Форум РМС

Лечение в Москве - 8 (495) 506 61 01

Лечение за рубежом - 8 (925) 50 254 50

Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы)

Определите значение слов, и Вы избавите свет от половины его заблуждений.
Рене Декарт

Синдром гиперандрогении (ГА) представляет одну из ведущих проблем эндокринной гинекологии. Учитывая этиологические факторы, способствующие развитию указанного состояния, с клинической точки зрения можно подразделить данный синдром на две подгруппы: функциональную гиперандрогению и ГА опухолевого генеза. Среди основных причин, приводящих к развитию функциональной ГА, можно выделить врожденную и приобретенную гиперплазию коры надпочечников, болезнь Иценко–Кушинга (БИК), гиперпролактинемию и акромегалию. Однако в большинстве случаев «специфические» факторы ГА у женщин не выявляют, и это состояние обычно диагностируется как синдром поликистозных яичников (СПКЯ).

Несмотря на многочисленные изыскания в области этиопатогенеза СПКЯ, к сожалению, и сегодня нет достаточно четкого его определения. Более того, весьма проблематичным остается вопрос, касающийся клинико-морфологических различий между СПКЯ и стромальным текоматозом (СТ).
Мы надеемся, что представленная статья поможет систематизировать наши знания о функциональной ГА овариального генеза, а также ответить на ряд вопросов, которые имеют принципиальное значение относительно диагностики и лечения данной патологии.

Итак, прежде чем перейти к рассмотрению поставленных вопросов, позвольте акцентировать ваше внимание на их исторических аспектах.

Основополагающая публикация о гиперандрогенной дисфункции яичников принадлежит С.К. Лесному (1928), который сообщил об успешном лечении больных с олиго- и аменореей путем клиновидной резекции яичников [4]. Однако еще в 1915 году Я.К. Хачкарузов опубликовал описание двустороннего увеличения яичников (в 2–3 раза) у пяти женщин с нарушениями менструального цикла, прооперированных по поводу подозрения на внематочную беременность. И только в 1935 г. Stein и Leventhal [87] описали семь гирсутных женщин, страдавших бесплодием, аменореей или ановуляторной олигоменореей на фоне ожирения, у которых было выявлено увеличение яичников поликистозного характера. В мировой литературе это состояние известно как синдром Штейна–Левенталя; по классификации ВОЗ – синдром поликистозных яичников. В течение длительного времени диагностическими критериями синдрома Штейна–Левенталя служили перечисленные выше клинические признаки, которые не утратили своего значения и сегодня. Однако как Leventhal (1938), так и Goldzicher (1962) [56] обращали внимание на то, что у женщин с интраоперационно «подтвержденным» СПКЯ примерно в 20% отсутствуют нарушения менструальной функции, в 59% нет ожирения, в 31% нет гирсутизма.

Сегодня синдром Штейна–Левенталя как нозологическая форма представляет больше исторический интерес, так как комбинация только одних симптомов не может лежать в основе клинического определения СПКЯ.

Рассматривая патоморфологические изменения яичников при СПКЯ, следует отметить, что классическое описание этих изменений не всегда укладывается в установленные ранее рамки: [1] увеличение яичников, [2] склероз и утолщение белочной оболочки, [3] отсутствие желтого тела, [4] увеличение числа кистозно-атрезированных антральных фолликулов, [5] диффузная гиперплазия стромы. Так, примерно в 40% случаев при интраоперационно «доказанном» СПКЯ размеры яичников не увеличены и в 46% нет утолщения овариальной капсулы [65]. Кроме того, Geist и Geines (1942) опубликовали не совсем обычные результаты гистологического исследования овариальной ткани при синдроме Штейна—Левенталя [90]. Было обнаружено, что очаги текальных клеток с проявлениями лютеинизации, аналогичные клеткам theca interna, располагаются в строме яичника отдельно от фолликулов. Данные гистологические проявления Frenkel (1943) охарактеризовал как гипертекоз яичников [87].

В 1962 г. М.Э. Бронштейн выделила стромальный текоматоз в самостоятельную морфологическую форму на основании гиперплазии межуточной ткани и появления в ней очагов гипертрофированных эпителиоидных клеток вне связи с фолликулами [1]. В настоящее время большинство морфологов и клиницистов придерживаются этих гистологических критериев, наиболее достоверных при дифференциальной диагностике СПКЯ и СТ. С другой стороны, было отмечено, что при «типичных» поликистозных изменениях яичников, как правило, главным источником избыточной продукции андрогенов является текальный компонент фолликулов. Если же основным источником избыточной продукции андрогенов является строма, то имеет место «стромальный гипертекоз». Однако тщательный гистологический анализ «типичных» поликистозных яичников, проведенный Hughesdon (1982), показал наличие активированной стромы в каждом случае [8].

Таким образом, морфологическое, функциональное и клиническое разнообразие проявлений синдрома овариальной гиперандрогении послужило поводом для дальнейшего поиска маркеров поликистозных яичников и стромального текоматоза. При этом необходимо учитывать, что по крайней мере пять основных функциональных систем могут способствовать развитию и поддержанию овариальной гиперандрогении: (1) гипоталамо-гипофизарная система, (2) яичники, (3) надпочечники, (4) периферические органы и ткани, (5) система инсулин-инсулиноподобный фактор роста-1.

Следовательно, с современных позиций можно отметить, что нарушения на любом из указанных уровней могут приводить к развитию гиперандрогенной дисфункции яичников. Ввиду всей сложности патогенеза и дифференциальной диагностики различных форм овариальной ГА, видимо, следует более подробно остановиться на рассмотрении каждого звена, участвующего в регуляции овариального стероидогенеза.

Гипоталамо-гипофизарная система

Согласно данным литературы, большинство исследователей указывают на нарушение циклического выброса овуляторной квоты иммунореактивного ЛГ (иЛГ), а также на повышение базального уровня иЛГ или биологически активного ЛГ (бЛГ) при ГА овариального генеза [9–12]. При этом повышение базального уровня иЛГ связано со значительным повышением амплитуды его пульсации и, в меньшей степени, с увеличением частоты пульсации. Несмотря на то, что базальная концентрация иЛГ и бЛГ повышена у большинства женщин с гиперандрогенной дисфункцией яичников, концентрация циркулирующего иФСГ остается нормальной или сниженной [9–10]. Согласно традиционным представлениям можно выделить две взаимоотягощающие причины, приводящие к повышению уровня ЛГ:

1 – нарушение нейромедиаторного обмена (повышение уровня серотонина и эндорфинов в биологических жидкостях, снижение уровня дофамина) при гипоталамическом синдроме – так называемая центральная форма СПКЯ (по классификации Вихляевой Е.М. (1973) и Крымской М.Л. (1980));
2 – сенсибилизация аденогипофиза к гонадотропин-рилизинг фактору (ГнРГ) под действием эстрона, избыточное количество которого образуется в результате нарушения периферического метаболизма половых стероидов.

