Роль эндометрия в имплантации (обзор литературы)
|
Роль эндометрия в процессе имплантации часто недооценивается. Нормальное развитие эндометрия и его изменения в течение лютеиновой фазы менструального цикла являются жизненно важными для успешной имплантации и наступления беременности. Различные патологические изменения эндометрия (в частности, его неполноценная секреторная трансформация) могут привести к дефектам имплантации и повторным абортам на ранних сроках беременности в спонтанных циклах, циклах лечения [10], а также циклах программ вспомогательных репродуктивных технологий [17, 31].
Цель статьи – рассмотреть вопросы, касающиеся хронологической анатомии имплантации бластоциста, некоторых особенностей эндометрия, а также главных клеточных и молекулярных изменений, присущих эндометрию в течение преимплантационной фазы менструального цикла человека. Хронологическая анатомия имплантации Оплодотворенный ооцит на 4-й день после овуляции внедряется в полость матки на стадии морулы. На 5-й день после овуляции морула превращается в бластоцист. У человека процесс имплантации начинается от 7-го дня после овуляции, хотя его точное время остается до конца неизвестным. В начале имплантации бластоцист имеет 100–120 клеток. Более подробно о деталях имплантации бластоциста описано в работах [33, 47]. Контакт бластоциста с эпителием На этой стадии пиноподы (микробугорки), находящиеся на апикальной поверхности покровного эпителия, выделяют особую жидкость, свободно распространяющуюся по полости матки. Этот процесс носит название «пиноцитоз». Как следствие этого процесса, бластоцист входит в тесный контакт с эпителием матки. Внедрение бластоциста (адгезия) У людей эта стадия начинается с 6-го дня после овуляции [4]. Адгезия бластоциста может быть определена как стадия тесных функциональных взаимоотношений, формирующихся между наружными мембранами клеток трофобласта и покровного эпителия. Бластоцист входит в тесный контакт с эпителием. В экспериментах на животных отмечено смещение зоны пелюцида в течение этой стадии. У человека смещение зоны пелюцида не происходит. Инвазия трофобласта Стадия характеризуется пенетрацией плодного яйца в маточный эпителий. У людей синцитиотрофобласт вторгается между эпителиальными клетками и прорастает в сторону базального слоя. Это так называемый интерстициальный вид инвазии. Трофобласт проникает в строму так глубоко, что покровный эпителий полностью смыкается над ним. Реакция эндометрия В течение преимплантационной фазы менструального цикла различные компоненты эндометрия: железистый эпителий, покровный эпителий, стромальные клетки, стромальные сосуды и межклеточная матрица, претерпевают морфологические, клеточные и молекулярные изменения. Некоторые их них имеют ограниченный жизненный цикл. Хотя каждый компонент эндометрия это отдельная анатомическая структура, в совокупности они функционально и паракринно взаимосвязаны. В последующих разделах представлены главные изменения каждого компонента эндометрия. Железистый эпителий. Анатомические изменения. Молекулярные изменения В период имплантации увеличивается митотическая активность желез. Диаметр железистой оболочки увеличивается от 50 мкм на день пика ЛГ (ЛГ+0) до 100 мкм на 8-й день после пика ЛГ (ЛГ+8) и коррелирует с концентрацией эстрадиола. Секреторная активность желез достигает максимума. Только во время секреторной фазы видны 3 характерные структурные черты желез эндометрия: гигантские митохондрии, гликогеновые отложения и система ядерных каналов. Плацентарный протеин 14 (ПП14) является главным секреторным продуктом желез эндометрия в течение второй половины лютеиновой фазы цикла и I (раннего) триместра беременности. ПП14 –гликопротеин с мол. м. 42 кД, содержащий 17% карбогидрата. Под влиянием прогестерона железистый секреторный эпителий синтезирует и выделяет ПП14. Показано, что ПП14 – прогестеронзависимый эндометриальный белок, отмечен его недостаток в ановуляторных циклах [11]. Ген ПП14 содержит прогестеронрегулирующие элементы [46]. ПП14 препятствует