Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников.
|
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее частая эндокринная патология, встречающаяся у 15% женщин репродуктивного возраста, у 73% женщин с ановуляторным бесплодием и у 85% женщин с гирсутизмом [23]. Более 60 лет продолжаются дискуссии по вопросам этиопатогенеза, диагностики и лечения данной патологии. Подавляющее большинство исследователей считают, что СПКЯ – гетерогенная патология, характеризующаяся ожирением, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, нарушением гонадотропной функции, увеличением размеров яичников и особенностями их морфологической структуры [1,2,9,14].
Длительное время изучение СПКЯ ограничивалось вопросами терапии бесплодия, сопровождающего эту патологию. В 70-х годах интерес клиницистов и исследователей привлекли онкологические аспекты СПКЯ. Было установлено, что при СПКЯ высок риск развития гиперпластических процессов и аденокарциномы эндометрия. Позднее, в начале 80-х годов появились данные о метаболических нарушениях у женщин, страдающих СПКЯ. И эта проблема в настоящее время все больше привлекает внимание клиницистов и исследователей, поскольку речь идет о развитии гипергликемии, дислипидемии, гипертензии и связанных с ними таких заболеваний, как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Причем эти заболевания у женщин с СПКЯ манифестируют в относительно молодом возрасте – 3—4 десятилетии жизни. В частности, было показано, что СПКЯ часто сопутствует инсулинорезистентность, т.е. снижена инсулинзависимая утилизация глюкозы периферическими тканями. Результатом инсулинорезистентности является гиперинсулинемия, играющая важную роль в синтезе андрогенов яичниками. По современным представлениям синтез андрогенов в яичниках (в клетках тека и стромы) происходит под влиянием лютеинизирующего гормона (ЛГ), инсулина, синергичным ему действием инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР-1), активирующих фермент Р450с17a, участвующий в синтезе тестостерона из предшественников (холестерол – прегненелон – прогестерон – 17ОН-прогестерон – андростендион – тестостерон). Понятно, что резистентность к инсулину и, как следствие, гиперинсулинемия играют важную роль в избыточном образовании андрогенов и развитии СПКЯ. В последние годы были получены многочисленные данные о ведущей роли инсулинорезистентности в патогенезе атеросклероза, гипертензии, ожирения, ИНСД [3,6,7,40]. Определена ключевая роль инсулинорезистентности в развитии метаболического синдрома, который включает компенсаторную гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе или ИНСД, висцеральный тип ожирения, артериальную гипертонию, дислипидемию и нарушения свертывающей системы крови [3,7,41,42]. Гиперинсулинемия при СПКЯ. В 1980 г. Burghen и соавт. первыми описали взаимосвязь между гиперинсулинемией и гирсутизмом у женщин с СПКЯ. Было доказано, что у женщин с СПКЯ отмечается более высокая частота и степень инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии [15,16]. Все больше исследований подтверждает роль гиперинсулинемии в патогенезе СПКЯ и возникновении отдаленных осложнений. Как с ожирением, так и без ожирения у женщин с СПКЯ инсулинорезистентность выявляется чаще, чем в контрольной группе, причем при ожирении эта тенденция выражена более четко [38]. Burghen, Givens и соавт. в 1980 г. отметили, что при СПКЯ чаще выявляется гиперинсулинемия (базальный уровень и после теста на толерантность к глюкозе) по сравнению с женщинами в контрольной группе аналогичного возраста и веса [8]. Впоследствии наличие гиперинсулинемии при СПКЯ было подтверждено другими исследованиями и в настоящее время доказано, что у большинства женщин с СПКЯ отмечается инсулинорезистентность [9,10,14,37]. Было также показано, что у женщин с СПКЯ и ожирением уровень глюкозы при проведении глюкозо-толерантного теста был достоверно выше по сравнению с контрольной группой [8,13,16]. Кроме того, отмечено существенное снижение (на 35–40%) интенсивности расщепления глюкозы под влиянием инсулина как при ожирении, так и без ожирения у женщин с СПКЯ, что соответствует