Снижению уровня иФСГ способствует как повышение концентрации эстрогенов в периферической крови (усиление ароматизации андрогенов в жировой ткани), так, видимо, и увеличение овариальной продукции ингибина. Принимая во внимание данные исследований французских ученых [Dewailly и соавт., 1992], следует отметить, что у пациенток с поликистозными яичниками уровень а-субъединицы ингибина был выше, чем в группе контроля, концентрация а-субъединицы отрицательно коррелировала с индексом массы тела и положительно с уровнем эстрадиола. Однако при этом статистически достоверной корреляции с уровнем ФСГ обнаружено не было [86].

Нельзя не отметить и роль пролактина (ПРЛ) в нарушении соотношения ЛГ/ФСГ. Функциональная гиперпролактинемия встречается приблизительно в 30% при синдроме овариальной ГА [13], и нарушенные реципрокные взаимоотношения между гонадо- и пролактотрофами не исключают эту возможность.

Учитывая все выше сказанное можно отметить, что соотношение ЛГ/ФСГ больше 2,5–3 является одним из лабораторных признаков гиперандрогенной дисфункции яичников. Тем не менее необходимо принять во внимание следующее:
1 – пульсирующая природа ЛГ делает затруднительной точную оценку соотношения ЛГ/ФСГ в единичном образце крови;
2 – имеются женщины с ожирением, аменореей, гирсутизмом и поликистозными яичниками, но с ненарушенным соотношением данных гормонов (ЛГ/ФСГ меньше 2);
3 – нарушение указанного соотношения чаще выявляется во вторую фазу менструального цикла, чем в первую (49% и 27% соответственно).

Принимая во внимание сведения о том, что в литературе имеются весьма противоречивые данные о нарушениях секреции соматотропного гормона (СТГ) при гиперандрогенных состояниях, следует более детально остановиться на рассмотрении этого вопроса.

Так, если учитывать мнение одних авторов, то увеличение продукции СТГ у женщин с нормальной массой тела – одна из причин развития овариальной гиперандрогении и поликистозных изменений в яичниках [6, 64]. Кроме того, в опытах in vitro было показано, что СТГ повышает содержание ИФР-1 в культуре клеток гранулезы, увеличивая связывание ЛГ текальными клетками яичников (см. ниже). Однако Homburg и Levy [84] в своей работе установили, что резервы эндогенного СТГ у женщин с СПКЯ значительно снижены, с другой стороны, предложенная схема стимуляции овуляции человеческим менопаузальным гонадотропином (чМГ) и хорионическим гонадотропином (ХГ) в комбинации с СТГ не имела никакого преимущества перед стандартной схемой индукции овуляции с использованием только чМГ и ХГ.

Сверх того, в исследовании Owen и соавт. [85] гипотеза о том, что СТГ способен стимулировать продукцию ИФР-1 клетками гранулезы не подтвердилась. Однако надо учитывать тот факт, что исследование осуществлялось в группе женщин, которые имели недостаточный эффект от индукции суперовуляции, проводимой в программе ЭКО.

Таким образом, вопрос о патогенетической роли СТГ при функциональных овариальных гиперандрогениях остается открытым. Однако с учетом выше изложенного можно отметить, что увеличение секреции СТГ на фоне гипоталамических нарушений полностью исключить нельзя; кроме того, необратимые морфологические изменения в яичниках на фоне гиперандрогенных состояний являются, видимо, одной из причин, приводящих к снижению чувствительности фолликулярного аппарата к стимулирующему действию как гонадотропинов, так и СТГ.

Яичники

Переходя к рассмотрению следующего уровня репродуктивной системы, необходимо обратить внимание на особенности стероидогенеза в яичниках. Так, согласно биклеточной теории Falk, синтез андрогенов (60% тестостерона (Т) и 60% андростендиона (А)) в норме осуществляется преимущественно клетками theca interna folliculi; ароматизация А и Т до эстрона (Е1) и эстрадиола (Е2) происходит в гранулезе развивающегося доминантного фолликула. Ряд исследователей считают, что причиной развития так называемого «первичного» поликистоза яичников – «типичная» форма СПКЯ по классификации Вихляевой Е.М. и Крымской M.Л. – заключается в генетически обусловленном дефекте овариальных ферментов (19-гидроксилазных и 3-в-ол-дегидрогеназных систем). Однако в работах последних лет эти данные не подтверждаются. Более того, хорошо известно, что нарушение дифференцировки клеток гранулезы антральных фолликулов и, как следствие этого, низкая ароматазная активность гранулезы обусловлены снижением уровня ФСГ и/или отсутствием первого пика ФСГ в периферической крови на 3–5 день менструального цикла, что приводит к нарушению фолликулогенеза и к усилению кистозной атрезии антральных фолликулов, а также к повышению продукции андрогенов текой, которые, в свою очередь, потенцируют кистозные изменения в яичниках. Повышение концентрации ЛГ и нарушение ритма его секреции ведет к усилению пролиферативной активности как клеток теки, так и клеток стромы яичников, а также к интенсификации стероидогенеза в них. Причины, приводящие к нарушению соотношения ЛГ/ФСГ, были рассмотрены выше. Здесь же необходимо обсудить роль инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в регуляции овариального стероидогенеза.

Факторы роста – достаточно большая группа биологически активных веществ, стимулирующих или ингибирующих деление или дифференцировку различных клеток. В данном случае нас интересует ИФР-1 (соматомедин С), который как и инсулин способен оказывать влияние на функцию репродуктивной системы. ИФР-1 структурно и функционально схож с инсулином и релаксином, медиирует действие соматотропного гормона (СТГ). Более того, рецепторы к ИФР-1 и к инсулину также имеют структурное сходство. Инсулин и ИФР-1 в высоких концентрациях могут перекрестно связываться как с рецепторами инсулина, так и с рецепторами ИФР-1. В отличие от инсулина, который имеет тканевую специфичность и синтезируется только поджелудочной железой и некоторыми участками мозга, ИФР-1 синтезируется почти во всех тканях в различные периоды развития. В частности, основное место синтеза ИФР-1 в яичниках – клетки гранулезы, однако корреляции между уровнем ИФР-1 и степенью зрелости гранулезы не выявлено. В культуре клеток гранулезы инсулин и ИФР-1 повышают базальный и стимулированный (ЛГ, ФСГ, цАМФ) биосинтез прогестерона (Р) и эстрогенов [19–21], увеличивают активность энзимной системы 17-Р-цитохрома [22], потенцируют стимулирующий эффект ФСГ, повышая ароматазную активность клеток гранулезы и плотность ЛГ-рецепторов [20, 23].

Однако по-прежнему остается нерешенным вопрос: как меняется спектр биологической активности инсулина и ИФР-1 в зависимости от степени зрелости клеток гранулезы? Тем не менее известно, что ИФР-1 и инсулин способны, с одной стороны, увеличивать вызванную ЛГ продукцию андрогенов theca interna и стромой яичников, что ведет к развитию гиперандрогении и кистозной атрезии фолликулов [25–27], с другой стороны, инсулин в высоких концентрациях непосредственно может выступать в роли строматропного гормона [28].

