Объемный транспорт кислорода на фоне лечения эритропоэтином и препаратами железа у беременных
|
В последние 10 лет наблюдается увеличение частоты случаев анемии беременных [10]. До настоящего времени применение препаратов железа является традиционным методом лечения анемии беременных, как правило, длительным и в ряде случаев – безуспешным. Главным критерием эффективности лечения анемии считается изменение содержания гемоглобина [11].
Одной из основных функций гемоглобина в организме является кислородтранспортная. Ведущим параметром в общей системе кислородного баланса организма служит объемный транспорт кислорода (ОТК) [8]. Значение ОТК при различной патологии в акушерстве и неонатологии было показано нами в ряде исследований. Так, у беременных с ОПГ-гестозом обнаружено снижение ОТК по сравнению с данными при физиологической беременности; применение лечебного плазмафереза у них приводило к увеличению показателей ОТК [1]; при привычном невынашивании снижение ОТК с ранних сроков беременности считается одним из факторов развития хронической гипоксии [3]; снижение параметров ОТК в первые 5 мин и на 30-й минуте после рождения служит информативным критерием неблагополучия и повышенного риска возникновения последующих патологических состояний у новорожденных [2]. Следовательно, показатель ОТК можно рассматривать как важный критерий оценки состояния организма и эффективности лечения. Нами было показано, что у беременных с анемией и гестозом на фоне терапии препаратами железа происходит увеличение содержания гемоглобина в единице объема крови, однако это не сопровождается достоверным увеличением ОТК. Следовательно, оксигенация тканей в организме беременных существенно не изменяется [7]. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин (РЭПО) – новое эффективное средство лечения анемии любого генеза, в том числе и у беременных [12]. Обязательным условием применения РЭПО при анемии является адекватное насыщение организма железом [13]. Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение динамики ОТК у беременных с анемией при сочетанном лечении эритропоэтином и препаратами железа и при лечении только препаратами железа. Материал и методы Под наблюдением находилось 83 беременных с анемией. Критериями отбора беременных в группы явились содержание гемоглобина 110 г/л и ниже, сывороточного железа 15 мкмоль/л и ниже, гестационный возраст 20 нед и более, отсутствие заболеваний крови и почечной патологии. Основными жалобами беременных с анемией были общая слабость, быстрая утомляемость, одышка при легкой физической нагрузке, мелькание “мушек” перед глазами, головокружение, носовые кровотечения, нарушения сна и настроения без видимых причин, пониженный аппетит, ухудшение памяти. В 1-ю (контрольную) группу включено 63 беременных с анемией, лечение которых осуществлялось препаратом ировит (фирма «Меско Лабораториез Лимитед», Индия), содержащим железистый фумарат 300 мг, цианкобаламин 15 мкг, фолиевую кислоту 15 мг, L-лизин моногидрохлорид 50 мг, аскорбиновую кислоту 75 мг, по 1 капсуле 2 раза в день. Вторую (основную) группу составили 20 беременных с анемией, получавших ировит по 1 капсуле 2 раза в день и препарат РЭПО эпрекс (“Цилаг”, Швейцария). На первом этапе лечения пациентки получали по 2000 ЕД РЭПО подкожно 3 раза в течение 1-й недели лечения, в последующем – по 2000 ЕД подкожно 1 раз в неделю. Из 63 беременных 1-й группы 24 (38,1%) начали получать ировит в сроки 20–27 нед беременности, 39 (61,9%) – после 28 нед. Во 2-й группе лечение всех беременных осуществлялось после 28 нед. Средняя продолжительность лечения в 1-й группе составила 99,3±6,8 дня, во 2-й – 32,4±2,1 дня. Сравнительный анализ особенностей менструальной функции, перенесенных гинекологических и экстрагенитальных заболеваний не выявил достоверных различий между группами. У беременных обеих групп одинаково часто встречался ранний токсикоз и угроза прерывания беременности. Определение парциального давления кислорода (рО2), абсолютного объемного содержания кислорода (О2 ст.), насыщения крови кислородом (Сат.О2) проводили на газовом анализаторе “RADIOMETER ABL-330” (Дания). Гемоглобин определяли цианметгемоглобиновым методом на спектрофотометре СФ-26 с использованием стандарта гемоглобина на основе донорской крови “Биоконт ГД-Н” в концентрации 121 г/л. ОТК характеризуется величиной кислородного потока (КП – объем кислорода, поступающий в организм с кровью за единицу времени) и индексом кислородного потока (ИКП – кислородный поток, отнесенный к поверхности тела). Из гемодинамических параметров, участвующих в регуляции ОТК, учитывались частота сердечных сокращений (ЧСС), систолическое давление (СД), диастолическое давление (ДД), ударный объем сердца (УОС), минутный объем сердца (МОС), среднее артериальное давление (САД), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Полученные результаты обработаны с использованием стандартных статистических компьютерных программ в среде Windows 95. В исследовании использованы нормативные значения изучаемых показателей ОТК у беременных с физиологической беременностью, полученные в ходе многолетних исследований в лаборатории клинической биохимии (руководитель – проф. В.