таковому при ИНСД и коррелирует с периферической инсулинорезистентностью, а также с компенсаторным повышением синтеза инсулина b-клетками поджелудочной железы [37]. Изучение семейного анамнеза показало, что у некоторых родственников первой степени родства с СПКЯ, включая братьев, имеется инсулинорезистентность или ИНСД, что подтверждает наличие генетического дефекта при СПКЯ [24]. Инсулинорезистентность является характерным признаком СПКЯ у женщин различной расовой и этнической принадлежности. У многих женщин с СПКЯ (50–80%) отмечается ожирение. Очевидно, что у некоторых женщин ожирение, само по себе индуцирующее нарушение толерантности к глюкозе и гиперинсулинемию, усугубляет уже имеющуюся при СПКЯ инсулинорезистентность [10,32]. Большинство исследователей считают, что гиперинсулинемия предшествует и способствует гиперандрогении при СПКЯ, а не наоборот [9,13,14,17]. Burghen, Givens с соавт. в 1980 году отметили положительную корреляцию между уровнем инсулина и андрогенов у пациенток с СПКЯ и предположили, что это имеет значение в этиологии данного синдрома [8]. Инсулин может прямо подавлять продукцию половых стероидсвязывающих глобулинов (ПССГ) печенью, при этом полагают, что инсулин, а не половые гормоны является основным регулятором синтеза ПССГ. При гиперинсулинемии снижение уровня ПССГ приводит к повышению концентрации свободного тестостерона, что клинически проявляется усилением гирсутизма. Инсулин участвует в синтезе и метаболизме андрогенов путем прямой стимуляции инсулиновых рецепторов в яичниках [18,25] и коррелирует с уровнем тестостерона у женщин с ожирением и без ожирения с СПКЯ (коэффициент корреляции r=0,88). Инсулинорезистентность не изменялась при подавлении синтеза андрогенов аналогами ГнРГ, что подтверждает первичность инсулинорезистентности [21]. В других исследованиях у пациенток с СПКЯ при снижении уровня инсулина за счет подавления его синтеза (диазоксид, соматостатин) или повышения чувствительности тканей к инсулину (метформин, троглитазон) достоверно снижался уровень андрогенов [11,19,20]. Недавно было показано, что гиперинсулинемия усиливает активность цитохрома Р450с17a у женщин с ожирением и СПКЯ путем прямой стимуляции стероидогенеза в яичниках и/или косвенно путем усиления выброса ЛГ, что приводит к усилению синтеза андрогенов в тека-клетках яичников [20]. In vitro инсулин усиливает освобождение ЛГ и ФСГ, что подтверждает роль инсулина в нарушении гонадотропной секреции при СПКЯ. Отмечена положительная корреляция между уровнем инсулина и сывороточным ИПФР-1 и отрицательная – с ИПФРСП-1 (ИПФР–связывающие протеин-1) у женщин с СПКЯ без ожирения. ИПФРСП-1 играют главную роль в реализации эффекта ИПФР-1 и их синтез регулируется инсулином. Инсулин снижает концентрацию ИПФРСП-1 и таким образом усиливает стимулирующее действие ИПФР-1 на яичники, что проявляется усилением эффекта ЛГ на клетки тека и строму яичников, т.е. гиперандрогенией. Этот синергический эффект лежит в основе усиления активности фермента Р450с17a гидроксилазы, который играет ключевую роль в синтезе андрогенов. Таким образом, гиперинсулинемия может изменять метаболизм андрогенов различными путями, но все они усугубляют гиперандрогению. Все эти исследования подтверждают наличие четкой корреляции между уровнем инсулина и андрогенов у женщин с СПКЯ. Ожирение при СПКЯ. В многочисленных исследованиях было показано, что СПКЯ часто сопутствует ожирение. У 38,4% женщин с СПКЯ индекс массы тела, определяемый как отношение массы тела в кг к длине тела в метрах, возведенных в квадрат (ИМТ) больше 25 кг/м2. Дискутируется вопрос о генезе ожирения при СПКЯ. В период пубертата в норме имеет место физиологическая инсулинорезистентность, возможно как результат повышения уровня гормона роста, способствующего усиленному росту организма в этот период. У девочек с СПКЯ это осложняется предрасположенностью к ожирению, возможно за счет наследственного дефекта трансдукции инсулинового сигнала [36]. При увеличении веса ожирение само по себе усугубляет имеющиеся инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, что приводит к более выраженному проявлению