лимфопролиферации и подавляет активность природных клеток киллеров, которые присутствуют в больших количествах в эндометрии на стадии ранней беременности. Предположено, что ПП14 защищает имплантируемый эмбрион от отторжения материнской иммунной системой. Исследования биоптата эндометрия в период овуляции показали, что при окраске область эндометрия, содержащая ПП14, значительно меньше прокрашивается у женщин с поврежденным эндометрием по сравнению с пациентками, имеющими его нормальное строение [20, 21]. Женщины, перенесшие повторные внутриматочные манипуляции, имеют пониженные концентрации ПП14 в маточной жидкости по сравнению с контрольной группой. Покровный эпителий. Анатомические изменения Покровный эпителий – эпителий, покрывающий полость матки. Он первым контактирует с бластоцистом и в нем происходят анатомические и молекулярные изменения, повышающие рецепторную активность эндометрия к нидации бластоциста. В период имплантации главной анатомической особенностью покровного эпителия является появление микропротрузионов (микробугорков) от апикальной поверхности эпителия к слизистой оболочке матки. Эти микропротрузионы называются «пиноподы». Они появляются на 6-й день после пика ЛГ (ЛГ+6) с продолжительностью жизни 48–72 ч. Пиноподы ингибируются эстрогенами и стимулируются прогестероном. Возникновение пинопод совпадает с окном имплантации, которое появляется в период максимальной рецепторной активности эндометрия. P.Rogers и S.Murphy [49] исследовали морфологическую картину эндометрия у пациенток, получавших заместительную гормонотерапию по поводу преждевременного истощения функции яичников. Авторы проводили сканирующую электронную микроскопию и биопсию эндометрия. Выявлены 7 эпителиальных морфологических характеристик у 23 пациенток, каждая из которых получала в течение 28 дней заместительную гормонотерапию. В результате проведенного исследования сделано заключение об отсутствии корреляции между 7 изученными морфологическими чертами эндометрия и его рецепторной активностью на основании того, что у женщин с недостаточным развитием этих потенциальных анатомических маркеров в последующих циклах ЭКО и ПЭ наступала беременность. Молекулярные изменения Гепарин-сульфат-протеоглюкан (ГСПГ) ГСПГ – молекула, которая может играть роль в соприкосновении бластоциста с эпителием матки в фазу имплантации. D.Carson и соавт. [7] сообщили, что рецепторы ГСПГ наиболее выражены в апикальной мембране покровных эпителиальных клеток мышей в период имплантации. ГСПГ также ярко выражен на наружной поверхности мышиного бластоциста во время прикрепления бластоциста к поверхностному эпителию in vivo и in vitro. Можно предположить, что мышиный бластоцист использует рецепторы ГСПГ покровного эпителия для облегчения своего прикрепления к матке. У людей эндометриальный ГСПГ присутствует на основных мембранах сосудов и желез во время лютеиновой фазы менструального цикла. Гликокаликс Электроотрицательный заряд клеток покровного эпителия и толщина гликокаликса уменьшаются во время периимплантационной фазы менструального цикла. Уменьшение электрического заряда может понизить электростатическую пульсацию между бластоцистом и эндометрием в течение чувствительной (сенситивной) фазы прикрепления бластоциста к матке. Уменьшение заряда покровного эпителия, однако, не является единственным условием для адгезии бластоциста. В некоторых исследованиях, хотя поверхностный заряд покровного эпителия матки был уменьшен введением эстрогенов, прикрепление бластоциста к маточному эпителию не произошло [35]. Уменьшение поверхностного заряда является следствием повторного распределения гликоконъюгатов, находящихся на поверхности клетки. С.Murphy и соавт. [36] выявили заметное увеличение числа, формы и агрегации внутри мембранных частиц в апикальной поверхности мембраны крысиных эпителиальных клеток эндометрия в течение имплантации у крыс, получавших гормоны яичников. Авторы предположили, что внутримембранные частицы могут относиться к группам мембранных карбогидратов, и изменения