В 1982 г. Taylor постулировал, что гиперинсулинемия может являться причиной гиперандрогении. Однако очень важно обратить внимание на то, что инсулин даже в высоких концентрациях (50 мг/мл), что эквивалентно максимальной концентрации инсулина в плазме (500–1000 мкЕД/мл), не вызывает значительного увеличения секреции андрогенов в культуре клеток стромы, полученных от женщин без гиперандрогении и с ненарушенным менструальным циклом, в отличие от женщин с гиперандрогенией и гиперинсулинемией.

Из всего этого можно сделать следующие выводы: во-первых, биологическое действие инсулина зависит во многом от его концентрации в периферической крови, во-вторых, продолжительность и степень выраженности нарушений углеводного обмена обуславливают изменения чувствительности тканей-мишеней к инсулину.

Надпочечники

Как известно, яичники и надпочечники имеют общее эмбриональное происхождение из целомического мезотелия, и синтез стероидных гормонов в обеих железах идет при участии аналогичных ферментных систем. В норме на долю надпочечниковых стероидов в общей концентрации андрогенов в плазме приходится почти 95% дегидроэпиандростерона сульфата (DHEA-S), 90% дегидроэпиандростерона (DHEA), почти 35% А и только 5% Т.

Вопрос о вкладе надпочечниковых стероидов в избыточную продукцию андрогенов у женщин с синдромом овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза остается дискуссионным и сегодня. Так, в 1988 г. Chang и соавт. [78] при назначении аналогов рилизинг-фактора гонадотропного гормона женщинам с функциональной овариальной гиперандрогенией показали, что на фоне медикаментозной «кастрации» фракция надпочечниковых андрогенов составила лишь незначительную часть от исходного уровня андрогенов в периферической крови. Однако если принять во внимание результаты исследования Pabon и соавт. (1996), которые свидетельствуют о наличии ЛГ-рецепторов на поверхности стероидпродуцирующих клеток сетчатой зоны коркового вещества надпочечников [79], то вряд ли можно считать сведения, представленные Chang, достоверными.

Особый интерес представляют данные, приведенные Rodin и соавт. [80], о повышении активности фермента 11-гидроксистероиддегидрогеназы на фоне гиперандрогенных состояний. Это, по-видимому, является одной из причин увеличения клиренса кортизола и компенсаторного повышения секреции АКТГ с увеличением продукции надпочечниковых андрогенов («андрогены порождают андрогены»). Однако, с другой стороны, Stewart и соавт. [81] не обнаружили повышения активности указанного фермента при овариальных гиперандрогениях.

Весьма спорным остается вопрос и об активности фермента 5-альфа-редуктазы при гиперандрогенных состояниях, т.е. фермента, который вовлечен как в обмен кортизола, так и в метаболизм андрогенов (см. ниже). Большинство исследователей считают, что активность 5-альфа-редуктазы на фоне гиперандрогении повышена [34, 82], однако Rodin и соавт. [80] не подтвердили этих данных. Кроме того, Barnes и Rosenfeld предположили, что энзим, ответственный за продукцию 17-гидроксипрогестерона (17-ОР), т.е. 17-альфа-гидроксилаза, и энзим, катализирующий превращение 17-ОР в А, т.е. 17, 20-лиаза, имеют повышенную активность как в яичниках, так и в надпочечниках при СПКЯ. Эти ферменты являются взаимосвязанными компонентами энзимной системы цитохрома 17-Р-450. Учитывая данные, приведенные выше, нельзя исключить влияния АКТГ, ЛГ, ИФР-1 и инсулина на активность указанной системы. Тем не менее другие исследователи не смогли подтвердить изменение активности ферментов цитохрома 17-Р-450 при гиперандрогениях [87].

И, наконец, согласно результатам последних исследований, проведенных при изучении стероидогенеза в яичниках и надпочечниках у женщин с СПКЯ на фоне нарушенной чувствительности к инсулину, было отмечено, что острая нагрузка данным гормоном приводит к увеличению продукции не только овариальных андрогенов, но и к повышению чувствительности сетчатой зоны коркового вещества надпочечников к АКТГ, а также к повышению уровня DHEA-S (нельзя исключить и оптимизацию ЛГ-индуцированного стероидогенеза в надпочечниках) [83].

Несмотря на всю противоречивость представленных данных, стоит отметить, что гиперандрогения как при овариальном нарушении стероидогенеза, так и при нарушении стероидогенеза в надпочечниках, как правило, имеет смешанный генез. Сверх того, нарушения со стороны других звеньев эндокринной системы (гипоталамо-гипофизарная область, система инсулин-инсулиноподобный фактор роста), видимо, также могут вносить свой вклад в развитие гиперандрогении смешанного происхождения, с учетом, конечно, схожей эндокринно-паракринной регуляции яичников и надпочечников. Возможность ответить на вопрос о правомерности выделения сочетанной гиперандрогении при СПКЯ в самостоятельную форму (сочетанная форма СПКЯ по классификации Вихляевой Е.М. и Крымской М.Л.) предоставляется читателю.

Периферические ткани

Кожа и печень играют ключевую роль в метаболизме как овариальных, так и надпочечниковых андрогенов. При этом стоит лишь упомянуть, что в норме на «периферии» образуется за счет метаболизма А до 35% от общей концентрации Т в периферической крови, 5% А из DHEA-S, 100% дигидротестостерона (ДГТ) из Т.

Нарушение метаболизма андрогенов в печени и коже может приводить к выраженной гиперандрогении. Например, у здоровых женщин большинство андрогенов, образованных в надпочечниках и яичниках, метаболизируются в печени до неактивных продуктов [32, 33]. При этом у женщин с гиперандрогенией значительная часть А и Т метаболизируются до ДГТ в коже. В свою очередь Mowszowiczi и соавт. установили, что повышение уровня андрогенов ведет к увеличению активности 5-альфа-редуктазы, т.е. фермента, который катализирует превращение Т в ДГТ. Кроме того, избыточная андрогенизация у женщин, по мнению Kaufman [35], может увеличивать число кожных рецепторов к ДГТ. Увеличение же клиренса Т при повышении 5-альфа-редуктазной активности, видимо, в определенной мере нивелирует степень нарушений со стороны репродуктивной системы при гиперандрогенных состояниях. Биологическая целесообразность этого процесса подтверждается клиническими наблюдениями безгирсутных форм СПКЯ (генетически обусловленное снижение активности 5-альфа-редуктазы), имеющих более выраженные и трудноподдающиеся медикаментозной коррекции нарушения репродуктивной функции при сравнении с гирсутными формами СПКЯ.

Овариальная ГА, индуцированное нарушение метаболизма андрогенов влекут за собой ингибирование продукции секссвязывающего глобулина в печени, что приводит к повышению свободного, биологически активного Т (в норме 98% Т находится в связанном состоянии) [36]. При этом не стоит забывать, что инсулин в высоких концентрациях обладает таким же эффектом, снижая, кроме того, продукцию белка, связывающего ИФР-1 (ИФРСБ-1).

