Генетические нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции репродуктивной системы (обзор литературы)
|
Интенсивное внедрение методов молекулярной биологии в изучение генома человека позволило накопить много информации о различных генетических дефектах, приводящих к нарушениям половой дифференцировки и репродукции. За последние несколько лет были не только картированы гены, продукты которых влияют на развитие и функции гонад, но и описаны мутации в этих генах. Это позволило четко идентифицировать причину центральных нарушений эндокринной регуляции и определить влияние этих мутаций на процессы стероидогенеза и гаметогенеза в гонадах.
Нарушения репродуктивной системы центрального генеза, как правило, сопровождаются изменениями формирования вторичных половых признаков и бесплодием. Изучение отдельных нозологических форм этих нарушений обнаружило, что аутосомные мутации по характеру наследования могут быть как рецессивными, так и доминантными. Однако одни и те же мутации оказывали разное влияние на формирование мужского или женского фенотипов. Кроме того был обнаружен генетический гетероморфизм в генах, кодирующих лютеинизирующий гормон (ЛГ) и его рецептор. Этот гетероморфизм обуславливал появление различных по характеру клинических форм патологии. Молекулярно-генетическое исследование нарушений репродуктивной системы центрального генеза приобрело большое значение в связи с разработкой методов диагностики форм заболевания, адекватного выбора терапии и прогноза заболевания, что является особенно значимым в условиях широкого применения новых технологий восстановления фертильности. Кроме того, молекулярно-генетические исследования важны из-за высокого риска рождения детей с наследственной патологией системы репродукции. Данный обзор посвящен нарушениям центральной регуляции вследствие мутаций в генах, кодирующих гормоны и их рецепторы: рилизинг-гормон (ГнРГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Ключевым нейрорегулятором процесса репродукции является ГнРГ. Он пульсаторно секретируется гипоталамическими нейронами и поступает в передний отдел гипофиза посредством гипоталамо-гипофизарной портальной циркуляции [1]. Первичными мишенями действия ГнРГ в гипофизе являются клетки-гонадотропы, в мембранах которых находятся ГнРГ-рецепторы. В ответ на воздействие ГнРГ эти клетки секретируют ЛГ и ФСГ. Последние с током крови поступают в гонады и регулируют их гаметогенные и гормональные функции. Воздействие ЛГ и ФСГ так же как и ГнРГ осуществляется посредством связывания со специфическими рецепторами клеток-мишеней [2]. Нарушения в любом из звеньев этой цепи приводят к тем или иным изменениям функции гонад. В настоящее время идентифицированы гены, кодирующие вышеперечисленные гормоны и их рецепторы (табл. 1). Таблица 1. Гены, контролирующие центральную эндокринную регуляцию
Все гены являются структурными. ЛГ и ФСГ представляют собой гетеродимеры, которые состоят из двух субъединиц:альфа- и бета-субъединицы [5]. Альфа-субъединица идентична у ЛГ и ФСГ, а бета-субъединица определяет специфичность действия данного гормона. Активность гормона проявляется при объединении субъединиц в димер. Рецепторы этих гормонов располагаются в мембранах клеток-мишеней и по структуре очень схожи: внеклеточная часть (внеклеточный домен), внутримембранная часть (трансмембранный домен), а для рецепторов ЛГ и ФСГ характерно наличие внутриклеточной части (внутриклеточный домен). В настоящее время описаны клинические формы нарушений системы репродукции, которые обусловлены мутациями вышепредставленных генов (табл.2). Таблица 2. Клинические формы патологии репродуктивной системы и типы генетических нарушений
*указано изменение нуклеотидной последовательности гена Наибольшее количество мутаций, влияющих на функцию гонад, выявлено в генах рецепторов ЛГ и ФСГ, а именно, в трансмембранных доменах. В генах, кодирующих гормоны, удалось идентифицировать единичные мутации, которые являлись причиной нарушения репродуктивной функции: описано всего две мутации в генах бета-субъединиц ЛГ и ФСГ, а в гене ГнРГ и гене альфа-субъединицы, общей для ЛГ и ФСГ, мутации не обнаружены. Гены, кодирующие ФСГ и его рецептор ФСГ играет центральную роль в стимуляции фолликулогенеза у женщин и сперматогенеза у мужчин. У женщин ФСГ воздействует на гранулезные клетки и в числе других факторов контролирует созревание яйцеклеток. У мужчин клетками-мишенями для ФСГ являются клетки Сертоли. Действие ФСГ на гранулезные клетки и клетки Сертоли осуществляется посредством связывания с рецептором ФСГ. Нарушение созревания фолликулов может происходить: при отсутствии секреции ФСГ, при изменении активности гонадотропина или при отсутствии реакции клеток-мишеней яичника на стимуляцию ФСГ. В генах, кодирующих ФСГ и его рецептор, обнаружено несколько мутаций (табл. 2). Мутация в бета-субъединице ФСГ представляет собой делецию двух нуклеотидов в 61 кодоне в третьем экзоне, в результате чего образуется преждевременный стоп-кодон . Продуктом мутантного гена является бета-полипептид ФСГ, неспособный связываться с альфа-субъединицей и образовывать активный гормон [5, 21]. Женщины с изолированной ФСГ недостаточностью при рождении имеют нормальное анатомическое строение гонад, внутренних и наружных половых органов. В период полового созревания обнаруживается первичная аменоррея и постменопаузальный уровень ЛГ; в зрелом возрасте – бесплодие. У женщин, гетерозиготных