клинических симптомов [36]. Гиперинсулинемия при ожирении также возможная причина олигоменореи, характерной для женщин с ожирением и СПКЯ, так как доказана обратная зависимость между уровнем сывороточного инсулина и длительностью менструального цикла [33]. В результате этих исследований было доказано, что ожирение приводит к ухудшению клинического и эндокринного статуса пациенток с СПКЯ. Причем большую роль играет не абсолютная масса тела, а характер распределения жировой ткани. Так, висцеральный тип ожирения (мужской, центральный, андроидный или кушингоидный – все это синонимы) характеризуется накоплением жировой ткани в области плечевого пояса, передней брюшной стенке и мезентерии внутренних органов. Висцеральный тип ожирения усугубляет состояниие инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ, что связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани: она очень чувствительна к липолитической стимуляции и слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина. В настоящее время для определения типа распределения жировой ткани используют измерение отношения объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ). Если этот индекс составляет более 0,85, можно с большой достоверностью говорить о висцеральном типе ожирения и рекомендовать тестирование на инсулинорезистентность. Редукция веса на фоне низкокалорийной диеты и физических нагрузок приводит к нормализации биохимических и клинических проявлений инсулинорезистентности, и должны быть включены в комплекс лечения женщин с СПКЯ [1,2,9,32]. СПКЯ и риск развития ИНСД. Инсулинорезистентность является важным фактором патогенеза ИНСД. ИНСД и нарушенная толерантность к глюкозе сопровождается избыточной или нормальной секрецией инсулина. В числе предполагаемых причин инсулинорезистентности рассматривают наличие рецепторных и/или пострецепторных дефектов действия инсулина [5,7,39,43]. Среди пострецепторных дефектов выделяют уменьшение активности рецепторной киназы, нарушение внутриклеточного транспорта глюкозы, снижение внутриклеточного метаболизма глюкозы в результате нарушения функции инсулинконтролируемых энзимов. Пока b-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия будет отсутствовать. Однако, при истощении резервов b-клеток возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что клинически проявляется повышением гликемии [3,7]. Многочисленные исследования, посвященные изучению клинических проявлений СПКЯ, нарушению толерантности к глюкозе, а также обследование женщин постменопаузального возраста, имевших в анамнезе СПКЯ, показали, что риск развития ИНСД у женщин с СПКЯ и инсулинорезистентностью достоверно выше [6, 12, 28]. По данным ВОЗ нарушение толерантности к глюкозе или ИНСД выявлены у 40% женщин СПКЯ и ожирением [12,21,27,28]. Интолерантность к глюкозе у женщин с СПКЯ обычно проявляется в 3-й декаде жизни (но может проявиться и во 2-й). При СПКЯ ИНСД проявляется в более раннем возрасте (3–4 декада жизни), тогда как в популяции ИНСД проявляется на 6–7 декаде жизни. Риск развития ИНСД при СПКЯ в сочетании с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью в 7 раз выше, чем в популяции [21,26]. Инсулинорезистентность при СПКЯ уникальна тем, что не зависит от массы тела и распределения жировой ткани. Таким образом, высокий риск развития ИНСД у женщин с СПКЯ всегда связан с инсулинорезистентностью. Несмотря на высокую распространенность ИНСД у пациенток с СПКЯ, данная патология развивается не у всех женщин, а возможно, только у женщин с врожденным дефектом секреции b-клеток поджелудочной железы. Существует мнение, что дефект чувствительности к инсулину и секреции этого гормона у женщин с СПКЯ может быть связан с генетическими факторами, поскольку интолерантность к глюкозе встречается чаще у женщин с семейным анамнезом ИНСД. В связи с этим можно считать СПКЯ, при котором имеется характерное нарушение секреции инсулина, частым субфенотипическим проявлением ИНСД [13,29]. Чувствительность к инсулину, которая определяется при помощи эугликемического “клемп” метода (тест с частым, каждые 15–20 минут забором крови из вены) была ниже