И, наконец, нарушенный метаболизм половых стероидов на «периферии» отражается на повышении уровня Е1, который, как было указано выше, занимает не последнее место среди факторов, приводящих к нарушению секреции гонадотропинов [37]. Выделяют несколько причин, влияющих на избыточную продукцию Е1:

1 – увеличение концентрации его предшественника – андростендиона;
2 – увеличение объема жировой ткани;
3 – гиперинсулинемия, приводящая к повышению ароматазной активности адипоцитов [38].

Жировая ткань является важным звеном в метаболизме половых стероидов, оказывая влияние на функцию репродуктивной системы. Однако вся совокупность нарушений жирового обмена достаточно часто приводит к изменениям не только репродуктивной функции, но и углеводного обмена. Одно из ведущих патогенетических звеньев ожирения заключается в увеличении продукции инсулина. Причина гиперинсулинемии при этом состоит в развитии инсулинорезистентности (ИР), т.е. состояния при котором «нормальный» уровень инсулина не обеспечивает «нормальную» биологическую потребность. При этом гиперинсулинемия непосредственно усугубляет ИР [40].

Kahn и соавт. [39] описали три типа ИР, которые могут встречаться при acanthosis nigricans и ГА:

тип А – генетически обусловленное снижение функциональной активности и/или числа инсулиновых рецепторов; другая причина при этом – ожирение;
тип В – наличие антител, блокирующих инсулиновые рецепторы на фоне аутоиммунных заболеваний;
тип С – пострецепторные дефекты на фоне ожирения.

Согласно этой классификации ожирение связано с типом А и типом С ИР. Однако до сих пор нет единого мнения относительно первичной причины ИР: является ли ИР результатом ожирения или наоборот.

Тем не менее известно, что степень ИР во многом зависит от формы ожирения. Так, с практической точки зрения выделяют два типа ожирения: верхний и нижний [41–43]. Верхний тип ожирения характеризуется преимущественным отложением жировой ткани в области плечевого пояса, живота и задней поверхности шеи. При нижнем типе ожирения избыточное отложение жировой ткани локализуется в области ягодиц и бедер. Соотношение «талия/бедра» (W/Н) может служить одним из простых дифференциальных показателей этих форм (W/H больше 0,85 – верхний тип ожирения, W/H меньше 0,85 – нижний тип ожирения). Тяжелая степень ИР, а также «метаболический синдром» (повышение уровня АД, триглицеридов, холестерина, гиперинсулинемия, гипер- и дислипидемия (увеличение фракции ЛПНП и снижение ЛПВП)) чаще проявляют себя при верхнем типе ожирения [44].

Причины, ведущие к этому, по-прежнему остаются загадкой. Однако весьма обнадеживают результаты последних исследований, посвященных изучению биологической роли лептина, являющегося продуктом секреции адипоцитов. Являясь протеиновым гормоном, лептин влияет на пищевое поведение и оказывает пермиссивное действие в отношении инициации полового созревания у животных [45, 46]. Роль данного гормона в регуляции метаболизма и репродуктивной функции у человека, к сожалению, окончательно не выяснена. По этой причине данные об уровне лептина при СПКЯ и о его значении в развитии поликистозных изменений яичников весьма противоречивы.

Так, согласно результатам исследования, проведенного Brzechffa и соавт. (1996), значительная часть женщин с поликистозом яичников имеют уровень лептина выше, чем ожидалось, с учетом их ИМТ, свободного Т, чувствительности к инсулину [47]. С другой стороны, последние работы в этой области [48–50] не показали существенных различий уровня лептина в исследуемых группах при СПКЯ и в группах контроля. Кроме того, было установлено, что на содержание лептина не оказывает влияния базальный уровень инсулина, содержание гонадотропинов и половых стероидов [48–50].

Zachow и Magffin (1997), принимая во внимание данные о наличии мРНК рецепторов лептина в овариальной ткани, продемонстрировали прямое действие указанного гормона на стероидогенез клеток гранулезы крыс in vitro (51). При этом было показано дозозависимое подавляющее действие лептина на ИФР-1 потенцированное увеличение ФСГ-стимулированного синтеза Е2 клетками гранулезы. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что повышение уровня лептина у лиц с ожирением может противодействовать созреванию доминантного фолликула и овуляции.

Весьма интересными являются данные Spicer и Franciso (1997), свидетельствующие о том, что лептин в нарастающих концентрациях (10–300 нг/мл) ингибирует инсулинзависимую продукцию Е2 и Р в культуре клеток гранулезы, и этот эффект обусловлен наличием специфических сайтов связывания для лептина [52]. И, наконец, роль лептина в этиологии ИР не исключается в работах Zimmet P.Z., Saad M.F. и др. [82, 88]. Причем положительная корреляция между степенью ИР и уровнем лептина натощак является достаточно веским аргументом в пользу данного положения.

Таким образом, причины функциональной овариальной ГА многочисленны. Все многообразие патогенетических механизмов, предложенных для объяснения развития данного состояния, не вызывает удивления, так как тесное взаимодействие составных элементов репродуктивной системы между собой и с другими органами, видимо, отражается на их функции как в норме, так и при патологии. Яичники при этом выполняют роль «индикатора» нарушений гормонального гомеостаза. По мере прогрессирования этих нарушений, как правило, функциональные изменения в яичниках, т.е. изменения на уровне активности ферментных систем, сопровождаются анатомической перестройкой по типу поликистозных изменений, которые всегда вторичны.

Несмотря на многочисленные работы, проводимые в этой области, и в настоящее время в литературе нет единой классификации функциональной овариальной ГА. Тем не менее еще в 1988 г. Barbieri и соавт. [54] предложили подразделить данный синдром на две подгруппы:

1 – гиперандрогения в сочетании с ИР;
2 – гиперандрогения без нарушения углеводного обмена.

В то же время авторы обратили внимание на неизмененный или незначительно повышенный уровень ЛГ в первой подгруппе; концентрация ЛГ во второй подгруппе была значительно выше, чем в первой подгруппе. Более того, женщины с ГА и ИР часто имели стромальный текоматоз. Однако эта классификация имеет серьезный недостаток: синдромологический подход, лежащий в основе данной градации, не позволяет выделить соответствующие подгруппы с учетом морфологических изменений в яичниках. Так, например, и сегодня еще идут дебаты о принадлежности СТ к синдрому поликистозных яичников. Это и понятно, так как до настоящего времени остаются спорными критерии диагностики данных состояний. Использование же только одного метода исследования (ультразвуковой, гормональный скрининг или тесты функциональной диагностики) не дает достаточной информации при проведении дифференциальной диагностики. Практический интерес представляют и результаты исследования, предложенные Boss и соавт. [55], которые свидетельствуют о том, что примерно у 50% больных со стромальным текоматозом, имеющих морфологическое подтверждение диагноза, клиническая картина заболевания отсутствует. И тем не менее, учитывая данные зарубежной литературы, а также собственный многолетний опыт [5], необходимо отметить, что руководствуясь только характерными для СТ клиническими признаками можно с определенной степенью достоверности диагностировать СТ до его морфологической верификации. Критериями диагноза могут быть выраженный вирильный синдром в сочетании с тяжелыми нарушениями менструальной функции по типу олиго- или аменореи (первичной или вторичной), тяжелые формы гиперпластических процессов эндометрия, бесплодие (первичное или вторичное). Статистически достоверных различий между уровнями гонадотропинов, Т, Е2 при СПКЯ и СТ выявлено не было [5]. Однако дальнейший поиск маркеров при диагностике СТ и СПКЯ показал, что исходно повышенный уровень бЛГ возрастает незначительно при СТ в ответ на введение аналогов ГнРГ [3]. При СПКЯ данной закономерности обнаружено не было: гиперергический ответ сопровождался одновременным повышением бЛГ и иЛГ.

