Агонисты ГнРГ и «возвратная» (Add–back) терапия.
|
Данные о взаимосвязи функции яичников с развитием эндометриоза позволили использовать при лечении этого заболевания препаратов, блокирующих гонадотропную функцию гипофиза [1, 2, 6, 7, 15].
К этой группе препаратов относятся агонисты ГнРГ (а-ГнРГ) [5]. Было установлено, что непрерывное введение а-ГнРГ сначала приводит к непродолжительной стимуляции, а затем к длительной блокаде секреции гонадотропинов [5, 9]. Известно, что эта блокада является временной, обратимой и сопровождается аменореей. К а-ГнРГ относится и золадекс (гозерелина ацетат), который вводится подкожно по 3,6 мг, начиная со 2–4 дня менструального цикла, 1 инъекция каждые 28 дней. Монотерапия золадексом затруднена гипоэстрогенными побочными эффектами, такими как приливы жара, сухость слизистой влагалища, снижением либидо. Длительная терапия золадексом оказывает негативное воздействие на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) [14, 16]. Установлено, что на фоне дефицита эстрогенов происходит ускоренная потеря МПКТ, которая приводит к остеопорозу. Поэтому актуальным является поиск и использование методов профилактики остеопороза на фоне терапии а-ГнРГ. Применяемая в настоящее время «возвратная» (Add–back) терапия женскими половыми стероидами является основным патогенетическим методом профилактики остеопороза [4, 11, 12]. В мировой практике наиболее распространено использование для этой цели натуральных эстрогенов в сочетании с прогестагенами. Прогестагены оказывают также дополнительное положительное влияние на костную ткань за счет анаболических свойств [11, 12]. Наличие ряда противопоказаний к использованию половых гормонов обуславливают актуальность поиска альтернативных средств профилактики остеопороза. Важное место занимает витамин Д3, обладающий выраженными антирезорбтными свойствами. В настоящее время разработаны режимы «возвратной» (Add–back) гормональной и негормональной терапии на фоне лечения а-ГнРГ. В настоящей работе представлены данные, позволяющие провести сравнительную оценку эффективности «возвратной» гормональной и негормональной терапии на фоне лечения а-ГнРГ (золадекс) у женщин с генитальным эндометриозом. Материал и методы Обследовано 45 женщин репродуктивного возраста (средний возраст 38,5±0,92 лет). Верификация диагноза проводилась с помощью лапароскопии и гистероскопии. В соответствии с характером проводимой терапии пациентки были распределены в следующие группы: 1-ю группу составили 15 женщин, с генитальным эндометриозом, которым проводилась терапия золадексом. 2-ю группу составили 15 женщин, которым на фоне терапии золадексом проводилась Add–back терапия клиогестом. 3-ю группу составили 15 женщин, которым на фоне терапии золадексом проводилась Add–back терапия альфа-Д3-тевой. Add–back терапия начиналась через 14 дней от момента первой инъекции золадекса и продолжалась в непрерывном режиме. Отмена Add–back терапии происходила через 28 дней от последней инъекции золадекса. Клиогест – комбинированный монофазный препарат, в состав которого входит 2 мг эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата, не вызывающий отмены. Альфа-Д3-тева-1a—гидроксихолекальциферол (активный метаболит витамина Д). Клиогест применялся в дозе 1 таблетка в сутки, альфа-Д3-тева в дозе 0,75 мкг/сутки. Выбор «возвратной» терапии определялся наличием или отсутствием противопоказаний к использованию применявшихся препаратов в каждом конкретном случае, также учитывались индивидуальные реакции при их назначении. Сравнительный статистический анализ данных анамнеза, клинических признаков заболевания и результатов обследования не выявил статистических отличий между группами. Период наблюдения составил 6 месяцев. Динамика болевого синдрома в ходе лечения оценивалась по изменениям суммы баллов и по степени разрешения болевого синдрома и возобновления болей. Из 45 обследованных пациенток тяжелый болевой синдром имели 30 (66,6%). Измерения средних значений болевого индекса в группах, выявленные при контрольных явках пациенток ежемесячно в ходе лечения, представлены в табл. 1. Таблица 1. Динамика болевого синдрома на фоне лечения золадексом и в комбинации с Add–back терапией клиогестом и альфа-Д3-тевой