А.Бурлев) Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН [3]. Результаты исследования Одним из компонентов, участвующих в регуляции ОТК, является гемический. Динамика содержания гемоглобина, количества эритроцитов и показателя гематокрита у беременных 1-й группы на фоне лечения ировитом представлена в табл. 1, изменения тех же показателей у беременных 2-й группы, получавших сочетанное лечение РЭПО и ировитом, – в табл. 2. Таблица 1. Динамика содержания гемоглобина, количества эритроцитов, показателя гематокрита (Ht), содержания сывороточного железа у беременных с анемией, леченных ировитом (M±m)
Примечание. * – р меньше 0,05. Таблица 2. Динамика содержания гемоглобина, количества эритроцитов, показателя гематокрита (Ht) и содержания сывороточного железа у беременных с анемией, леченных ировитом и эпрексом (M±m)
Примечание. * р меньше 0,05; ** р меньше 0,01. Как видно из табл. 1 и 2, у пациенток 1-й группы к концу лечения наблюдалось достоверное повышение содержания гемоглобина по сравнению с исходным (р меньше 0,05). В то же время у беременных 2-й группы к концу лечения отмечено достоверное увеличение не только концентрации гемоглобина, но и количества эритроцитов и показателя гематокрита по сравнению с исходными данными (р меньше 0,01). Уровень железа в сыворотке беременных контрольной группы к концу лечения достоверно не изменился по отношению к исходному. У пациенток основной группы (см. табл. 2) содержание сывороточного железа к концу лечения достоверно возросло. Перенос кислорода кровью и распределение его по отдельным органам и тканям определяются состоянием кровообращения. Между параметрами кровообращения существует тесная зависимость и связь; ни один из них, взятый отдельно, не может дать представления о качестве кровообращения [8]. Анализ параметров кровообращения у беременных 1-й и 2-й групп показал, что у пациенток, получавших сочетанное лечение (РЭПО + железо) в сроки беременности 28–32 нед, к концу лечения наблюдались достоверные изменения нескольких гемодинамических показателей: повышение УОС с 91,6 ± 3,1 до 98,7± 1,4 мл, снижение СД с 110 ± 1,2 до 105 ± 1,2 мм рт.ст. и ДД с 75±1,0 до 70±1,2 мм рт.ст., ОПСС с 791,9±28,9 до 700,3±20,2 мм рт.ст./ л·мин (р меньше 0,05) по сравнению с исходным значением. В то время как у беременных, получавших только препарат железа, к концу лечения выявлено достоверное изменение одного гемодинамического показателя – ДД, которое увеличилось с 70±2,5 до 80±3,5 мм рт.ст. (р меньше 0,05) по сравнению с исходным. Одним из составляющих ОТК является кислородтранспортный компонент. К нему, помимо гемоглобина, относятся рО2, О2ст., Сат.О2. Анализ динамики показателей кислородтранспортной регуляции ОТК у пациенток 1-й группы, получавших ировит, выявил, что у них к концу лечения происходит достоверное повышение О2ст. с 12,8±0,5 до 14,0±0,3% (р меньше 0,05) по сравнению с исходным значением. Вместе с тем у беременных 2-й группы, получавших сочетанную терапию, к концу лечения отмечено достоверное возрастание не только О2ст. (до 15,9±0,4% по сравнению с исходным – 12,8±0,4%; р меньше 0,01), но и рО2 (до 88,3±2,5 мм рт. ст. по сравнению с исходным – 76,5±1,9 мм рт. ст.; р меньше 0,05). Известно, что ОТК выражается через относительные величины: КП и ИКП, которые являются интегральными. Незначительные изменения КП и ИКП приводят к изменениям в показателях транспорта кислорода [8]. Изменения на фоне лечения собственно показателей ОТК (КП и ИКП) у беременных 1-й и 2-й групп представлены в табл. 3 и 4. Таблица 3. Динамика показателей ОТК у беременных с анемией на фоне лечения ировитом (M±m)
Таблица 4. Динамика показателей ОТК у беременных с анемией, леченных ировитом и эпрексом (M±m)