Вся совокупность метаболических нарушений, объединенных в «синдром X», при СТ может достигать своего апогея. Очевидно, что такое понятие, как «вечный метаболический синдром», наиболее точно определяет сущность СТ. Сочетание СТ с acanthosis nigricans, который примерно в 90% случаев является дерматологическим признаком хронической гиперинсулинемии [39], лишь подтверждает то, что генетически обусловленная ИР (тип А по Kahn) – главный этиологический фактор в развитии данного состояния. И если М.Э. Бронштейн и др. [1] на основании характерных гистологических признаков выделила СТ в самостоятельную морфологическую группу, то, учитывая весь спектр метаболических и гормональных нарушений при СТ, можно, по-видимому, указанную форму патологии рассматривать как самостоятельную нозологическую единицу синдрома овариальной гиперандрогении.

Однако, как известно, нарушение чувствительности к инсулину может наблюдаться и при других гиперандрогенных состояниях. Так, Torlontano и соавт. [57] при проведении теста на инсулинорезистентность (ТТИ) показали, что 16% гирсутных женщин из 50 обследованных по поводу СПКЯ, врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), идиопатического гирсутизма, имели сниженную чувствительность к инсулину (к ТТИ в 2 раза меньше, чем в группе контроля). Во всех случаях чувствительность к инсулину отрицательно коррелировала с повышенным ИМТ; с другой стороны, отмечалась положительная корреляция между ИМТ и Т. Все эти данные не противоречат результатам других исследований [60, 61], подтверждая важную роль избыточной массы тела в развитии состояния гиперандрогении и ее проявлений. Очевидно, что ожирение может выступать одним из универсальных факторов, приводящих к развитию ИР. Однако роль этого фактора менее значима в развитии ИР при СПКЯ, чем генетически обусловленный дефект рецепторов к инсулину при СТ.

Существуют, однако, и прямо противоположные данные. Так, Davies и соавт. [58] обнаружили, что в специально отобранной группе пациенток с СПКЯ без ожирения помимо гиперинсулинемии имелись и другие проявления «метаболического синдрома». На первый взгляд, принимая во внимание гипотезу о возможном сочетании СПКЯ без ожирения с гиперинсулинемией, эти данные подтверждают выдвинутое положение. Однако если обратить внимание на диагностические критерии СПКЯ в этой работе – гирсутизм, олиго- или аменорея, повышение уровня A, DHEA-S, Т или ЛГ, – то вряд ли можно быть полностью уверенным в том, что проводилось исследование ИР именно при СПКЯ, а, скажем, не при СТ (морфологическая верификация не проводилась).

Вместе с тем для Dumitrache и соавт. [59] было неожиданностью то, что группа больных без ожирения имела более высокие суточные уровни глюкозы и С-пептида, чем группа больных с ожирением, при проведении 24-часового мониторирования 21 гормонального и биохимического показателей при СПКЯ (диагностические критерии не указаны). Однако достоверного повышения инсулина в группе с нормальной массой тела выявлено не было.

Таким образом, сведения о нарушенной чувствительности к инсулину при СПКЯ у больных без ожирения весьма противоречивы и нуждаются в уточнении. По вопросу дифференциальной диагностики СПКЯ и СТ необходимо сказать, что это достаточно важная часть любого исследования в этой области, которая ставит под сомнение результаты многих приведенных работ.

В литературе нет данных о непосредственном влиянии С-пептида на репродуктивную функцию при овариальной ГА. Стоит лишь указать, что у С-пептидпозитивных женщин (имеется остаточная секреция инсулина pancreas) при инсулинзависимом сахарном диабете (ИЗСД) гормональный профиль может быть классическим для поликистозных изменений яичников: повышение соотношения ЛГ/ФСГ, увеличение уровня Т, снижение концентрации секссвязывающего глобулина [89].

В литературе достаточно широко обсуждается вопрос о роли гипоталамо-гипофизарных нарушений в развитии СПКЯ. Причем нарушение ритма секреции ЛГ обычно рассматривается как ведущее звено в патогенезе поликистозных изменений яичников. Учитывая тот факт, что среди исследователей нет единого мнения относительно взаимосвязи между нарушениями углеводного обмена и изменением секреции гонадотропинов при СПКЯ, по-видимому, следует более подробно остановиться на рассмотрении данного вопроса. Так, в 1976 г. Givens и соавт. [62] выделили две группы больных с СПКЯ:

1 – с повышением секреции ЛГ,
2 – с нормальным уровнем ЛГ.

Причем Barbieri и соавт. [54] обратили внимание на более высокий уровень ЛГ у пациенток с поликистозными яичниками без нарушения углеводного обмена. Однако в работе Morbn [61] такой закономерности обнаружено не было: базальный уровень ЛГ, ФСГ и их соотношение были схожи как в группе с СПКЯ на фоне избыточной массы тела (ИМТ больше 27), так и в группе с СПКЯ без ожирения (ИМТ меньше 27). Тем не менее при тщательном анализе полученных данных Taylor и соавт. [63] установили отрицательную корреляцию между уровнями ЛГ и ИМТ, а также между уровнем ЛГ и концентрацией инсулина натощак. Уровень андрогенов в указанных группах значительно не различался. Авторы сделали вывод, что у пациенток с нормальной массой тела нейроэндокринные нарушения более выражены, чем у больных с ожирением, и выступают на первый план в генезе СПКЯ.

На основании данных, изложенных выше, можно предложить следующую классификацию неопухолевых гиперандрогенных состояний овариального генеза:

1. Стромальный текоматоз.
2. Синдром поликистозных яичников с нарушением жирового обмена:
– на фоне гипоталамического синдрома
и/или
– на фоне нарушенной чувствительности к инсулину (классы статистического риска при компенсированной ИР; нарушение толерантности к глюкозе; инсулиннезависимый сахарный диабет).
3. Синдром поликистозных яичников без нарушения жирового обмена:
– на фоне гипоталамической дисфункции (повышение внутричерепного давления, эндокраниоз, повышение уровня ЛГ, нарушение соотношения ЛГ/ФСГ)
и/или
– на фоне нарушенной чувствительности к инсулину (классы статистического риска при компенсированной ИР; нарушение толерантности к глюкозе).
4. Синдром поликистозных яичников на фоне другой эндокринной патологии (ВДКН, аденомы гипофиза, синдром Иценко–Кушинга и т.д.).
5. Развивающийся синдром поликистозных яичников (мелкокистозная дегенерация яичников).

