Метаболические нарушения у женщин с хирургической менопаузой и их коррекция с помощью ЗГТ
|
Гормональные сдвиги, характеризующие период естественной менопаузы, приводят к целому ряду метаболических нарушений, многократно описанных в специальной литературе [1–4]. Все эти изменения способствуют увеличению частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин в постменопаузе [1, 2], приводят к дисбалансу в метаболизме костной ткани: процессы резорбции начинают преобладать над процессами формирования новой костной ткани взамен разрушенной остеокластами, развивается остеопороз. Однако, увеличение частоты ССЗ и развитие остеопороза являются следствием не только дефицита эстрогенов и других гормональных изменений, но и результатом увеличения хронологического возраста женщин – старения. С этих позиций представляют большой интерес гормональные и метаболические изменения, происходящие у женщин после гистерэктомии с придатками, в пременопаузальном и репродуктивном периоде, с одномоментным и полным, в отличие от естественной менопаузы, выключением функции яичников и их реакция на заместительную гормональную терапию [3].
Целью нашей работы явилось изучение изменений в содержании гормонов гипофиза, половых стероидов, липидного спектра и некоторых показателей свертывающей системы крови, как возможных индикаторов риска развития ССЗ; минеральной плотности костной ткани (МПКТ) для выявления остеопороза или риска его развития, и их изменений на фоне проводимой заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Материал и методы Обследовано 170 женщин после гистерэктомии с придатками. Показаниями для операции у 41,2% женщин послужили доброкачественные заболевания матки и придатков (чаще всего, миома матки), у 35,9% – эндометриоз, 15,3% подверглись оперативному лечению по поводу гнойно-воспалительных заболеваний органов малого таза, другие причины (гипотонические кровотечения после родов или абортов, выпадение матки) были у 7,6% женщин. Кроме клинического обследования, определяли: — содержание в периферической крови гормонов гипофиза (ЛГ, ФСГ, пролактина, ТТГ), половых стероидов (эстрадиола, тестостерона, ДГЭАС, андростендиона); — концентрацию в плазме ОХ, ТГ, ЛПНП, ЛПВП (с вычислением коэффициента атерогенности; — содержание фибриногена и производили вычисление протромбинового индекса, времени рекальцификации; — с помощью метода количественной компьютерной томографии (ККТ) на приборе Х-vision (Toshiba) определяли минеральную плотность трабекулярной костной ткани поясничных позвонков в мг на куб. см. Исследования проводили до начала лечения и на фоне ЗГТ препаратами эстрофем1, клиогест2 и трисеквенс3(фирма «Ново Нордиск», Дания). Комбинированный препарат (клиогест) применяли у женщин, оперированных по поводу эндометриоза, во избежание рецидива эндометриоза под влиянием препаратов, содержащих только эстрадиол. Клиогест и трисеквенс получали женщины, оперированные по поводу миомы матки и доброкачественных образований яичников. Причем, эстрофем назначали женщинам более молодого возраста – до 45 лет. Т.о., ЗГТ получали 101 пациентка из 170 обследованных, у остальных были противопоказания для применения гормональных препаратов; несколько женщин отказались от ЗГТ по тем или иным причинам. Для статистической обработки данных использовали непараметрические методы прикладной статистики – сравнение вариационных рядов по Вилкоксону–Манну–Уитни, для анализа таблиц сопряженности – метод Хи-квадрат. Величины представлены в виде медиан (med), разброс значений в виде квартилей (q1 и q2). Результаты исследований Возраст обследованных женщин колебался от 24 до 67 лет, медиана – 45 лет (q1=40, q2=49). Медиана возраста наступления хирургической менопаузы (ХМ) – 43 года (q1=38, q2=49). Медиана длительности менопаузы равнялась 1,05 года (q1=0, q2=4). Приливы отмечали (в настоящее время или в прошлом) 86,3% женщин, потливость – 49,4%. Симптомы урогенитальной атрофии были у 31,7% пациенток. При исследовании липидного профиля уровень общего холестерина выше нормы ( больше 240 мл/дл) был выявлен у 19,3%, ТГ были повышены ( больше 165 мг/дл) у 9,1%, ЛПНП превышали норму (165 мг/дл) у 40,7% обследованных. Содержание ЛПВП было выше 35 мг/дл у всех обследованных, т.