Клинико-гемостазиологические особенности у женщин-носительниц гена гемофилии А при применении оральной контрацепции.
|
В настоящее время остается нерешенным важнейший компонент планирования семьи у женщин с врожденными и наследственными дефектами гемостаза, связанный с предотвращением нежелаемой беременности. Разработка вопроса о приемлемости того или иного метода контрацепции, безусловно, будет способствовать улучшению качества жизни у этих больных.
Актуальность вопроса состоит в том, что в последние годы чаще выявляют врожденные и наследственные дефекты гемостаза. Это обусловлено, с одной стороны, успехами в развитии гематологии и трансфузиологии, позволяющими продлить жизнь таким больным на целый репродуктивный период, а с другой стороны, отсутствием возможности широкого и повсеместного использования современных методов пренатальной диагностики с целью предотвращения рождения больных детей. Современные методы медико-генетического консультирования и пренатальная диагностика методом кордоцентеза и биопсии хориона с использованием ДНК-диагностики позволяют предотвратить рождаемость больных детей в следующих популяциях у женщин - вероятных и облигатных носительниц заболевания. В последние годы рядом исследователей разработаны и внедрены в практику принципы профилактики геморрагических осложнений у больных с врожденными и наследственными коагулопатиями при ведении беременности, родов и послеродового периода [1, 5, 7]. Разработаны принципы профилактики геморрагий в пред- и послеоперационном периодах при проведении хирургических и гинекологических операций у этих больных [4, 8]. В литературе имеются многочисленные публикации, посвященные эффективности применения различных видов контрацепции. В то же время сообщений о проведении контрацепции у больных с наследственными и врожденными дефектами гемостаза очень мало. Опираясь на многолетний опыт [2, 3, 6] изучения эффективности, побочных действий и осложнений современных видов контрацепции, использование внутриматочных средств (ВМС) как метода контрацепции у женщин с врожденными и наследственными дефектами гемостаза было исключено. Мы исходили из соображения,что такое осложнение, как кровотечение при использовании ВМС, связанное с повышенной васкуляризацией, отеком и микротравматизмом эндометрия, изменение сократимости матки, а также высокий уровень в плазме крови у женщин с ВМС активаторов фибриногена, продуцирующихся макрофагами, могут привести к прогрессированию геморрагического синдрома. Патогенетически оправданным может быть применение гормональной контрацепции, различные варианты которой способствуют повышению потенциала свертывания крови, что крайне важно в условиях имеющегося дефекта гемостаза. Целью исследования явилось изучение влияния гормональной контрацепции на течение геморрагического синдрома у женщин-носителей гена гемофилии А. Материал и методы Исследования проводились на базе родильного дома №67 Москвы и НИИ репродукции человека им. Жордания (Тбилиси). Под наблюдением в течение 12 мес находилось 5 женщин-носительниц гена гемофилии А. Из них 3 женщины отмечали частые носовые и десневые кровотечения. У всех 5 женщин по несколько раз в год были меноррагии.Все 5 пациенток имели в анамнезе беременности и 1-2 родов. В группу контроля входили 20 соматически здоровых женщин. Средний возраст женщин составил 27,2±4,6 года. Всех женщин обследовали в амбулаторных условиях. Оценивалась динамика клинических и лабораторных данных. В качестве "тест-стандарта" был использован препарат три-регол ("Гедеон-Рихтер", Венгрия) - комбинированный трехфазный оральный контрацептив (ОК). Результаты и обсуждение При анализе исходных показателей системы гемостаза в группе женщин-кондукторов гемофилии А выявлено в прокоагулянтном звене увеличение концентрации фибриногена у 2 женщин до 3,7 и 4,1 г/л, в целом по группе он не отличался от такового в группе соматически здоровых женщин (р меньше 0,05; табл. 1). Установлено увеличение активированного времени рекальфификации (АВР) и активированного частичного тромбопластического времени (АЧТВ) на 13,2 и 