у женщин с СПКЯ. Повышение секреции инсулина после приема пищи у женщин с СПКЯ существенно замедлено, что более соответствует динамике при ИНСД, чем в случае обычного ожирения [13,27]. Способность секреции b-клетками инсулина в ответ на введение различных концентраций глюкозы была достоверно ниже у женщин с СПКЯ и наследственной отягощенностью к ИНСД по сравнению с пациентками с неотягощенным анамнезом [27]. Обобщая результаты исследований можно сказать, что у женщин с СПКЯ и наследственной отягощенностью по ИНСД (родственники первой степени) наиболее высок риск развития ИНСД на фоне дефекта секреции b-клеток. Было показано, что медикаментозная терапия, направленная на снижение инсулинорезистентности, благотворно влияет как на чувствительноть тканей к инсулину, так и на функцию b-клеток. В дальнейшем исследователи планируют выяснить влияние медикаментозной терапии инсулинорезистентности на гормональные и метаболические нарушения при СПКЯ. Дислипидемия. Инсулинорезистентность характеризуется ослаблением действия инсулина на метаболизм глюкозы в скелетных мышцах, жировой ткани и печени. Инсулинорезистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически определяемым дефектом. Нарушение действия инсулина в печени характеризуется отсутствием его ингибирующего влияния на процессы глюконеогенеза, что способствует повышению продукции глюкозы печенью. Резистентность жировой ткани к инсулину проявляется неспособностью инсулина подавлять окисление липидов, приводящее к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК), что в свою очередь угнетает окисление глюкозы в мышцах. Влияние СЖК на синтез липопротеинов в печени приводит к повышению образования липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), что сопровождается снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Также снижается активация инсулином антилиполиза и печеночных и липопротеиновых липаз. Известно, что эти ферментные системы отвечают за циркуляцию липопротеинов в крови [3,22]. У женщин с СПКЯ снижен уровень ЛПВП, повышено соотношение ЛПНП/ЛПВП и повышен уровень ТГ [21,30,31,34]. Было показано, что изменение уровня ЛПНП и ЛПВП зависит от ожирения и только повышение уровня общих ТГ связано с инсулинорезистентностью [29]. Многочисленными исследованиями было показано, что увеличение массы тела в отдельности не может объяснить изменения в липидном обмене, так как при СПКЯ эти изменения не коррелируют с массой тела. Интересны также данные о положительной корреляции нарушений в липидном обмене с возрастом пациенток с СПКЯ, что выделяет еще один фактор риска [21,34,35]. Вопрос о влиянии гиперандрогении и гиперинсулинемии на липидный обмен при СПКЯ требует дальнейшего изучения. Для сравнения влияния инсулинорезистентности и действия андрогенов, в частности тестостерона, на липидный профиль женщин с гирсутизмом, этим пациенткам в течение 3 мес проводилась терапия аналогами ГнРГ [21]. У гирсутных женщин в сравнении с контролем было выше отношение ОТ/ОБ, систолическое и диастолическое давление, чаще отмечались нарушения менструального цикла и, кроме того, у них была более выражена гиперандрогения, чем в контрольной группе обследованных. У них так же были выше уровни ТГ, ЛПНП, ниже — ЛПВП. После терапии аналогами ГнРГ отмечено достоверное снижение уровня андрогенов и эстрогенов, но не отмечено достоверных изменений уровней ТГ, липопротеинов, аполипопротеинов. В отличие от достоверных изменений уровней половых гормонов, инсулинорезистентность не изменялась. Отмечена корреляция между уровнем инсулина и аполипопротеинов, а подавление синтеза андрогенов не улучшало липидный профиль крови при СПКЯ [21]. Одним из важных выводов является то, что различия в факторах риска у женщин с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами сильно выражены уже в раннем возрасте. Это, возможно, связано с ранними гормональными изменениями и ожирением (особенно висцерального типа) у женщин с СПКЯ, что дает возможность своевременного выявления факторов риска у молодых женщин с СПКЯ [30]. Таким образом,факторами риска развития атеросклероза, ССЗ у женщин с СПКЯ являются