е. превышало уровень, ниже которого антиатерогенные свойства ЛПВП становятся недостаточными. Коэффициент атерогенности превышал нормальные показатели (2–3) у 20,2%. Медиана показателей содержания в крови фибриногена была выше нормы. Нормальное содержание его (до 400 мг%) было только у 38,6% женщин, 30,7% имели умеренную гиперфибриногенемию (от 400 до 500 мг%), столько же – выраженную гиперфибриногенемию (свыше 500 мг%). Снижение фибринолитической активности ниже нормального уровня (5%) было у 40,3% обследованных женщин с хирургической менопаузой. МПКТ была исследована у 77 женщин и только у 27 из них (35,1%) она была согласно критериям ВОЗ нормальной, у 38 (49,3%) была выявлена остеопения и у 12 человек (15,6%) остеопороз. Показаниями для назначения ЗГТ служили вазомоторные нарушения, ухудшающие качество жизни и/или наличие низкой МПКТ. Наличие только симптомов УГА или неблагоприятные изменения липидного профиля или свертывающей системы крови без сочетания их с приливами или низкой МПКТ не являлись показаниями для назначения ЗГТ. Учитывались общепринятые противопоказания. Перед назначением ЗГТ проводилась маммография. Эстрофем был назначен 55 пациенткам, клиогест – 24, трисеквенс – 22. Длительность приема препаратов составляла 6–24 месяца. Следовательно, среди женщин с хирургической менопаузой 67,6% получали ЗГТ. Среди оставшихся еще 10 женщин проводили терапию или профилактику остеопороза препаратами кальция. Следует отметить, что медиана индекса массы тела (ИМТ) у пациенток до начала ЗГТ составила 27,85 (q1=25,35, q2=29,8), но при этом медиана ИМТ у женщин, которым был рекомендован эстрофем оказалась достоверно выше, чем у тех, кому был рекомендован клиогест или трисеквенс – 27,4 против 23,1 и 23,3 соответственно (p меньше 0,005 и p меньше 0,001 соответственно), хотя выбор препарата определялся не ИМТ, а совсем другими факторами, как упоминалось выше. Уровни содержания вышеперечисленных гормонов и изменения их на фоне приема эстрофема, клиогеста и трисеквенса представлены на рисунке 1. При приеме эстрофема и клиогеста отмечено достоверное снижение уровней ЛГ (p меньше 0,00005 для обоих) и ФСГ (p меньше 0,0000005 для обоих). При приеме трисеквенса уровень ЛГ не снизился, отмечено снижение ФСГ, но менее выраженное (p меньше 0,05), чем при приеме эстрофема и клиогеста. Уровень пролактина достоверно (p меньше 0,05) повысился при приеме клиогеста, по сравнению с уровнями до лечения. При приеме эстрофема он был достоверно ниже, чем при приеме клиогеста и трисеквенса (p меньше 0,01 и p меньше 0,05 соответственно). Все 3 препарата позволили достигнуть оптимального уровня эстрадиола в крови, достоверно превышающие его концентрацию до лечения (p меньше 0,000000001, p меньше 0,00000005, p меньше 0,0000000005 соответственно). При приеме эстрофема отмечено достоверное повышение содержания в крови андрогенов, тестостерона и ДГЭАС, по сравнению с их содержанием до лечения (p меньше 0,001 для обоих) и по сравнению с эффектами клиогеста и трисеквенса, в состав которых входит норэтистерон, обладающий достаточно выраженными андрогенными свойствами (p меньше 0,005 и p меньше 0,05 соответственно). Возможны 2 варианта объяснения этого несоответствия: эстрофем, чистый эстроген, стимулирует функцию надпочечников, и это могло быть обусловлено конверсией экзогенно введенного эстрогена в андрогены в большем количестве жировой ткани (выше упоминалось о достоверно более высоком ИМТ тела у пациенток, получающих эстрофем). В содержании 17-альфа-прогестерона изменений при приеме препаратов не отмечено. Андростендион был достоверно выше у женщин, принимающих трисеквенс, по сравнению с его содержанием до начала ЗГТ (p меньше 0,05) и хотя у принимающих эстрофем и клиогест он был почти таким же, достоверных отличий по сравнению с содержанием его до лечения не было, возможно, из-за малого числа исследований.
