263. 12. Dunaif A. Diabetes mellitus and PCOS. In «Polycystic Ovary Syndrom» ed. by Dunaif A. et al. Blackwell Scientific Publication, 1992; 347. 13. Гаспаров A.С., Кулаков В.И., Богданова Е.А. Особенности клинического течения и эффективность лечения болезни поликистозных яичников в подростковом и репродуктивном возрасте. Пробл репрод 1995; 4: 19–21. 14. Kirscner M. et al. Androgen-Estrogen in Obese women. J Clin Endocrin and Metab 1990; 70: 2: 473–479. 15. Nestler J. et al. Effect of insulin on steroidogenesis iv vivo. In «Polycystic Ovary Syndrom» ed. by Dunaif A. et al. Blackwell Scientific Publication, 1992; 265–278. 16. Kitabchi A. et al. The role of Testosteron and DHA on insulin resistance and sensitivity in hyperandrogenic females. In «Polycystic Ovary Syndrom» ed. by Dunaif A. et al. Blackwell Scientific Publication, 1992; 289–306. 17. Kopelman P.G. et al. Obesity, non-insulin-dependent diabetes mellitus and the metabolic syndrome. Brit Med Bull 1997; 53: 2: 322–340. |