в имплантации можно контролировать по уровню гликоконъюгатов, находящихся в слизистой матки. Число лектинов и моноклональных антител было использовано в аналитических пробах для оценки наличия и клеточного распределения некоторых гликоконъюгатов на поверхности эпителиальных клеток [6, 16]. При приближении имплантации гликокаликс покровного эпителия накапливает гликопротеины, содержащие N-ацетилглюкозаминовые и b1-галастозаминовые цепи, где число молекул с альфасиаликовым кислотным компонентом заметно понижено. В серии экспериментов на мышах авторы [12–14] выявили в крови группы антигенов карбогидратов, которые присутствовали в эпителии эндометрия, но не на стромальных клетках. Один из антигенов являлся олигосахаридным детерминантом H-типа, т.е. лакто-Н-фукопендозом-1 (ЛНФ-1). Этот карбогидрат присутствует на всех слизистых и железистых эпителиальных клетках до 4-го дня беременности. Его наличие стимулируется эстрогеном и прогестероном. Эндометриальный ЛНФ-1 связан с бластоцистом посредством рецепторов, находящихся на трофобласте. Рецепторы выявляются до и в период имплантации [32]. Мuc-1 – циклозависимый гликопротеин, выявленный на покровном эпителии в экспериментальных исследованиях у мышей [5] и у человека [9]. Исследователями продемонстрированы диаметрально противоположные образцы его протеинового воздействия у мышей и человека. У мышей синтез Мuc-1 mRNA и белков в покровном эпителии заметно уменьшается в течение диэструса и становится незаметным перед адгезией бластоцисты. В эндометрии человека синтез Мuc-1 достигает своего максимума во время имплантации. Из этих исследований следует, что у мышей исчезновение Мuc-1 связано с открытием имплантационного окна, в то время как у людей появление Мuс-1 очерчивает имплантационное окно. Стромальные клетки Стромальные клетки состоят главным образом из 2 различных популяций клеток: фибробластов и лейкоцитов. Во второй половине секреторной фазы цикла фибробласты под воздействием прогестерона трансформируются в псевдодецидуальные клетки, которые выглядят как большие клетки с темным очерченным ядром. Гистамины, простагландины, лейкотриены, плацента-стимулирующий фактор, интерлейкин-1 и ангиотензин-II также вовлечены в индукцию децидуальной трансформации стромальных фибробластов. Качественные и количественные профили эндометриальных стромальных лейкоцитов были изучены при использовании иммуногистохимической техники и биопсий эндометрия, произведенных в определенное время. Некоторые из субпопуляций лейкоцитов демонстрировали специфические изменения. Количество клеток CD8+ (Т-супрессор/цитотоксин) заметно увеличивается в период от 4-го до 7-го дня после пика ЛГ (ЛГ+4 – ЛГ+7), в то время как количество макрофагов CD68+ увеличивается от 10-го до 13-го дня после пика ЛГ (ЛГ+10 – ЛГ+13). Количество лимфоцитов с необычным фенотипом (СD56+ СD38+ СD2+) повышается главным образом после 7-го дня от пика ЛГ (ЛГ+7) [18]. По сравнению с контрольной группой беременных, женщины, страдающие необъяснимым бесплодием, имеют значительно меньшее число стромальных СD56+, СD38+ и СD8+ в лютеиновую фазу цикла. Отмеченные различия в популяциях эндометриальных лейкоцитов у женщин контрольной группы и у женщин с бесплодием могут служить одной из причин неудачных попыток имплантации. Возможные механизмы на эндометриальном уровне включают в себя неадекватную материнскую иммуносупрессию и/или неблагоприятный ответ на внедрение трофобласта [20, 21]. Стромальные сосуды Во время имплантации проницаемость стромальных сосудов больше всего увеличивается в местах имплантации. Эта реакция наблюдалась у всех особей изучавшихся млекопитающих, включая крыс, хомяков, мышей, кроликов и хорьков. Визуально оценить увеличение сосудистой проницаемости можно после внутривенной инъекции макромолекулярного красящего вещества [38]. Многие исследователи доказывают роль простагландинов в реактивности сосудов эндометрия. В последнее время большое внимание уделяют другому показателю – кортикотропин-рилизинг-гормону (КРГ). По сравнению с