30 (66,6%) пациенток до лечения имели различные нарушения менструального цикла (по типу меноррагий или менометроррагий). Частота нарушений менструальной функции в исследуемых группах была сравнимой. В 1-й группе она составила 60,0% (9 пациенток), во 2-й – 73,3% (11) и в 3-й – 66,6% (10). Таблица 2. Уровни маркеров костной резорбции в изучаемых группах
Группы 1, 2 и 3 сопоставимы (р больше 0,05). У женщин 1, 2 и 3-й групп до лечения и на фоне Add–back терапии определяли уровни маркеров костной резорбции – пиридинолин (Пид) и дезоксипиридинолин (Дпид) через 3, 4, 5 и 6 месяцев от начала терапии золадексом. Экскреция пиридиновых связей Пид и Дпид определялась во второй утренней порции мочи на единицу креатинина, вычисляли коэффициент Пид/Дпид. Так как пиридиновые связи коллагена экскретируются с мочой как в свободном (40%), так и связанном с пептидами (60%) виде, для измерения их общей экскреции использовали длительный кислотный гидролиз с целью расщепления пептидных связей. Затем производили их твердофазную экскрецию с последующей хроматографией высокого разрешения. Х арактер побочных эффектов и их частота в исследуемых группах представлены в табл. 3. Таблица 3. Побочные эффекты гормональной терапии в баллах
Результаты и обсуждение Сравнительный статистический анализ данных анамнеза, клинических признаков заболевания и результатов обследования не выявил достоверных статистических отличий между группами. Клиническая эффективность проводимого лечения эндометриоза оценивалась на основе сравнительного анализа следующих параметров течения заболевания: динамики субъективных симптомов – болевого синдрома, нарушения менструальной функции. Проведенное лечение характеризовалось уменьшением болей вплоть до полного разрешения болевого синдрома у 25 (55,5%) больных из 30 (66,6%). До лечения 30 (66,6%) пациенток имели различные нарушения менструальной функции. По окончании гормональной терапии она достоверно снизилась во всех группах и сохранялась таковой до 6-го месяца после окончания курса терапии золадексом и стала равной 13,3% (2 пациентки), 19,9% (3 пациентки) и 19,9% (3 пациентки). Таким образом, динамическое наблюдение за пациентками в ходе терапии и полученные данные показали, что золадекс как самостоятельно, так и в комбинации с Add–back терапией является эффективным методом лечения эндометриоза. Add–back терапия клиогестом и альфа-Д3-тевой не понижали эффективности основного препарата – золадекса. При лечении агонистами ГнРГ-золадексом в ответ на эстроген-дефицитное состояние появляются выраженные побочные эффекты (приливы жара, снижение либидо, сухость слизистой влагалища и др.). Статистический анализ данных показал, что в группах больных, получавших золадекс как самостоятельно, так и в режиме с Add–back терапией альфа-Д3-тевой достоверно чаще наблюдались – соответственно: приливы жара у 13 (86,6%) и 12 (80%) пациенток, снижение либидо у 4 (26,6%) и 4 (26,6%), сухость слизистой влагалища у 6 (40%) и 5 (33,3%) пациенток. Перечисленные симптомы отсутствовали на фоне Add–back терапии клиогестом. В настоящее время наиболее специфичными маркерами костной резорбции считаются Пид и Дпид, так называемые пиридиновые связи. При исследовании структуры коллагена, деструкция которого характерна для резорбции костной ткани, показано, что стабильность коллагенового матрикса обеспечивается межмолекулярными необратимыми связями, образующимися между некоторыми, преимущественно незаменимыми, аминокислотами, входящими в полипептидную цепь коллагена. Эти связи включают пиридиновое кольцо. Пиридиновые связи присутствуют только во внеклеточных коллагеновых фибриллах и характерны для дифференцированного матрикса прочных типов соединительной ткани – кости, хрящи, дентин и не обнаруживаются в коллагене кожи и мягких тканей [3, 13]. Несмотря на то, что основным источником Пид биологических жидкостей организма является костная ткань, этот тип связей представлен также в хрящевой ткани и в сухожилиях, а его аналог Дпид обнаруживается практически исключительно в коллагене костной ткани. Что говорит в пользу высокой специфичности этих биохимических соединений для процессов резорбции кости [3, 13]. Молекулы пиридиновых связей обнаруживаются только в зрелом коллагене, значит экскреция этих продуктов в мочу отражает деградацию только зрелого коллагена и не включает в себя вновь синтезированный коллаген, не встроенные в коллагеновые фибриллы. Пид и Дпид образуются благодаря посттрансляционной модификации коллагеновых молекул и не