Диагностическими критериями развивающегося СПКЯ могут служить впервые выявленные нарушения менструальной функции по типу олиго-аменореи на фоне каких-либо других эндокринных заболеваний при умеренной гиперандрогении и без увеличения объемов яичников (с учетом мелкокистозных изменений в них по данным УЗИ).

С учетом выше изложенного следует еще раз подчеркнуть, что, как правило, изолированных нарушений со стороны углеводного обмена и функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы не бывает. И если мы, например, говорим о СПКЯ с нарушением жирового обмена на фоне гипоталамического синдрома, то нельзя при этом исключить и роль инсулинорезистентности в развитии метаболических и гормональных нарушений, однако степень тяжести ИР может быть минимальной и иметь второстепенное значение в генезе СПКЯ.

Изложение особенностей этиопатогенеза различных форм овариальной ГА приводит к заключению, что выбор методов адекватного лечения СПКЯ и СТ оказывается далеко не простой задачей. Ввиду того что основные принципы терапии СПКЯ и СТ достаточно подробно изложены в соответствующих руководствах и монографиях [2, 6, 7], видимо, стоит лишь акцентировать внимание в данной статье на то, что восстановление полноценной менструальной функции, а не наступление беременности, как многие считают, является основным критерием эффективности проводимого лечения. Применение препаратов, способных улучшать нарушенную чувствительность тканей-мишеней к действию инсулина, принято считать одним из новых направлений в лечении гиперандрогенных состояний на фоне ИР. Так, например, использование с этой целью бигуанидов (метформин, буформин и др.), потенцирующих действие инсулина на рецепторном и пострецепторных уровнях, значительно улучшает чувствительность тканей к данному гормону. Причем основное их сахароснижающее действие связано с подавлением гликонеогенеза в печени [66, 67]. В зарубежной литературе имеются данные о снижении уровня андрогенов и восстановлении менструальной функции при назначении метформина [68]. Тем не менее необходимо учитывать и тот факт, что метформин, оказывая влияние на углеводный гомеостаз, способен медиировать действие инсулина, по-видимому, и за счет снижения массы тела на фоне проводимой терапии. Эти данные подтверждены в работе Grave и соавт. [69], которые показали, что лечение метформином не имеет преимуществ перед назначением одной только диеты у женщин с избыточной массой тела и гиперандрогенией. Большие надежды возлагаются на сравнительно новую группу препаратов, относящихся к классу тиазолидиндионов, – Troglitazone, Ciglitazone, Pioglitazone, Englitazone [70]. Точные механизмы их действия, обуславливающие сенсибилизацию тканей к инсулину, неизвестны. Однако в работах Ibrahami, Alan и др. [70, 91] было отмечено, что тиазолидиндионы, являясь селективными лигандами специфических ядерных рецепторов (PPAR из группы стероид/тиреоидсвязывающих рецепторов), способны индуцировать экспрессию генов, кодирующих синтез белков, которые, в свою очередь, являются транспортерами глюкозы в клетку (GLUT-1, GLUT-4). Причем очень важно отметить, что терапевтический эффект данной группы препаратов не связан с изменением массы тела [73, 74].

Кроме того, Castle и соавт. доказали, что инсулинсенсибилизирующие препараты значительно улучшают показатели жирового обмена, повышая уровень ЛПВП и снижая концентрацию атерогенных липидов (ЛПНП и ЛПОНП) [71].

Dunaif и соавт. [72] в проведенном исследовании показали, что на фоне лечения троглитазоном (200–400 мг/сут) значительно повышается чувствительность к инсулину у женщин с СПКЯ и ИР: уровни инсулина натощак (144±18 пмоль/л против 102±16 пмоль/л; р меньше 0,001) и через 2 часа после орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) (р меньше 0,05) были значительно ниже, чем до начала лечения. Более того, на этом фоне наблюдалось снижение концентраций свободного Т, DHEAS, Е2, Е1.

Таким образом, можно рассматривать тиазолидиндионы как препараты выбора при лечении метаболических и гормональных нарушений у больных с гиперандрогенной дисфункцией яичников, особенно в тех случаях, когда нет клинического эффекта от проводимой диетотерапии у лиц с избыточной массой тела и ГА.

И, наконец, в последнее время появились публикации о влиянии кломифена цитрата (К) на систему инсулин-инсулиноподобный фактор роста. Так, Tiitinen и соавт. (1993) в неконтролируемом исследовании открытого типа показали, что назначение К в дозе 50–200 мг/сут (по стандартной схеме в течение 5 дней) не вызывало статистически достоверного снижения базального уровня инсулина как в группе, отвечавшей на стимуляцию овуляции кломифеном, так и в группе резистентной к проводимой терапии. При этом не было обнаружено различий ИФР-1, секссвязывающего глобулина, ЛГ, ФСГ и андрогенов [75]. Однако в аналогичном исследовании Butzow и соавт. (1995) обнаружили прогрессивное снижение (максимально на 30%) уровня ИФР-1 к 5 дню проводимой стимуляции овуляции кломифеном (150 мг/сут) [76]. Снижение содержания ИФР-1 отрицательно коррелировало с повышением уровней ЛГ, ФСГ, Е2 и не зависело от ИМТ. Кроме того, отмечалась обратная корреляция между уровнем ИФР-1 и возрастным показателем. Вместе с тем Fiad и соавт. [77] не установили статистически достоверной зависимости между уровнями Е2 и ИФР-1 на фоне приема К (50 мг/сут) как в исследуемой группе, так и в группе контроля. Значительного изменения концентрации андрогенов на фоне снижения содержания ИФР-1 обнаружено также не было.

Таким образом, гипотеза о возможном влиянии кломифена цитрата на инсулинорезистентность, как было отмечено выше, не подтвердилась. Сведения о влиянии К на уровень ИФР-1 весьма противоречивы. Однако если даже принять за основу тот факт, что снижение содержания ИФР-1 в крови обусловлено самостоятельным биологическим эффектом К, то вряд ли это может иметь какое-либо практическое значение при лечении овариальных гиперандрогений, так как, учитывая последние данные, снижение содержания ИФР-1 на фоне терапии К не приводит к изменению уровня андрогенов в периферической крови.