висцеральное ожирение, гиперинсулинемия, повышение уровней ТГ, ЛПНП и снижение уровня ЛПВП, особенно в молодом возрасте. В последующих исследованиях важно выявить связана ли степень выраженности клинических симптомов, характерных для СПКЯ с факторами риска развития атеросклероза. Гипертензия. Известно, что инсулинорезистентность приводит к развитию гипертензии, поэтому у женщин с СПКЯ наличие артериальной гипертонии закономерно [41]. Взаимосвязь инсулинорезистентности, компенсаторной гиперинсулинемии и артериальной гипертонии в рамках метаболического синдрома до конца не ясна. На сегодняшний день предложены следующие механизмы [40]: 1. Усиливая реабсорбцию натрия, инсулин дает антидиуретический эффект. 2. Инсулин стимулирует симпатическую нервную систему, повышает продукцию катехоламинов. 3. В опытах на культуре клеток инсулин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток (в частности сосудистой стенки). 4. Инсулинозависимый трансмембранный ионный транспорт также играет определенную роль в развитии артериальной гипертонии посредством изменения концентрации ионов натрия в эндотелии сосудов. В исследованиях показано достоверное повышение систолического давления у женщин с СПКЯ и ожирением, тогда как у женщин без ожирения с СПКЯ гипертензия не отмечалась, что свидетельствует о первостепенной роли ожирения, а не СПКЯ в патогенезе гипертензии [44,45]. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) у женщин с СПКЯ. Фоном для развития ССЗ у женщин с СПКЯ является инсулинорезистентность, дислипидемия, гиперандрогения и гиперэстрогения. Эти метаболические и гормональные нарушения являются факторами риска развития ССЗ и уменьшают продолжительность жизни [22,47]. Было показано, что висцеральный тип ожирения, характеризующийся увеличением отношения ОТ/ОБ (более 0,85) ассоциирован с инсулинорезистентностью, гиперандрогенией, гирсутизмом, гипертензией и диабетом, и является фактором риска развития ССЗ [21,41,42,47]. Vague и соавт. [42] показали, что повышение факторов прокоагулянтного звена гемостаза, особенно ингибиторов плазминогена, сочетается с гиперинсулинемией, повышением уровня ТГ, гипертензией, ожирением и инсулинорезистентностью. Этот метаболический синдром ассоциируется с развитием ССЗ, что доказано ангиографическими исследованиями [21,41,42,46]. Известно, что эти состояния приводят к преждевременному инфаркту миокарда и смерти. Более того, рандомизированные исследования показали, что гиперинсулинемия как натощак, так и после приема пищи является фактором риска развития ССЗ при отсутствии диабета [22,49]. Гиперинсулинемия, вне зависимости от наличия ожирения и гиперандрогении, играет роль в нарушении липидного обмена, что также повышает риск развития ССЗ. Дислипидемия является проявлением гиперинсулинемии, а не гормональных изменений [41,45,49]. Многочисленными исследованиями было подтверждено, что гиперандрогения является фактором риска развития ССЗ. Для объяснения этой взаимосвязи было обследовано 102 женщины (средний возраст 60,6 лет), которым проводилась кардиокатетеризация. В анамнезе обращалось внимание на проявления гиперандрогении (гирсутизм, акне), увеличение индекса ОТ/ОБ более 0,85. Выявлена положительная корреляция между проявлениями гиперандрогении в анамнезе и ССЗ впоследствии [21]. Индекс ОТ/ОБ четко коррелировал как с гирсутизмом, так и частотой ССЗ, что свидетельствует о роли гиперандрогении в развитии ССЗ [32,42,43,50]. У женщин постменопаузального возраста, в анамнезе которых отмечалась клиновидная резекция ПКЯ, частота ССЗ была также достоверно выше, чем в контрольной группе [22,28]. При обследовании 143 женщин с ССЗ, у 42% был выявлен СПКЯ с гирсутизмом, повышением уровня тестостерона, ТГ и снижением уровня ЛПВП [51]. Таким образом, у женщин с СПКЯ частота ССЗ выше, чем в контрольной группе. Степень выраженности и семейный анамнез ССЗ могут служить прогностическими факторами наличия СПКЯ. Накопленные знания о метаболических нарушениях, приводящих к преждевременному развитию ССЗ, ИНСД, диктуют необходимость терапии не только ранних, но и отдаленных осложнений СПКЯ. Учитывая значительную