Примечание. * – р меньше 0,05. Анализ полученных данных показал, что в группе беременных с анемией, получавших ировит, к концу лечения не наблюдалось достоверного повышения КП и ИКП. В то же время у беременных 2-й группы, леченных РЭПО и препаратами железа, к концу лечения параметры ОТК достоверно возросли по отношению к исходному уровню (р меньше 0,05). Анализ состояния кровотока в фето- и маточно-плацентарном регионах по данным допплерометрии выявил наличие изменений у 18 (28,6%) пациенток контрольной и у 7(35%) пациенток основной группы до начала лечения. После лечения нарушения кровотока сохранялись у 7 (11%) пациенток контрольной группы. В группе беременных, получавших РЭПО, нарушений фето-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока после лечения не обнаружено. У 72 беременных обеих групп родились 72 живых, в том числе 69 (95,8%) доношенных, ребенка. Из 3 недоношенных двое были в 1-й группе и один — во 2-й группе. Новорожденные обеих групп при рождении достоверно не различались (p больше 0,05) по массе, длине тела и оценке состояния по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни. Случаев перинатальной смертности не отмечено. Без признаков асфиксии у беременных 1-й группы родился 41 (78,8%) ребенок, а у беременных 2-й группы – 18 (90%) детей. Выраженность клинических проявлений осложнений раннего неонатального периода в обеих группах была равнозначной – у 31 (59,6 %) новорожденного 1-й группы и у 8 (40%) детей 2-й группы. Тенденция к снижению числа осложнений во 2-й группе не является достоверной и может быть оценена при увеличении числа наблюдений (табл. 5). Таблица 5. Частота осложнений раннего неонатального периода у новорожденных, родившихся у матерей с анемией
Таким образом, применение РЭПО в сочетании с препаратами железа у беременных с анемией сопровождается достоверным увеличением содержания гемоглобина, количества эритроцитов, показателя гематокрита. Это приводит к улучшению кислородтранспортной функции крови и подтверждается достоверным увеличением ОТК в процессе лечения у беременных, получавших эпрекс и ировит. У беременных, получавших только ировит, несмотря на увеличение содержания гемоглобина к концу лечения, не наблюдается достоверного роста ОТК. Обсуждение С давних пор постановка диагноза анемии основывается на клинических и гематологических признаках, среди которых снижение содержания гемоглобина представляется ведущим [5]. Каждая беременность сопровождается развитием дефицита железа, что при отсутствии адекватной компенсации приводит к нарушению синтеза гемоглобина и снижению его уровня в крови [4]. В связи с этим основным методом лечения анемии до настоящего времени остается заместительная терапия препаратами железа, а критерием излеченности (в том числе и анемии беременных) – повышение уровня гемоглобина выше определенных пороговых значений. Известно, что основной функцией гемоглобина в организме является кислородтранспортная. Система транспорта кислорода от альвеол до мест его потребления состоит из ряда физиологических компонентов различных рангов, которые сбалансированы таким образом, чтобы обеспечить оптимальное снабжение кислородом органов и тканей, и устроены так, что отклонения от нормы деятельности одних компонентов немедленно компенсируются другими. Одним из таких компонентов является перенос кислорода гемоглобином. Последний входит в состав гемического резерва оксигенации организма [8]. Нами получены данные, свидетельствующие о том, что у беременных с анемией, принимавших только препарат железа, к концу лечения наблюдалось достоверное повышение содержания гемоглобина, однако не происходило достоверного возрастания ОТК к концу лечения по отношению к исходному уровню. Это, по-видимому, связано с тем, что в данной группе не было достоверных изменений других компонентов гемического резерва: количества эритроцитов и показателя гематокрита по сравнению с исходными значениями. Следовательно, гемический резерв оксигенации не был полностью реализован. Анализ проведенных исследований показал, что на фоне приема только препарата ировит у беременных с анемией не наблюдалось достоверного изменения показателей кровообращения (за исключением ДД). Следовательно, резерв кровообращения как компонента ОТК у пациенток этой группы также не реализовался. У беременных, получавших сочетанное лечение (РЭПО + железо), к концу лечения отмечается достоверное увеличение не только концентрации гемоглобина, но и количества эритроцитов и показателя гематокрита, параметров кислородтранспортной регуляции (О2ст. и рО2), а также достоверное изменение нескольких гемодинамических показателей (УОС, СД, ДД, ОПСС) по сравнению с исходными данными. В результате ОТК к концу лечения у беременных основной группы достоверно возрастает. Можно предположить, что организм беременной женщины, как и организм вне беременности, способен увеличить количество потребляемого кислорода несколькими и достаточно эффективными путями, к которым наряду с другими (резервом вентиляции, экстракции, диссоциации, тканевым) относятся резерв кровотока и гемический резерв [8]. Следовательно, у беременных с анемией, получавших наряду с ировитом эритропоэтин, за счет усиления эритропоэза, увеличения количества эритроцитов, концентрации гемоглобина и показателя гематокрита обеспечивается реализация гемического резерва оксигенации организма. Известно, что стимуляция эритропоэза