Подводя черту под всем сказанным выше, важно отметить, что синдром овариальной гиперандрогении гетерогенен. Учитывая достаточно сложный комплекс взаимосвязанных нарушений на фоне функциональной ГА, необходимо всегда проводить диагностический поиск тех патологических звеньев в эндокринной системе, которые первично могут обуславливать развитие всей гаммы функциональных и морфологических изменений со стороны других органов и систем. Изменения в яичниках при овариальной гиперандрогении, исключая, конечно, овариальную неоплазию с повышенной продукцией андрогенов, всегда вторичны. СПКЯ – это своеобразный «маркер» неблагополучия эндокринной системы в целом, отражающий всю многоликость клинических проявлений различной эндокринной патологии. С другой стороны, вторичное вовлечение яичников в патологический процесс, как правило, еще более усугубляет степень тяжести основного заболевания.

И, наконец, не стоит забывать, что из каждого правила есть свои исключения. Так, функциональные и морфологические изменения в яичниках при стромальном текоматозе тоже имеют вторичный характер. Однако, учитывая, что главным причинным фактором в развитии СТ является генетически обусловленная ИР, то можно рассматривать данную форму патологии как заболевание, ведущее к прогрессирующим морфологическим изменениям в яичниках с допубертатного периода на фоне хронической гиперинсулинемии, а также к комплексу характерных метаболических нарушений, объединенных в «синдром X». Иными словами, стромальный текоматоз – это состояние «вечного» конфликта между «нарушенным метаболизмом» и «овариальным гиперандрогенизмом».

В заключение остается только отметить, что такие понятия, как «болезнь поликистозных яичников», «первичный» или «вторичный поликистоз яичников» ушли в прошлое, отражая лишь этапы наших изысканий в области этиопатогенеза овариальных гиперандрогений. Причем вся мультифакторность синдрома овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза наиболее полно укладывается в понятия «стромальный текоматоз» и «синдром поликистозных яичников», которые по праву могут считаться основными клиническими формами указанных гиперандрогенных состояний.