роль ожирения в патогенезе метаболического синдрома и его последствий, снижение массы тела является патогенетически обоснованным и самостоятельным методом лечения. Снижение массы тела сопровождается нормализацией показателей углеводного, липидного обмена, снижением уровня инсулина, АД. Снижение гиперинсулинемии на фоне редукционной диеты и физических нагрузок у женщин с СПКЯ и ожирением приводит к снижению уровня андрогенов и нормализации менструального цикла, несмотря на отсутствие изменений в уровне гонадотропных гормонов, в частности ЛГ [1,2,4,14]. Поэтому нормализацию массы тела следует рассматривать как более предпочтительный терапевтический подход, так как снижение инсулинорезистентности медикаментозными средствами дает аналогичный, но временный эффект [9,20,51,52]. Повышение физической активности является вторым немедикаментозным фактором, оказывающим влияние на все компоненты метаболического синдрома. Эффективно повышая расход энергии, физическая нагрузка способствует нормализации энергетического баланса и снижению массы тела. Умеренные регулярные физические нагрузки оказывают положительное влияние на уровень липидов: происходит снижение уровня ТГ и ЛПНП, возрастает концентрация ЛПВП, повышается активность липопротеинлипазы [4,5,34]. Далеко не всегда при лечении метаболических нарушений у женщин с СПКЯ с помощью только немедикаментозных средств можно достичь желаемого эффекта. При выборе лекарственного препарата важно учитывать его влияние на патогенетические механизмы инсулинорезистентности. Предложенный еще в 1957 г. препарат из класса бигуанидов метформин в свете снижения инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ вызывает в последнее время все больший интерес. Метформин приводит к снижению периферической инсулинорезистентности и соответственно улучшает утилизацию глюкозы в печени, мышщах и жировой ткани; подавляет глюконеогенез в печени и замедляет кишечную абсорбцию глюкозы [3,52]. Кроме того, метформин нормализует липидный профиль, снижая уровень ТГ и повышая уровень ЛПВП. Снижение уровня инсулина после лечения метформином сопровождается снижением уровней общего и свободного тестостерона, повышением ПССГ и снижением ЛГ. У 38% обследованных на фоне лечения метформином нормализовался менструальный цикл [53]. Было показано, что снижение инсулина и реакция инсулина на введение глюкозы при лечении метформином сопровождалось также достоверным снижением активности Р450с17a, которая определялась по снижению базального уровня и пика 17a-ОП в сыворотке крови в ответ на стимуляцию гонадотропинами. Кроме того, отмечено снижение уровня ЛГ, свободного тестостерона (на 44%) и повышение уровня ПССГ (в 3 раза). Эти данные подтверждают, что снижение инсулина на фоне лечения метформином может значительно уменьшить гиперандрогению при СПКЯ [20]. В недавних исследованиях было показано, что редукция инсулина при лечении метформином сопровождалась спонтанной овуляцией так же, как при стимуляции овуляции кломифеном [52]. Более того, препараты, снижающие инсулинорезистентность, эффективны для нормализации метаболических нарушений: интолерантности к глюкозе, дислипидемии, гипертензии и атеросклероза. Высокую эффективность в нормализации углеводного и липидного обмена у инсулинорезистентных женщин с СПКЯ показал препарат троглитазон – производный Thiazolidinedione. На фоне лечения снижался уровень инсулина, андрогенов, нормализовался менструальный цикл [54]. Из всего выше изложенного ясно, что инсулинорезистентность у женщин с СПКЯ способствует формированию метаболического синдрома, повышающего риск развития гипертензии ССЗ, ИНСБ, что ухудшает качество жизни женщины. Поэтому клиницисты должны проводить лечение не только ановуляции и бесплодия у женщин с СПКЯ, но и метаболического синдрома, который в настоящее время является важной медико-социальной проблемой. Таким образом, изучение метаболических нарушений при СПКЯ не только вскрывает патогенетические механизмы данной патологии, но и предлагает пути воздействия для восстановления функции яичников и, что не менее важно, профилактики ССЗ, ИНСД. И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Г.