Изменения в содержании вышеперечисленных гормонов сопровождались изменениями липидного профиля и некоторых параметров гемостаза (смотри рис. 2 и 3). Прием всех препаратов способствовал достоверному снижению уровня ОХ (p меньше 0,03, p меньше 0,03 и p меньше 0,04 соответственно). Различий в содержании ОХ между принимающими разные препараты не было. ТГ достоверно снижались при приеме комбинированных препаратов и повышались незначительно при приеме эстрофема. Не различаясь между собой, все 3 препарата вызывали достоверное снижение содержания ЛПНП (p меньше 0,002, p меньше 0,04 и p меньше 0,02 соответственно). Достоверное повышение содержания ЛПВП отмечено только у принимавших трисеквенс (p меньше 0,01). Достоверно снизился коэффициент атерогенности (p меньше 0,003, p меньше 0,03 и p меньше 0,002 соответственно).
Все 3 препарата, особенно трисеквенс, снизили содержание фибриногена (p меньше 0,02, p меньше 0,02, p меньше 0,0004). Достоверных изменений протромбинового индекса не произошло. Достоверно повысилось время рекальцификации и фибринолитическая активность у принимающих клиогест (p меньше 0,02 и p меньше 0,03 соответственно). Изменений в содержании глюкозы, общего кальция и общего белка не было. В результате проведенной терапии симптомы вазомоторной нестабильности были устранены или значительно смягчены у всех пациенток, значительно ослабли или полностью исчезли симптомы УГА. Эффект влияния ЗГТ на липидный профиль и наиболее важный компонент гемостаза – содержание фибриногена, изображен графически на рисунках 4 и 5.
МПКТ на фоне применения эстрофема повышалась у 67,9% женщин, клиогест способствовал повышению МПКТ у 90% пациенток, трисеквенс – только у 50%. Увеличение МПКТ у принимающих эстрофем равнялось 8,8% за год, клиогест – 14,2%, наименьший прирост был у принимающих трисеквенс – 5,4% в течение года. Пациентки, не принимающие ЗГТ, в среднем теряли в год 11,3% МПКТ. Обсуждение Данные огромного количества исследований, посвященных изменениям в организме женщины в связи с наступлением менопаузы, позволяют сделать заключение, что менопауза приводит к увеличению содержания в периферической крови общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, снижению уровней ЛПВП, повышению инсулинорезистентности, снижению секреции инсулина и его элиминации, способствует андроидному распределению жира, ухудшает функцию сосудов, увеличивает концентрацию фибриногена и фактора VII свертывающей системы, сопровождается снижением концентрации глобулина, связывающего половые стероиды. Этот комплекс взаимосвязанных метаболических факторов риска развития ССЗ, весьма сходный с синдромом инсулинорезистентности, исследователи считают следствием дефицита эстрогенов, но не исключают и влияния на его возникновения увеличения хронологического возраста [4]. Наше исследование выявило аналогичные изменения у женщин более молодого возраста (med равна 45 годам) после гистерэктомии с придатками. То есть, дефицит эстрогенов сам по себе, без влияния возрастного старения приводит к развитию того же «менопаузального» метаболического синдрома, следствием которого является увеличение частоты ССЗ. ЗГТ способна устранять или уменьшать эти неблагоприятные последствия как естественной, так и хирургической менопаузы [5, 6]. Известно, что снижение концентрации ЛПНП на 1 мг/дл способствует снижению риска ССЗ на 2%, повышение содержания ЛПВП на 1 мг/дл способствует снижению риска на 3% [7]. В нашем исследовании применение эстрофема, клиогеста и трисеквенса индуцировало снижение ЛПНП на 23, 10 и 19 мг/дл соответственно, концентрация ЛПВП увеличилась соответственно на 4, 1 и 14 мг/дл, ТГ на фоне приема эстрофема повысились на 7 мг/дл, но на фоне клиогеста и трисеквенса снизились на 19 и 20 мг/дл. Т.