A.A. Пищулин, A.B. Бутов, О.В. Удовиченко
Эндокринологический Научный центр РАМН

Литература

1. Бронштейн М.Э. Гистологические и гистохимические изменения в яичниках при синдроме Штейна-Левенталя. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1968.
2. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М: Медицинское информационное издательство 1997; 389–406.
3. Добрачева А.Д., Гончаров Н.П., Пищулин А.А., Яровая И.С., Акопова Н.Б. Влияние гонадолиберина на секрецию биологически активного и иммунореактивного ЛГ у больных с овариальной гиперандрогенией. Тезисы доклада 3 Всероссийского съезда эндокринологов. 4 июня 1996 г. Москва. 236.
4. Лесной С.К. Частичная резекция яичников при олигоменорее и аменорее. Акуш и гинекол 1928; 2: 184–191.
5. Мальцева М.Ф. Стромальный текоматоз (клиника, диагностика, отдаленные результаты хирургического лечения). Дис. ј канд. мед. наук. М 1997.
6. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Поликистозные яичники. Неоперативная гинекология. С.-Петербург. Сотис. 1995; 149–150.
7. Пищулин А.А. Диагностика и лечение овариальной гиперандрогении. Дис. ј канд. мед. наук. М 1964.
8. Hughesdon P.E. Obstet Gynecol Surv 1982; 37: 58.
9. Rebar R., Judd H.L., Yen S.S.C., Rakoff J.J. Clin Invest 1976; 57: 1320.
10. De Vana G.W., Czekala N.M., Judd H.L., Yen S.S.C. Am J Obstet Gynecol 1976; 121: 496.
11. Lobo R.A., Kletzky O.A., Campean J.D., diZerega G.S. Fertil Steril 1983; 39: 674.
12. Lobo R.A., Shoupe D., Chang S.P., Campean J. Am J Obstet Gynecol 1984; 148: 423.
13. Luciano A.A., Chapier F.K., Sherman B.M. Fertil Steril 1984; 41: 719.
14. Laotikainen T.J., Apter D.L., Paovonen J.A., Washistrom T.R. Clin Endocrinol 1980; 13:125.
15. Shart R.V. J Endocrinol 1962; 24: 359.
16. Axelrod L.R., Goldzieher J.W. J Clin Endocrinol Metab 1962; 22: 431.
17. Erickson G.F., Hseuh J.W., Anigley M.E., Rebar R.W., Yen S.S. J Clin Endocrinol Metab 1979; 49: 514.
18. Alan R., Saltiel and Jerrold M. Olefsky. Diabetes 1996; December: 45.
19. Baranao J.L.S., Hammond J.M. Biochem Biophys Res Commun 1984; 124: 484.
20. May J.V., McCarty K., Reichart L.S., Schomberg D.W. Endocrinology 1980; 107: 1041.
21. Adashi E.Y., Resnick C.E., Swiboda M.E. Endocrinology 1985; 116: 2135.
22. Veldhuis J.D., Furametto R.W., Juchter D., Garmey J. Endocrinology 1985; 116: 2135.
23. May J.V., Schomberg D.W. Biol Reprod 1981; 25: 421.
24. Garro V.G., Dorrington J.H. Am J Obstet Gynecol 1984; 148: 657.
25. Barbieri R.L., Makris A., Ryan K.J. Fertil Steril 1983; 40: 237.
26. Erickson G.F., Case E. Mol Cell Endocrinol 1983; 31: 71.
27. Erickson G.F., Magoffin D.A., Dyer C.A., Hofeditz C. Endocrine Rev 1985; 6: 371.
28. Barbieri R.L., Makris A., Randall R.W., Daniels G., Kistner R.W., Ryan K.J. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62: 904.
29. Taylor S.I., Dons R.F., Hernandez E., Roth J., Gorden P. Ann Intern Med 1982; 97: 851.
30. Nestler J.E., Barlascini C.D., Matt D.W. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 1027.
31. Prelevic G.M., Wurzburger M.I., Balint Peric L., Nesic J.S. Lancert 1990; 336: 900–903.
32. Bardin C.W., Mahoudean J.A. J Endocrinol 1977; 75: 83.
33. Kuttenn F., Mowszowiez I., Schaison G.,„ Mauvais-Jarvis P. J Endocrinol 1977; 75: 83.
34. Mowszowicz I., Melonitou E., Kirchhoffer M.O., Mauvais-Jarvis P. J Clin Endocrinol Metab 1963; 56: 320.
35. Kaufman M., Pinsky L., Feber-Hollander R. Nature 1981; 297: 735.
36. Rosenfield R.L., Maudelonde Т., Moll G.W. Semin Reprod Endocrinol 1984; 2: 281.
37. Forncy J.P., Milewich L., Chen G.T. J Clin Endocrinol Metab 1981; 53: 192.
38. Nestler J.E., Stauss III J.F. Endocrinol Metab Clin North Am 1991; 20: 807–823.
39. Kahn C.R., Flier J.S., Bar R.S., Archer J.A., Gorden P., Marchn M.M., Roth J. N: Engl J Med 1976; 294: 739.
40. Kahn C.R. Metabolism 1980; 29: 5: 455–460.
41. Kissebah A.H., Vydelingum N., Murray R., Evans D.J., Hartz A.J., Kalkhoff R.K., Adams P.W. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54: 254.
42. Peiris A.N., Muslier R.A., Smith G.A., Struve M.F., Kissebah A.H. J Clin Invest 1986: 78: 1648.
43. Prires A.N., Mueller K.A., Struve M.F., Smith G.A., Kissebah A.H. J Clin Endocrinol Metab 1987; 162: 84.
44. Wild R.A., Painter P.C„., Coulson R.B., Carruth K.B., Ranuey G.B. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61: 946.
45. Cheung C.C., Thoruton J.E., Kuijper J.L., Weigle D.S., Clifton D.K., Steiner R.A. Endocrinol 1997; 138: 2: 855–858.
46. Barash I.A., Cheung C.C., Weigle D.S., Ren H., Kabigting E.B., Kuijper J.L.,Clif D.K., Steiner R.A. Endocrinol 1996; 137: 7: 3144–3147.
47. Bzzechffa P.R., Jakimiuk A.J., Agarwal S.K., Weitsman S.R., Buyalos R.P. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 11: 4166–4169.
48. Mantzoras C.S., Dunaif A., Flier J.S. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 6: 1687—1691.
49. Chapman I.M., Wittert G.A., Norman R.I. J Clin Endocrinol (Oxf.) 1987; 46: 2: 175–181.
50. Rouru J., Anttila L., Koskinen P., Penttilf T.A., Irjala K., Huupponen R. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 6: 1697–1700.
51. ZachowR.L., Megoffin D.A. Endocrinol 1997; 138: 2: 847–850.
52. Spicer L.J., Francisco C.C. Endocrinol 1997; 138: 8: 3374–3379.
53. Kiddy D.S., Hamilton-Fairley D., Bush A. et al. Clin Endocrinol 1992; 36: 105–111.
54. Smith S., Ravnikar V.A., Barbieri R.L. Fertil Steril 1987; 48: 72.
55. Boss J.H., Scully R.E., Wegner K.H., Cohen R.B. Obstet Gynecol 1965; 25: 747–764.
56. Goldzieher J.M., Green J.A. J Clin Endocrinol Metab 1962; 22: 325.
57. Torloutano M., Bacci S., L. D’Aloiso, Giorgio A.D., Liuzzi A. 10-th International Congress of Endocrinology – 1996; June 12–15, San Francisco, USA, P2–645.
58. Davies M.L., Maddocks E., Fowlor J., Howlett Т.А. 10-th International Congress of Endocrinology – 1996; Jane 12–15, San Francisco, USA, P2–640.
59. Dumitrache C., Dumitriu L., Nicolan C.Y. et al. 10-th International Congress of Endocrinology – 1996; June 12–15, San Francisco, USA, P2–641.
60. Pignatellii D., Peixoto A.C. 10-th International Congress of Endocrinology – 1996; June 12–15, San Francisco, USA, P2–643.
61. Garena-Herubudez E., Morbn C., Arreola F. at al. 10-th International Congress of Endocrinology – 1996; June 12–15, San Francisco, USA, P2–642.
62. Givens J.R., Anderson R.N., Umstot E.S., Wiser W.L. Obst Gynecol 1976; 47: 388.
63. Taylor A.E., Adams J.M., Martyn R.A., Hall J.E. 10-th International Congress of Endocrinology – 1996; June 12–15, San Francisco, USA, P2–654.
64. Stein I., Leventhal M. Amer J Obstet Gynecol 1935; 29: 4: 181–190.
65. Smith K.D., Steinberger E. Am J Obstet Gynecol 1965; 93: 994.
66. Bailey C.J. Metformin – an update. Gen Pharmacol 1993; 24: 1299–1309.
67. DeFronzo R.A., Barzilai N., Simoncon D.C. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1294–1301.
68. Velarguez E.M., Mendoza S., Hamer Т., Sosa F., Glueck C.J. Metabolism 1994; 43: 647–654.
69. Crave J.С., Fimbel S., Lejeune H., Cugnardey N., Dechand H., Pugeat M. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2057–2062.
70. Ibrahami A., Gaillard D., Teboul I. et al. Mol Pharmacol 1994; 46: 1070–1076.
71. Castle C.K., Colca J.R., Melchior C.W. Arterioscier Tromb 1992; 13: 307–309.
72. Dunaif A., Scott D., Finegood D. et al. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 9: 3299–306.
73. Nolan J.J., Ludvik B., Beerdsen P., Joyle M., Olefsky J.N. Engl Med 1994; 331: 1188–1193.
74. Iwamoto Y., Kuzuya Т., Matsuda A. et al. Diabetes Care 1991; 14: 1083–1086.
75. Tiitinen A.E., Laatikainen T.J., Seppdid M.T. Fertil Steril 1993; 1: 58–62.
76. Butzow T.L., Kettel L.M., Yen S.S. Fertil Steril 1995; 6: 1200—1203.
77. Fiad T.M., Smith T.P., МсKenna T.J. Department of investigative Endocrinology. University College Dublin & St. Vincent’s Hospital Ireland. Endocrinology 1988; 123: 733: 739.
78. Chang R.J., Lanfer L.R., Meldrum D.R., De Fazio J., Lu J.K.N., Vale W.W. et al. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56: 897.
79. Pabon J.E., Li X., Lei Z.M., Sanfilippo J.S. et al. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 6: 2397–2400.
80. Rodin A., Thakkar H., Tayler N., Clayton R.N. Engl J Med 1994; 330: 460–465.
81. Stewart P.M., Shacklaton C.H.L., Beastall G.H., Edwards C.R.W. Lancet 1990; 335: 431–433.
82. Saad M.F., Riad-Gabric I. M.G., Khan A., Sharma A., Michael R., Jinagouda S.D., Boyadjian R., Steil G.M. J Clin Endocrinol Metab 1998; Feb: 83(2): 453–459.
83. Moghettii P., Castello R., Negri C. et al. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 881–886.
84. Homburg R., Levy T. Hum Reprod 1995; Oct: 10: 2550–3.
85. Owen E.J., Torresant T., West C., Mason B.A., Jacobs H.S. Clin Endocrinol 1991; Oct: 4: 327–34.
86. Dewailly D., Pigny P., P.Desailloud R., Cortet-Rudelli C. et al. 10-th International Congress of Endocrinology – 1996; June 12–15, San Francisco, USA, Р2–622.
87. Frenkel L. J Clin Endocrinol 1943; 3: 557–559.
88. Zimmet P.Z., Collins V.R.,„ de Courten M.P., Hodge A.M., Collier G.R., Dowse G.K., Alberti K.G., Tuomilehto J., Hemraj F., Gareeboo H., Chitson P., Fareed D. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; Feb: 22(2): 171–177.
89. Prelevic G.M., Wurzburger M.I., Peric L.A. Ibid 1989; 244: 4: 207–213.
90. Geist S.H., Geins J.A. Amer J Obstet Gynecol 1942; 43: 975–983.
91. Alan R., Saltiel and Jerrold M. Oletsky. Diabetes 1996; December: 45.