межимплантационными местами имплантационные территории имеют более высокие концентрации КРГ и белков [34]. Количественные пробы, взятые у пациенток, показали повышение уровня концентрации КРГ в местах имплантации в 3,5–5 раз по сравнению с межимплантационными. С помощью иммуногистохимическиго анализа была изучена локализация КРГ. Исследования показали, что стромальные клетки положительно реагируют на КРГ только в местах имплантации. Этимология этого феномена не ясна. А.Psychoyos и соавт. [39] выяснили, что эмбрионные факторы, такие, как интерлейкин-1, стимулируют производство эпителиальными клетками простагландинов Е и F, которые в свою очередь стимулируют синтез КРГ стромальными клетками. Внеклеточная матрица Большинство компонентов внеклеточной матрицы производится стромальными фибробластами. Эпителиальные клетки участвуют в формировании внеклеточной матрицы. В течение пролиферативной фазы менструального цикла фибронектин, витронектин и коллагены типов III, V и VI являются главными интерстициальными компонентами. По приближении имплантации интерстициальные коллагеновые волокна свободно рассасываются, и межклеточная матрица становится менее вязкой и богатой в субстанциях. Сокращается стромальная иммунореактивность для коллагенов типов III и V. У людей главным изменением интерстициума являются большие потери коллагенов типа VI, начинающиеся в среднесекреторную фазу цикла и продолжающуюся после имплантации [1]. Предполагается, что отсутствие коллагенов типа VI является главным фактором, позволяющим в дальнейшем способствовать отеку, а также увеличению внеклеточного пространства. Основные мембраны перидецидуальных клеток демонстрируют структурные сходства с основными мембранами железистого или покровного эпителия [1]. На ранней стадии лютеиновой фазы цикла вокруг стромальных клеток появляются ламинин и фибронектин. ГСПГ и коллаген типа IV появляются во время поздней лютеиновой фазы цикла, когда стромальные клетки полностью трансформируются в перидецидуальные клетки. Согласно предположению J.Aplin и соавт. [1], внеклеточная матрица четко очерчивает границы, в пределах которых происходят разнообразные клеточные процессы: миграция, имплантация, а также плацентация. Молекулы адгезии и эндометрий Молекулы адгезии являются клеточными поверхностными рецепторами адгезии. Существуют четыре главные группы молекул адгезии: интегрины, кадгерины, селектины и супергруппа иммуноглобулинов. Интегрины – трансмембранные гликопротеины которые представлены двумя изоформами: a и b. Они взаимодействуют с гликопротеинами межклеточной матрицы и молекулами клеточного покрова. Многие из интегриновых рецепторов образуют трипептидные аргинино-глико-аспартидные кислотные цепи, которые обычно проявляются в компонентах межклеточной матрицы. Интегрины играют различную функциональную роль: они участвуют в клеточной миграции и соприкосновениях клеток с межклеточной матрицей, а также в межклеточных коммуникациях. Интегрины задействованы во всех стадиях имплантации, а именно: фертилизации, имплантации и плацентарном развитии [3, 19, 23, 24, 44]. Эндометрий чрезвычайно богат интегринами. Некоторые интегрины вырабатываются различными компонентами эндометрия в течение пролиферативной и лютеиновой фаз цикла [19, 29]. S.Tabibzadeh [44], используя иммуногистохимическую технику и моноклональные антитела к b1-интегринам, выявил, что в течение пролиферативной фазы цикла и железистый, и покровный эпителий выделяет a2b1, a3b1, a5b1 и a6b1. Недавно J.Aplin и соавт. [2] сообщили, что в апикальной цитоплазме как железистого, так и покровного эпителия присутствует подгруппа b5. В секреторную фазу менструального цикла железистые эпителиальные клетки производят a2, a3, a4 и a6, в то время как стромальные клетки производят главным образом только a5. Наличие некоторых интегринов совпадает с периодом максимальной рецепторной активности эндометрия [30]. Интегрин a4b1 отсутствует в пролиферативном эндометрии, он появляется только в железистых эпителиальных клетках сразу после овуляции (14-й день) и исчезает на 24-й день цикла, когда период максимальной рецепторной активности эндометрия подходит к концу. Интегрин avb3 выделяется железистыми эпителиальными клетками после 19-го дня цикла, при открытии имплантационного окна. На 24-й день avb1 впервые появляется в покровном маточном эпителии. Молекула a1b1 выделяется эпителиальными клетками в период от 15-го до 28-го дня цикла. Появление всех трех интегринов – a1b1, a4b1 и avb1 происходит в эпителиальных клетках только в течение 4 дней: от 20-го по 24-й день цикла. Следствием появления этих интегринов может служить признание эмбриона материнской иммунной системой и последующая успешная имплантация бластоциста. У женщин с нарушениями репродуктивной функции отсутствовал выброс интегринов в эндометрии. По сравнению с контрольной группой эндометриальные железы и покровные эпителиальные клетки женщин с необъяснимым бесплодием не выделяли a4 во время лютеиновой фазы менструального цикла. Интегрин a4b1 реагирует на фибронектин, компонент, присутствующий в фетальных трофобластах. Отсутствие a4, выделяемым железистым и покровным эпителием у женщин с необъяснимым бесплодием, может повлечь за собой неполное признание эмбриона материнской иммунной системой, прямым следствием которой является неудачная имплантация [19]. B.Lessey и соавт. [30] сообщили, что эндометрий женщин, страдающих от эндометриоза, не выделяет интегрин b3. Недостаток выделения данного интегрина также был выявлен у женщин с замедленным развитием эндометрия, а также у пациенток, перенесших как минимум 4 попытки ЭКО [26]. Более детально о молекулах адгезии описано в последних работах L.Klentzeris [15, 25, 26]. Низкий уровень интегринов (главным образом a4b1 и avb3, вырабатываемых эндометрием) у женщин, страдающих от неудачных попыток имплантации, необъяснимого бесплодия, эндометриоза или дефекта лютеиновой фазы цикла, указывает на то, что измененная рецептивторная активность эндометрия и неудачная имплантация могут служить причиной необъяснимого бесплодия у женщин. Цитокины и эндометрий В течение периимплантационного периода в тканях эндометрия присутствует широкий спектр цитокинов и факторов роста. Они выделяются эпителиальными клетками, макрофагами и лимфоцитами. После изучения структуры и действия цитокинов была установлена их идентичность и факторам роста. Цитокины проявляют свою активность в аутокринном, паракринном и юкстракринном эффекте. Хотя эндометрий человека имеет множество цитокинов, их точное воздействие и роль в имплантации у людей остаются неизвестными. Эксперименты, направленные на «вытеснение» гена или генного продукта (белка) определенного цитокина, могли бы ответить на множество вопросов. У людей такие эксперименты запрещены из этических и практических соображений, однако у мышей жизненная роль трех цитокинов, носящих название интерлейкина-1, лейкемия-ингибирующего фактора и колониестимулирующего фактора-1, была точно изучена. Интерлейкин-1 (ИЛ-1) ИЛ-1 состоит из двух субъединиц (ИЛ-1a и ИЛ-1b), являющихся агонистами, и двух рецепторов (ИЛ-1R типов I и II), а также рецептора антагониста ИЛ-1 (РА-ИЛ). Последний связан с ИЛ-1R типа I, предотвращая трансиндукцию и блокировку многих функций, связанных с активацией ИЛ-1R типа I in vivo и in vitro. В эндометрии человека ИЛ-1 и ИЛ-1b присутствуют в макрофагах и эндометриальных клетках. Экспрессия ИЛ-1b mRNA наблюдается в среднелютеиновую фазу цикла. ИЛ-1R типа I mRNA выделяется человеческим эпителием в увеличенной концентрации в течение лютеиновой фазы [41]. Наличие полной системы ИЛ-1 на белковом уровне было подтверждено в человеческом эмбрионе. В эндометрии мышей ИЛ-1a, ИЛ-1b mRNA и белок были обнаружены в макрофагах и эпителиальных клетках. Клетки покровного эпителия содержат ИЛ-1R типа I, а также обладают рецепторной иммунореактивностью, увеличивающейся в периимплантационный период. ИЛ-1 вырабатывается человеческими и мышиными эмбрионами. Показано, что эмбрионный ИЛ-1 и эндометриальный ИЛ-1R типа I вовлечены на ранних стадиях в эмбрио-материнский «диалог». Их вовлечение было подтверждено в исследованиях C.Simon и соавт. [44]. Авторы блокировали эндометриальный ИЛ-1R типа I у мышей его антагонистом – человеческим рекомбинантным ИЛ-1Ra. На 7-й день беременности имплантации мышиного эмбриона не происходило. Неудачная имплантация не была связана с ненормальным развитием бластоциста. Лейкемия-ингибирующий фактор (ЛИФ) ЛИФ – гликопротеин с мол. м. 45–56 кД, первоначально выявленный в течение индукции дифференциации и пролиферации миелоидных клеток лейкемии линии М1. У мышей ЛИФ присутствует и в матке на протяжении беременности и в бластоцисте в течение периимплантационного периода. В мышиных маточных эндометриальных железах выделение ЛИФ mRNА увеличивается только до имплантации (4-й день беременности), и это увеличение находится под материнской регуляцией. C.Stewart и соавт. [43] в своих исследованиях подтвердили жизненную роль эндометриального ЛИФ в имплантации эмбриона. Кодирующий ген ЛИФ был изменен. Репродуктивная функция гомозиготных -/- трансгенных мышей имела следующие характеристики: происходила овуляция, их ооциты оплодотворялись, но развившийся бластоцист не мог успешно имплантироваться в матке особи с измененным геном. Однако он успешно имплантировался у особей с изначальным геном. Когда гомозиготным мышам с измененным геном ЛИФ были сделаны инъекции экзогенного ЛИФ, места имплантации стали наблюдаться на 6-й день беременности. В человеческом эпителии уровень ЛИФ mRNА и белка увеличивается от средней до поздней секреторной фаз цикла [8]. Протеин локализуется в железистом эпителии. Белок расположен на человеческом железистом эпителии. ЛИФ mRNА присутствует в человеческом бластоцисте [8]. Эти факты говорят о том, что ЛИФ может являться одним из эндометриальных факторов, вовлеченных в имплантацию человека. Для подтверждения этой гипотезы необходимо продолжение экспериментов, подобных проводившимся C.Stewart и соавт. на мышах [43]. Колониестимулирующий фактор (КСФ-1) КСФ-1 является гликопротеином с мол. м. 60 кД. Первоначально он был описан как фактор роста, индуцирующий пролиферацию и дифференциацию моноядерных фагоцитов. Роль КСФ-1 в имплантации была продемонстрирована в модельных экспериментах на мышах c остеопорозом [37]. Исследователи достигли инактивирующей мутации в 5-й области гена КСФ-1. Мыши обладали следующими характеристиками: полное отсутствие системы КСФ-1 mRNA и белков, дефекты скелета, низкое число макрофагов, отсутствие КСФ-1 в матке и бесплодие. У нормальных фертильных мышей с интактным геном КСФ-1 его маточная концентрация увеличивалась до 5 в день имплантации и до 100 на 15-й день беременности. Рецепторы КСФ-1 присутствуют в мышиных бластоцистах. Авторы предположили, что взаимодействие эмбрионного рецептора КСФ и эндометриального белка КСФ-1 облегчает инициальную стадию имплантации бластоциста. Эксперименты других исследователей также показали неблагоприятный эффект КСФ-1 в имплантации. Введение КСФ-1 нормальным мышам в течение периимлантационного периода препятствовало имплантации и редуцировало эмбрион [45]. У людей воздействие эндометриального КСФ-1 на эмбрион очень схоже с таковым у мышей. Уровень КСФ-1 mRNA и белка увеличивается от пролиферативной к секреторной фазе цикла и достигает максимума в I триместре беременности. Главное место синтеза КСФ-1 – маточный эпителий. КСФ-1 также синтезируется цитотрофобластом. Рецепторы КСФ-1 присутствуют и на эндометриальных клетках и на преимплантационном эмбрионе. Lucas D. Klentzeris Отдел молекулярной медицины, отдел биологических наук Университета Варвик; отдел акушерства и гинекологии госпиталя Валсграв, Ковентри, Великобритания Перевод Н.В. Баркалиной, И.Е. Корнеевой Автор благодарит «Organon Laboratories UK» за предоставление материалов для обзора Литература 1. Aplin J.S., Charlton A.K., Ayad S. Immunohistochemical study of human endometrial extracellular matrix during the menstrual cycle and first trimester of pregnancy. Cell Tissue Res 1988; 253: 231–240. 