и увеличение количества эритроцитов происходят вследствие воздействия эритропоэтина [6,14]. Эритропоэтин – фактор роста гликопротеиновой природы, является основным регулятором эритропоэза. Он контролирует пролиферацию и дифференцировку эритроидных предшественников в костном мозге и влияет на пролиферацию эритробластов, синтез гемоглобина и выход ретикулоцитов из костного мозга в кровь [9]. Лечение анемии беременных чаще всего проводится по стандартной схеме (диета, препараты железа, витамины) и нередко бывает безуспешным. В ряде случаев синтез гемоглобина нарушается не столько из-за дефицита железа, сколько вследствие его недостаточной утилизации. Поэтому диетические и медикаментозные средства малоэффективны [5]. В таких случаях применение РЭПО может дать больший эффект, что и подтверждается полученными данными. Так, в группе беременных, получавших РЭПО+ировит, уровень сывороточного железа достоверно возрос к концу лечения по сравнению с исходным, в то время как в контрольной группе у беременных, леченных только ировитом, содержание сывороточного железа достоверно не изменилось. На фоне длительной терапии препаратами железа у беременных контрольной группы жалобы, отмечавшиеся до начала лечения, сохранялись длительное время и только к концу лечения у них отмечалось уменьшение слабости и утомляемости, у некоторых нормализовался сон и аппетит. У беременных, получавших РЭПО, уже на 2–3-й неделе лечения наблюдалось заметное улучшение состояния: повышение работоспособности, улучшение сна, аппетита и настроения, исчезновение одышки, слабости, головокружения, мелькания “мушек” перед глазами. Таким образом, применение рекомбинантного эритропоэтина в сочетании с препаратами железа у беременных с анемией приводит к достоверному увеличению содержания гемоглобина, количества эритроцитов и показателя гематокрита и к улучшению кислородтранспортной функции крови, что подтверждается достоверным ростом ОТК в процессе лечения. Вследствие увеличения ОТК улучшается оксигенация тканей, уменьшается тканевая гипоксия, что приводит к благоприятным изменениям в организме беременных с анемией и клиническому эффекту. Этого не наблюдается у беременных, получавших только препараты железа. Следовательно, применение РЭПО в сочетании с препаратами железа у беременных с анемией является обоснованным, а изменение ОТК может служить критерием эффективности лечения анемии у беременных. В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Л.Е. Мурашко, Т.Н. Сокур, Л.Н. Юсупова, С.В. Павлович Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва Литература 1. Бурлев В.А., Баранов И.И. «Объемный транспорт кислорода у беременных с ОПГ-гестозом на фоне лечебного плазмафереза». Тезисы 3 конференции Московского общества гемафереза. М 1995; 42. 2. Бурлев В.А., Коростылев Г.В., Пономарева Л.П. Объемный транспорт кислорода у новорожденных в раннем неонатальном периоде. Международный журнал по иммунореабилитации. 1996; 2: 147. 3. Водолазская Т.И. Хроническая гипоксия плода у женщин с привычным невынашиванием и антенатальные критерии риска развития церебральных нарушений у новорожденных. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1994; 25. 4. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. М 1998; 37. 5. Димитров Д.Я. Анемии беременных. София 1977; 160. 6. Ермоленко В.М., Николаев А.Ю. Эритропоэтин: биологические свойства и применения в клинике. Терапевтический архив. 1991; 63: 6: 81–86. 7. Мурашко Л.Е., Бурлев В.А., Юсупова Л.Н., Сокур Т.Н., Бадоева Ф.С., Коноводова Е.Н. Транспорт кислорода у беременных с гестозом и анемией на фоне приема ировита. 1-й Международный симпозиум “Новые походы к терминологии, профилактике и лечению гестозов”. М 1997; 130. 8. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М 1988; 288. 9. Соболева М.К., Манакова Т.Е. Эритропоэтическая активность плазмы у здоровых и больных железодефицитной анемией детей. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993; 1: 31–32. 10. Цвелев Ю.В. Состояние и современные проблемы репродуктивного здоровья женщины. Актовая речь в день 199-й годовщины академии. Военно-медицинская академия. СПб 1997; 31. 11. Шехтман М.М., Бурдули Г.М. Болезни органов пищеварения и крови у беременных. 1997; 4: 20–25. 12. Breymann C., Major A., Richter C. et al. Recombinant human erythropoietin and parenteral iron in the treatment of pregnancy anemia: a pilot study. J Perinat Med 1995; 23: 89–98. 13. Schaefer R.M., Schaefer L. Iron monitoring and supplementation: how do we achieve the best results. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: Suppl 2: 9–12. 14. Spivak J.L. Serum immunoreactive erythropoietin in health and disease. J Perinat Med 1995; 23: 13–17. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||