Н.Минкина, Л.Б.Студеная Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского Медицинского cтоматологического института Литература 1. Сметник В.П.,Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М 1995;149–150. 2. Серов В.Н., Прилепская В.Н. и др. Гинекологическая эндокринология. М 1994;284–287. 3. Демидова И.Ю., Игнатова Н.Г., Рейдис И.М. Клин эндокринол 1998;1:3–27. 4. Кононенко И.В., Суркова Е.В., Анциферов М.Б. Метаболический синдром с позиции эндокринолога: что мы знаем и что мы уже можем сделать. Пробл эндокринол 1999;2:36–41. 5. Гинзбург Н.Н., Козупица Г.С. Значение распределения жира при ожирении. Пробл эндокринол 1996;6:30–33. 6. Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Эпидемиология нарушенной толерантности к глюкозе. Пробл эндокринол 1999; 2:48–52. 7. Reaven G.M. Diabetes 1988; 37:1595–1607. 8. Burghen G.A., Givens J.R., Kitabchi A.Е. Сorrelation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1980; 50:113–116. 9. Franks S. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1995; 333:853–861. 10. Dunaif A., Futterweit W. et al. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesty, in the polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989; 38:1165–1174. 11. Dunaif A., Scott D. et al. The insulin sensitizing agent Troglitazone: a novel therapy for the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3299–3306. 12. Dunaif A., Graf M. et al. Characterization of groups of hyperandrogenie women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance and/or hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65:499–507. 13. Dunaif A., Segal K. R. et al. Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1992; 41:1257–1266. 14. Nestler J.E. Role of hyperinsulinemia in the patogenesis of the polycystic ovary syndrome and its clinical implications. Sem Reprod Endocrinol 1997; 15(2):111–122. 15. Nestler J.E., Powers L P. et al. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72:83–89. 16. Nestler J.E. Editorial. Sex homone-binding globulin: a marker for hyperinsulinemia and/or insulin resistance? J Clin Endocrinol Metabol 1993; 76:273–274. 17. Nestler J.E., Clore J.N., Blackard W.C. Effects of insulin on steroidogenesis in vivo. In: Dunaif A., Civeru I. et al. Polycystic ovary syndrome. Cambridge: Blackwell scientific Publications 1992. 18. Nestler J.E., Jakubowicz D.J. et al. In the polycystic ovary syndrome insulin stimulate human thecal testosterone production via its own receptor by using inositolglycan mediators as the signal transduction system. J Clin Endocrinol Metab 1998; 80:2001–2005. 19. Nestler J.E., Barlascini C.O., Matt D.W. Suppression of serum insulin by diazoxide reduced serum testosterone levels in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:1027. 20. Nestler J.E., Jakubowicz D.J. Decreases in ovarian cytochrome P450c17a activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. Lancet 1990;336:900–903. 21. Wild R.A., Alaupovic P., Parker I.J. Lipid and apolipoprotein abnormalities in hirsute women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:1191. 22. Wild R.A. Obesity, lipids, cardiovascular risk, and androgen excess. Am J Med 1995; 98:27. 23. Waterworth D.M., Benett S.T. et al. Linkage and association of insulin gene VNTR regulatory polymorphism with polycystic ovary syndrome. Lancet 1997;349:986–990. 24. Norman R.J., Masters S., Hague W. Hyperinsulinemia is common in family members of women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1996;66:942–947. 25. Willis D., Franks S. Insulin action in human granulosa cells from normal and polycystic ovaries is mediated by the insulin receptor and not the Type-1 insulin-like growth factor receptor. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3788–3790. 26. Ehrmann D.A., Bames R.B., Rosenfield R.T. Polycystic ovary syndrome as a form of functional ovarian hyperandrogenism due to gysregulation of androgen secretion. Endocrinol Rev 1995;16:322–353. 