2. Aplin J., Spanswick C., Behzad F. et al. Integrins b3, b5 and av are apically distributed in endometrial epithelium. Mol Hum Reprod 1996; 2: 527–534. 3. Bischof P., Haenggeli L., Campana A. Gelatinase and oncofetal fibronectin secretion are dependent upon integrin expression in human cytotrophoblast. Mol Hum Reprod 1995; 10: 734–742. 4. Boving A.G., Larsen J.F. Implantation. In: Havez E.S.E. and Evans T.N. (eds). Human Reproduction, Harper and Row Hungerstown 1973; 133–156. 5. Braga V.M., Gendler S.J. Modulation of Muc-1 mucin expression in the mouse uterus during the estrous cycle, еarly pregnancy and placentation. J Cell Sci 1993; 105: 397–405. 6. Bychkov V., Toto P.D. Eectin binding to normal human endometrium. Gynecol Obstet Invest 1996; 22: 29–33. 7. Carson D.D., Tang J.P., Julian J.A. Heparin sulphate proteoglycan (perlecan) expression by mouse embryos during the acquisition of attachment competence. Dev Biol 1993; 155: 97–106. 8. Charnock-Jones D.S., Sharkey A.M., Fenwick P., Smith S.K. Leukaemia inhibitory factor mRNA concentration peaks in human endometrium at the time of implantation and the blastocyst contains mRNA for the receptor at this time. J Reprod Fertil 1994; 101: 421–426. 9. Hey N.A., Graham R.A., Seif M.W., Aplin J.D. The polymorphic epithelial mucin Muc-1 in human endometrium is regulated with maximal expression in the implantation phase. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 337–342. 10. Horta J.L., Fernandez J., De Leon B., Cortes-Gallegros V. Direct evidence of luteal insufficiency in women with habitual abortion. Obstet Gynecol 1977; 49: 705–708. 11. Julkunen M., Apter D., Seppala M. et al. Serum levels of placental protein 14 reflect ovulation in nonconceptional menstrual cycles. Fertil Sleril 1986; 45: 47–50. 12. Kimber S.J. Glycoconjugates and cell surface interactions in pro and peri implantation mammalian development. Int Rev Cytol 1990; 120: 53–167. 13. Kimber S.J., Lindenberg S. Hormonal control of a carbohydrate epitope involved in implantation in mice. J Reprod Fertil 1990; 89: 13–21. 14. Kimber S.J., Lindenberg S., Lundblady A. Distribution of some Gal bl-3 (4 lcNac) related carbohydrate antigens on the mouse uterine epithelium in relation to the peri implantation period. J Reprod Immunol 1988; 12: 297–313. 15. Klentzeris L.D Adhesion molecules in reproduction. Br J Obstet Gynecol 1997; 104: 401–409. 16. Klentzeris L.D., Bulmer J.N., Li T.C. et al. Lectin binding of endometrium in women with unexplained infertility. Fertil Steril 1991; 56: 660–667. 17. Klentzeris L.D., Li T.C., Dockery P., Cooke I.D. The endometrial biopsy as a predictive factor of pregnancy rate in women with unexplained infertility. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992; 45: 119–124. 18. Klentzeris L.D., Bulmer J.N., Warren M.A. et al. Endometrial lymphoid tissue in the timed endometria biopsy: morphometric and immunohistochemical aspects. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: 667–674. 19. Klentzeris L.D., Bulmer J., Trejdosiewicz L. et al. b1 integrin cell adhesion molecules in the endometrium of fertile and infertile women. Hum Reprod 1993; 8: 1223–1230. 20. Klentzeris L.D., Bulmer J.N., Seppala M. et al. Placenta protein 14 in cycles with normal and retarded endometrial differentiation. Hum Reprod 1994; 9: 394–398. 21—22. Klentzeris L.D., Bulmer J.N., Warren М.A. et al. Lymphoid tissue in the endometrium of women with unexplained infertility: morphometric immunohistochemical aspects. Hum Reprod 1994; 9: 646–652. 23. Klentzeris L.D., Fishel S., McDermott H. et al. A positive correlation between expression of b1 integrin cell adhesion molecules and fertilizing ability of human spermatozoa in vitro. Mol Hum Reprod 1995; 10: 728–733. 24. Klentzeris L.D., Fishel S., MacDermott H. The role of sperm b1-integrin cell adhesion molecules in fertilization by intracytoplasmic sperm injection. Proceedings of the 51st Annual Meeting of the American Society for Reproductive Medicine 1995. Oct. 7—12, Seattle, USA. 1995; 199. 