6,1% соответственно. По сравнению с группой контроля показатель тромбоэластограммы r+k был увеличен на 4,1% (р больше 0,05). Показатель структурной коагуляции - индекс (ИТП) существенно не отличался от контрольного, но у 2 женщин он был ниже 6 усл. ед. При анализе тромбоцитарного звена гемостаза у женщин-носительниц гена гемофилии А, количество тромбоцитов, интенсивность агрегации достоверно не отличались от аналогичных показателей у здоровых женщин (р больше 0,05). Активность фактора VIII у женщин-носительниц гена гемофилии А составила 25-40%. Выявлено увеличение активности протеина С (Пр-С) по сравнению с контрольной групой на 8,2%, при этом показатели активности и концентрации антитромбина III (АТ-III) в среднем не отличались от таковых в группе соматически здоровых женщин до проведения контрацепции. Таблица 1. Показатели прокоагулянтного, тромбоцитарного и тромболитического звеньев гемостаза у женщин-носительниц гена гемофилии А до начала приема ОК
Контрольный анализ системы гемостаза через 3 мес применения ОК не выявил значительных изменений в прокоагулянтном звене гемостаза по сравнению с исходным и показателями. Отмечалось увеличение АВР и АЧТВ на 12,4 и 5,8% соответственно по сравнению с контролем (р больше 0,05). Показатель тромбоэластограммы r+k был увеличен на 3,6% (p больше 0,05). В тромбоцитарном звене гемостаза существенных различий от показателей у здоровых женщин, получающих ОК, не наблюдалось. Активность фактора VIII колебалась от 28 до 42%. Показатели естественных антикоагулянтов крови существенно не отличались как от исходных, так и от аналогичных показателей в группе соматически здоровых женщин (р меньше 0,05), однако у 1 женщины-носительницы гена гемофилии А, активность ПР-С оставалась высокой (136%). Показатели продукции деградации фибриногена (ПДФ) находились в пределах 0,64-2,56·10-3 г/л, что также не отличалось от аналогичных показателей в группе соматически здоровых женщин. Через 6 мес применения ОК три-регол побочных действий не выявлено. Отмечалось уменьшение объема ежемесячно теряемой крови, средняя продолжительность менструации составила 4,8 дня. При анализе прокоагулянтного звена гемостаза выявлена тенденция к уменьшению АВР и АЧТВ. Показатели тромбоэластограммы крови r+k и ИТП существенно не отличались от контрольных. Активность фактора VIII составила 32-45%. Активность АТ-III снизилась до 89,7±4,3%, активность ПР-С в целом по группе составила 91,4±7,8%, показатели ПДФ не увеличивались и колебались от 1,28 до 2,56·10-3 г/л. У всех женщин-носительниц гена гемофилии А в течение 6 мес применения ОК отсутствовали геморрагические проявления. При анализе прокоагулянтного звена системы гемостаза выявлено незначительное увеличение АВР (59,8±0,87 с) и АЧТВ (30,43±0,74 с) по сравнению с группой соматически здоровых женщин, принимающих ОК в течение 9 мес. Изменения показателей тромбоэластограммы существенно не отличались от таковых в группе контроля. При анализе тромбоцитарного звена системы гемостаза у женщин-носительниц гена гемофилии А через 9 мес приема ОК показатель количества тромбоцитов, интенсивность агрегации при стимуляции АДФ 1·10-7 М, адреналином и ристомицином достоверно не отличались от аналогичных показателей у здоровых женщин из группы контроля. Через 9 мес приема ОК отмечено компенсаторное увеличение активности фактора VIII (35-87%, в одном случае до 120%). Отмечено снижение до 80% активности АТ-III у 1 женщины-носительницы гена гемофилии А, однако концентрация АТ-III у этой пациентки была выше, чем в целом по группе, и составила 0,34%. В целом же по группе показатели фибринолитического звена гемостаза существенно не отличались от аналогичных показателей в группе соматически здоровых женщин. Лабораторные признаки внутрисосудистого свертывания крови не выявлены ни у одной из женщин-носительниц гена гемофилии А через 9 мес приема ОК. Клинические наблюдения в течение 12 мес женщин-носительниц гена гемофилии А, получающих ОК три-регол, выявили положительный контрацептивный эффект, отсутствие клинических проявлений геморрагического синдрома. Нарушения