27. Ehrmann D.A., Sturis J. et al. Insulin secretory defects in polycystic ovary syndrome. Relationship to insulin sensitivity and family history of non-insulin-dependent mellitus. J Clin Invest 1995;96:520–527. 28. Dahlgren E., Johansson S. et al. Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956 to 1965: a long term follow-up focusing on natural history and circulating hormones. Fertil Steril 1992;57:505–513. 29. Holte J., Bergh T. et al. Restored insulin sensitivity but persistenly increased early insulin secretion after weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2586–2593. 30. Talbott E., Guzick D. et al. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome. Arter Throm vas Biol 1995;15:821–826. 31. Balen A.H., Conway G.S. et al. Polycystic ovary syndrome. The spectrum of the disorder in 1741 patients. Human Reprod 1995;10:2107–2111. 32. Kiddy D.S., Hamilton-Fairley D. et al. Improvement in endocrino and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol Oxf 1992;36:105–111. 33. Conway G.S.Polycystic ovary syndrome: clinical aspects. Baillieres Clin endocrinol Metab 1966;10:263—280. 34. Wild R.A.,Bartholomew M.J.The influence of body weigth on lipoprotein lipids on patients with polycystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol 1988;159:423–427. 35. Scott J. New chapter for the fat controller. Nature 1996;379: 113–114. 36. Amiel S.A., Sherwin R.S. et al. Impaired insulin action in puberty. A contributing factor to poor glycemie control in adolescents with diabetes. N Engl J Med 1986;315:215–219. 37. Pasquali R., Venturoli S. et al. Insulin and C-peptide levels in obese patient with polycystic ovaries. Horm Metab Res 1982;14:284–287. 38. Zawadzki J.K., Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: toword a rational approach. Oxford, UK: Blackwell Scientific 1992;377–384. 39. Haring H.U. Perspectives of the hyperinsulinemia/insulin resistance syndrome in NIDDM From Pathophysiology to Clinical Implications. Ed. E.Standl. Munchen 1990;3–13. 40. Bamett A.H. Hypertension Annual. 1992. 41. De Fronzo R.A., Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991;14:173–194. 42. Vague J., Bjontrop P. In: Vague P (ed) Metabolic Complications of Human Obesities. Amsterdam: Elsevier Scintific Publishers 1985;115–130. 43. Moller D.E., Flier J.S. Insulin resistance-mechanisms, syndromes, and implications. N Engl J Med 1991;325:938–948. 44. Sampson M., Kong C. et al. Ambulatory blood pressure profiles and plasminogen activator inhibitor (PA-1) activity in lean women with and without the polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol Oxf 1996;45:623–629. 45. Zimmerman S., Phillips R.A. et al. Polycystic ovary syndrome: lack of hypertension despite insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:508–513. 46. Andersen P., Seljeflot I. et al. Increasedinsulin sensitivas and fibrinolytic capacity after dietary intervention in obese women with polycystic ovary syndrome. Metabolism 1995;44:611–616. 47. Holienbauch D.C., Pavek T.J. et al. Hyperglycemia impairs coronary microvascular endothelium-dependent vasodilation. Сirculation 1995;92:1–451. 48. Ehrman D.F., Schneider D.J. et al. Troglitazone improves defects in insulin action insulin secretion ovarian steroidogenesis and fibrinolysis in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2108–2116. 49. Knopp R.H., Zhu X.-D. et al. Sex hormones and lipid interactions: implications for cardiovascular disease in women. Endocrinology 1994;4:286–301. 50. Dahlgren E., Janson P.O. et al. Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Acta Obstet Gynecol Scand 1992;71:599–603. 51. Jakubowicz D.J., Nestler J.E. 17-a-hydroxyprogesterone responses to leuprolide and serum androgens in obese women with polycystic ovary syndrome after dietary weight loss. J Clin Endocrinol Metab 1987;82:556–560. 52. Nestler J.E., Jakubowicz D.E. et al. Effect of metformin on spontaneous and clomiphen-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1998;336(2):1876–80. 53. Velazquez E.M., Mendoza S.et al. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism 1994;43:647–654. 54. Antonucci T., Whitcomb R. et al. Diabetes 1997;20(1):188–198. |