25. Klentzeris L.D., Fishel S., Timson J., Dowell K. The role of luteal phase estradiol on endometrial development [Abstr.no 18] JBFS 1(1), Hum Reprod 1996; 11: Natl. Suppl 6B. 26. Klentzeris L.D., Moran V., Turner R. et al. The endometrial profile of women with recurrent implantation failure following embryo transfer in an IVF programme. Hum Reprod 1997; 12: 35. 27. Kojima K., Kanzakix H., Iwai M. et al. Expression of leukemia inhibitory factor in human endometrium and placenta. Biol Reprod 1994; 50: 882–887. 28. Lenton E.A., Li T.C., Klentzeris L.D. et al. Endometrial abnormality in a high proportion of patients who fail to conceive after two attempts at natural cycle IVF. Hum Reprod 1991; 6: 37–38. 29. Lessey B.A., Damjanovich L., Coutifaris C. et al. Integrin adhesion molecules in the human endometrium. Correlation with a normal and abnormal menstrual cycle. J Clin Invest 1992; 90: 188–195. 30. Lessey B., Castlebaum A., Sawin S. et al. Aberrant integrin expression in the endometrium of women with endometriosis. Fertil Steril 1994; 79: 643–649. 31. Li T.C., Klentzeris L.D., Barratt C. et al. A study of endometrial morphology in women who fail to conceive in a donor insemination programme. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100: 935–939. 32. Lindenberg S., Kimber S.J., Kalline E. Carbohydrate binding properties of mouse embryos. J Reprod Fertil 1995; 89: 431–439. 33. Lopata A. Implantation of the human embryo. Hum Reprod 1996; 11: Suppl 1: 175–184. 34. Makrigiannakis A., Margioris A.N., LeGoascogne C. et al. The corticotropin-releasing hormone (CRH) gene is expressed at the implantation sites of the early pregnant rat uterus. Life Sci 1995; 57: 1869–1875. 35. Murphy C.R., Rogers A.W. Effects of ovarian hormones on cell membranes in the rat uterus. III. The surface carbohydrates at the apix of the luminal epithelium. Cell Biol 1981; 3: 305–320. 36. Murphey C.R., Swift J.G., Mukherjee T.M., Rogers A.W. Effects of ovarian hormones on cell membranes in the rat uterus. I. Freese fracture studies of the apical plasma membrane on endometrial epithelial cells during implantaton in the rat. J Cell Sci 1979; 55: 1–12. 37. Pollard J.W., Hunt J.S., Wiktor-Jedrejczak W., Stanley E.R. A pregnancy defect in the osteoporotic (op-op) mouse demonstrates the requirement of CSF-1 in female infertility. Dev Biol 1991; 148: 273–283. 38. Psychoyos A. Methods for studying changes in capillary permeability of rat endometrium. In Daniel J.C. (ed.). Methods in Mammalian Embryology. W.H. Freeman, San Francisco. C.A 1971; 334–33. 39. Psychoyos A. Nikos G., Gravanis A. The role of prostaglandins in blastocyst implantation. Hum Reprod 1995; 10: Suppl 2: 30–42. 40. Rogers P.W., Murphy C.R. Uterine receptivity for implantation; human studies. In Yoshinaga K. (ed.), Blastocyst Implantation. Serono Symposia USA, Adams Publishing Group, Boston, 1989; 231. 41. Simon C., Piquette G.N., Frances A. et al. Interleukin-1 type I receptor messenger ribonucleic acid (mRNA) expression in human endometrium throughout the menstrual cycle. Fertil Steril 1993; 59: 791–796. 42. Simon C., Frances A., Piquette G.N. et al. The immune mediator interleukin-1 receptor antagonist (IL-Ira) prevents embryonic implantation. Endocrinology 1994; 134: 521–528. 43. Stewart C.L., Karpur P., Brunet L.J. et al. Blastocyst implantation depends on maternal expression of leukemia inhibitory factor. Nature 1992; 359: 76–79. 44. Tabibzadeh S. Patterns of expression of integrin molecules in human endometrium throughout the menstrual cycle. Hum Reprod 1992; 7: 876–888. 45. Tartakovsky B., Goldstein О., Broshi N. Colony stimulation factor-1 blocks early pregnancy in mice. Biol Reprod 1991; 44: 906–912. 46. Vaisse C., Atger M., Potier B., Milgrom E. Human placental protein 14 gene: sequence and characterization of a shortduplication. DNA Cell Biol 1990; 9: 401–413. 47. Yoshinaga K. (ed.) Blastocyst Implantation. Serono Symposia USA, Adams Publishing Group Ltd., Boston, 1989; 47. |