о., добавление гестагенов не только не подавляет, но практически даже не снижает положительное влияние эстрогенов. На концентрацию фибриногена и на фибринолитическую активность комбинированные препараты оказывают более выраженное благоприятное влияние, чем «чистые» эстрогены (в нашем исследовании – 17-бета-эстрадиол). Самым эффективным в отношении влияния на МПКТ оказался клиогест, что обусловлено сочетанием влияния 2-х компонентов, эстрогена 17-бета-эстрадиола и гестагена норэтистерона, и непрерывностью воздействия на ремоделлирование костной ткани. Худший эффект был у «трехфазного» трисеквенса, который, несмотря на добавление в часть таблеток того же норэтистерона, очевидно, не обеспечивал необходимой для стабилизации ремоделлирования непрерывной монотонности воздействия. Многочисленные эпидемиологические исследования влияния ЗГТ на частоту ССЗ выявили значительно меньшее их количество у применяющих эстрогены. Однако, всегда оставались сомнения в корректности этих выводов из-за возможных различий в исходном состоянии здоровья [8]. Предполагали, что женщины, решающие применять ЗГТ, исходно более здоровы, как и лучше образованы, лучше обеспечены материально, более настроены на здоровый образ жизни [9]. Эти сомнения нивелируются данными о благоприятном влиянии ЗГТ на основные факторы риска развития ССЗ. Полученные нами данные позволяют сделать вывод, что в общем все 3 препарата оказывают положительное влияние на состояние здоровья женщин с хирургической менопаузой. Выбор препарата должен быть индивидуальным, по мере возможности, с учетом исходных метаболических нарушений и выявленных нами различий в их влиянии на уровни гормонов, липидов, показатели гемостаза и МПКТ. 1Эстрофем – таблетированный препарат, содержащий 2 мг 17 b-эстрадиола. 2Клиогест – таблетированный препарат, содержащий 2 мг 17 b-этинилэстрадиола + 1 мг норэтистекрон ацетата. 3Трисеквенс – таблетированный препарат, содержащий 12 табл 17 b-эстрадиола 2 мг; 10 табл – 17 b-эстрадиола 2 мг + 1 мг норэтистерон ацетата, 6 табл – 1 мг 17 b-эстрадиола. Т.И. Рубченко*, В.И. Краснопольский*, С.Ю. Лукашенко**, И.П. Ларичева*, И.С. Власова *** Московский областной НИИ акушерства и гинекологии*, НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского Московского Государственного Университета**, ООО «Медросконтракт»*** Литература 1. Вихляева Е.М. Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной гормональной терапии. Акуш и гинек 1997; 5: 51–56. 2. Репина М.А. Возможности климонорма в устранении нарушений, связанных с выпадением функции яичников. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов 1998; 4: 107–111. 3. Farish E., Fletcher C.D., Hart D.M., Smith M.L. Effects of bilateral oophorectomy on lipoprotein metabolism. Br J Obstet Gynecol 1990; 97: 78–82. 4. Spencer C.P., Godsland I.F., Stevenson J.C. Is there a menopausal metabolic syndrome? Gynecological Endocrinology 1997; 11(5): 341–355. 5. Клименченко Н.И. Влияние заместительной гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему у женщин в постменопаузе. Акуш и гинек 1995; 3: 10–14. 6. Studd J., Khastgir G. Hormone replacement therapy after hysterectomy. In: The management of the menopause. Annual Review. Ed. by Studd J. 1998; 257–270. 7. Grodstein F., Stampfer M.J. The cardioprotective effect of estrogens. In: The management of the menopause. Annual Review. Ed. by Studd J. 1998; 211–219. 8. Colditz G.A., Willet W.C., Stampfer M.J., Rosner B. et al. Menopause and the risk of coronary heart disease in women. The New Engl J Med 1987; 316(18): 1107–1110. 9. Barret-Connor E. Postmenopausal estrogen and prevention bias. Ann Intern Med 1991; 115: 455–456. |