менструального цикла не отмечено ни в одном из случаев. Не обнаружено стойких побочных действий препарата ни у одной из 5 женщин-носительниц гена гемофилии А. При анализе системы гемостаза через 12 мес применения ОК в прокоагулянтном звене в 2 случаях выявлено увеличение АВР до 60 и 66 с. Показатель кинетики свертывания крови r+k был увеличен на 6,7% (р больше 0,05). Показатель структурной коагуляции ИТП существенно не отличался от контрольного. При анализе тромбоцитарного звена системы гемостаза достоверных отличий от контрольных показателей также не выявлено (табл. 2). Таблица 2. Показатели прокоагулянтного, тромбоцитарного и тромболитического звеньев гемостаза у женщин-носительниц гена гемофилии А через 12 мес приема ОК
Активность фактора VIII через 12 мес применения ОК у женщин-носительниц гена гемофилии А увеличилась и составила 43-70% по сравнению со 100-120% в группе соматически здоровых женщин, получающих ОК три-регол в течение 12 мес. В 1 случае отмечалось повышение до 110% уровня фактора VIII. Патологического снижения активности фибринолитического звена гемостаза за 12 мес приема ОК не наблюдалось ни у одной из женщин-носительниц гена гемофилии А. Выводы Таким образом, клинические наблюдения в течение 12 мес выявили высокий контрацептивный эффект ОК, нежелательной беременности не наступило ни в одном из случаев. Отсутствовали побочные эффекты применения ОК. Клинико-гемостазиологические исследования у женщин-носительниц гена гемофилии А, получающих трехфазный ОК в течение 12 мес, выявили изменения в системе гемостаза, заключающиеся в стимуляции активности прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев гемостаза. Активность фактора VIII достоверно была увеличена лишь в одном случае. Крайне важно, что на фоне приема комбинированного ОК три-регол геморрагические проявления коагулопатии исчезают уже к 3-4-му месяцу проведения контрацепции. Следует отметить, что уменьшение количества ежемесячно теряемой менструальной крови позволило избежать заместительной терапии гемопрепаратами у 100% обследуемых. К концу наблюдения количество теряемой крови при менструации у женщин-носительниц гена гемофилии А не превышало такового в общей популяции и составило в среднем 70-90 мл. Концентрация АТ-III у женщин-носительниц гена гемофилии А, применяющих три-регол, за весь период наблюдения не достигала критически низкого уровня, представляющего риск тромботических осложнений. Низкий уровень продуктов деградации фибрин-фибриногена у этих женщин также свидетельствует о приемлемости применения ОК у женщин с коагулопатией. А.Д. Макацария, М.А. Джангидзе, Р.А. Саидова, А.В. Даниелян Кафедра акушерства и гинекологии (зав. - проф. А.Д. Макацария) Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Литература 1. Брагинская С.Г. Принципы ведения беременности, родов и послеродового периода у больных с врожденными и наследственными дефектами гемостаза: Дис. …канд.мед.наук 1990;144. 2. Джангидзе М.А. Сравнительная оценка эффективности и побочных действий различных видов оральных контрацептивов: Дис. …канд.мед.наук 1991;174. 3. Идрисова Л.Э. Клиническое значение контроля за параметрами гемостаза при проведении гормональной и внутриматочной контрацепции у женщин с пороками сердца: Дис. …канд.мед.наук 1995;161. 4. Папаян Л.П., Шитникова А.С., Белязо Л.Е. и др. Коррекция гемостаза при оперативных вмешательствах у больных с болезнью Виллебранда. Гем и транс 1993;12:22-26. 5. Лопухин Б.О., Сидорова И.С. Гемостаз при беременности в норме и патологии. Актуальные вопросы акушерской патологии. Ташкент 1991;32-50. 6. Макацария А.Д., Брагинская С.Г. Наследственные дефекты плазматических факторов свертывания крови, предрасполагающие к кровотечению, и беременность. Акуш и гин 1993;2:8-12. 7. Цеденов И.А. Клиническое значение контроля за системой гемостаза при проведении гинекологических операций у больных с болезнью Виллебранда: Дис. …канд.мед.наук. М 1995;118. 8. Au C.I., Rogers P.A.W. Immunohistochemical staining of von Willebrand factor in human endometrium during normal menstrual cycle. Hum Reprod 1993;8:1:17-23. |