могут быть реутилизированы в процессе коллагенового синтеза. Выполненная работа ставила задачи представить динамику изменений маркеров резорбции косной ткани Пид и Дпид в период лечения агонистами ГнРГ и в сочетании с Add–back терапией. По нашим данным, на фоне проводимой терапии золадексом уже через 3 мес от начала лечения достоверно увеличились Пид и Дпид на 39,8% и 61,4%. К 4,5 мес на фоне терапии золадексом уровни Пид и Дпид достигли значений, характерных для женщин в постменопаузе. Таким образом, золадекс оказывает выраженный резорбтивный эффект на костный метаболизм у женщин репродуктивного возраста, что и подтверждает основной патогенетический механизм развития остеопороза – повышение скорости костного ремоделирования [3]. По общепринятому мнению, Add–back терапия клиогестом у женщин с исходно нормальными уровнями маркеров костного ремоделирования стабилизирует баланс костного обмена. По нашим данным, на фоне проводимой Add–back терапии клиогестом через 3 месяца от начала лечения уровни маркеров костного ремоделирования остались без изменений. На фоне продолжающейся Add–back терапии клиогестом динамики маркеров костного ремоделирования не отмечалось. На фоне Add–back терапии альфа-Д3-тевой такой же эффект был достигнут к 4,5 мес от начала терапии. Более замедленный эффект альфа-Д3-тевы на костный обмен, видимо, можно объяснить отсутствием эстрогенной активности по сравнению с клиогестом, содержащим 17b-эстрадиол, а антирезорбтивный эффект эстрогенов пропорционален их дозе. Однако к 6 мес Add–back терапии на фоне обоих препаратов отмечена выраженная блокада резорбции кости. Уровни маркеров в обеих группах соответствовали таковым, характерным для взрослых, молодых, здоровых лиц женского пола 25–30 лет. Заключение Никаких значительных различий в клиническом действии (обусловленных объективными и субъективными оценочными критериями) между пациентами, получавшими золадекс самостоятельно и в комбинации с «возвратной» терапией, не наблюдалось. Гормональная и негормональная «возвратная» (Add–back) терапия является эффективной для ослабления гипоэстрогенных побочных эффектов и блокады костной резорбции без уменьшения основного терапевтического эффекта золадекса. Изученные маркеры костной резорбции Пид и Дпид являются чувствительными тестами для оценки костного ремоделирования и эффективности проводимой терапии. Несколько более низкие темпы снижения уровней маркеров костной резорбции на фоне Add–back терапии альфа-Д3-тевой по сравнению с клиогестом можно объяснить отсутствием эстрогенной активности. Именно эстрогены быстро блокируют костную резорбцию, следствием чего является снижение костного обмена. Только после снижения костного ремоделирования возможно достижение сбалансированности между костной резорбцией и формированием. В.П. Сметник, И.А. Долгова Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва Литература Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Спицин В.А. Эндометриоз. Международный конгресс 22–26 апреля 1996 г.: Материалы и тезисы. Под ред.В.И.Кулакова, Л.В. Адамян. М 1996; 48–52. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Генитальный эндометриоз. М 1985. Пистон Р., Любимова Н.В. Биохимические маркеры метаболизма костной ткани при остеопорозе и других заболеваниях скелета. Лаборатория 1997; 8: 3–5. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М 1998. Сметник В.П. Пробл репрод 1995; 2: 8–14.. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. М 1995. Audebert A.I.M. Gynecologie 1991; 42: 278–283. Black D., Duncan A., Robins S.P. Quantitative analysis of the pyridinoline crosslinks of collagen in urine using ion-paired HPLC. Anal Biochem 1998; 169: 197–203. Broekmans F.I.,Bernardus R.E., Broeders A.et al. Clin Endocr 1993; 38: 579–587. Kawana K., Kushida K., Takahachi M. et al. Calcif Tiss Int 1994; 55: 420–425. Kaplan F. Prevention and management of osteoporosis. Clinical symposia. Cuba 1995; 41. Lindsay R. Osteoporosis. Aquide to diagnose, prevention and treatment. Raven Press 1992. Robins S.P. Functional properties of collagen and elastin. Clin Rheum 1988; 2: 1–36. Surrey E.S. Fertil Steril 1995; 64: 673–685. Hanney A.F. Endometriosis. Ed. E.A. Wilson. New York 1987; 23–57. Howell R., Edmonds D.K., Lees B., Stevenson J., Dowsett M. Fertil Steril 1993; 143: 137. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||