носителей этой мутации отмечали нерегулярный менструальный цикл и бесплодие [21]. Снижение биоактивности ФСГ было обнаружено Ohzeki T. c соавт. [49] и De Zegher F. с соавт. [50] у женщин с синдромом гликопротеиновой карбогидрат-недостаточности, который характеризовался гипергонадотропным гипогонадизмом больше из-за дефицита воздействия ФСГ, чем ЛГ. Несмотря на тяжелые расстройства в системе репродукции бесплодие женщин успешно лечится экзогенным ФСГ. Изолированная ФСГ недостаточность у мужчин вызывает олигоазооспермию, при этом концентрации тестостерона в крови и вирилизация сохраняют нормальный уровень (51). Впервые мутация в гене рецептора ФСГ была описана при исследовании женщин финской популяции с гипергонадотропным гипогонадизмом [19, 52]. Эта мутация представляет собой замену цитозина на тимин (С- больше Т) в положении 566 гена рецептора, что приводит к замене аланина на валин (Ala- больше Val) в положении 189 аминокислотной последовательности рецептора. При этом происходит уменьшение связывающей способности рецептора с гормоном и нарушение проведения сигнала. У женщин гомозиготных носителей данной мутации формируется гипергонадотропный овариальный дисгенез (ГОД) [52, 53]. Эта форма патологии характеризуется отсутствием полноценного развития фолликулярного аппарата яичников и тяжелой формой гипогонадизма. Отличительной особенностью таких женщин является высокий уровень ФСГ и ЛГ и низкая концентрация эстрадиола в сыворотке крови [54]. При биопсии яйцеклеток всегда удается обнаружить фолликулы. В то же время у этих женщин наблюдается первичная аменорея и они страдают абсолютным бесплодием. Гормональное лечение эстрогенами позволяет вызвать менструальноподобные ежемесячные кровотечения. Гормональное лечение бесплодия бесперспективно. Применение технологии ЭКО для лечения бесплодия у этих больных нуждается в использовании донорской яйцеклетки. ГОД является распространенной патологией в клинике гинекологической эндокринологии. По данным финнских авторов, заболевание среди женщин с гипогонадизмом и бесплодием выявлено у 8%. У мужчин, гомозиготных носителей данной мутации, наблюдается различная степень сперматогенной недостаточности, как правило, в виде гипоспермии. Тяжелые проявления азооспермии или полная стерильность отсутствуют. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что ФСГ не является абсолютно необходимым для сперматогенеза. Описанная выше мутация, часто встречающаяся в финской популяции, довольно редка для других популяций. Так L. Layman и соавт.. при изучении женщин со сходным заболеванием в Северной Америке не выявил нарушений в гене рецептора ФСГ [18]. В Германии у здоровой женщины выявлено гетерозиготной носительство миссенс мутации в 7 экзоне, приводящей к замене Asn191Ile [16]. Местоположение данной мутации сходно с описанной в финской популяции мутацией ( Ala189Val), поэтому можно предположить, что гомозиготные женщины с мутацией Asn191Ileбудут иметь такой же фенотип, что и гомозиготные женщины с финской мутацией. У гетерозиготных носителей мутации в гене рецептора ФСГ в ряде случаев отмечается снижение активности яичников [53]. Гены, кодирующие ЛГ и его рецептор Известна только одна мутация в гене бета субъединицы ЛГ, приводящая к замене глютамина на аргинин в положении 54 (Gln54Arg) в полипептиде [48]. Мутантный гормон утрачивает способность связываться с рецептором клетки-мишени. Глютамин в 54 положении (Gln54) является обязательным элементом для бета-субъединиц гликопротеиновых гормонов (ФСГ, ТСГ, ДГ и ХГ) и обеспечивает их биологическую активность. Утрата биоактивности ЛГ приводит к нарушению стероидогенеза. Наиболее тяжелые проявления мутации в гомозиготном состоянии наблюдаются у мужчин. Клиническая картина характеризуется выраженным гипогонадизмом из-за снижения функциональной активности клеток Лейдига. В крови мужчин обнаруживают низкий уровень тестостерона, недоразвитие наружных половых органов, часто бесплодие. Дифференцировка пола по мужскому типу внутренних и наружных гениталий в период эмбрионального развития не страдает. Это связано с тем, что хориогонин в период внутриутробного развития компенсирует недостаток или отсутствие действия ЛГ. У гетерозиготных носителей этой мутации также может развиваться бесплодие, в крови обнаруживается низкий уровень тестостерона. Это обусловлено тем, что мутантный ген и нормальный ген экспрессируются с одинаковой эффективностью и их продукты в равной степени стабильны. У гетерозиготных носителей женского пола данная мутация не проявляется. В настоящее время не идентифицировано ни одной гомозиготной носительницы этой мутации [55]. Для гена бета-субъединицы ЛГ характерен полиморфизм. Кроме нормального гена обнаружены еще два часто встречающихся аллельных варианта этого гена. В 1992 г. Pettersson K. с соавт. [56] при обследовании женщины и ее двух детей обнаружили два ранее неизвестных иммунологических варианта гена бета-субъединицы ЛГ. Первый вариант характеризовался заменой в полипептиде триптофана на аргинин в 8 положении (Trp8Arg), а второй – заменой изолейцина на триптофан в 15 положении (Ile115Thr). Замена Trp8Arg привела к появлению дополнительного активного участка в ЛГ, что способствовало увеличению биологической активности гормона. Однако время полураспада ЛГ при этом уменьшилось. В итоге данный вариант гена может влиять на эндокринную систему у женщин и вести к менструальным нарушениям [57]. Популяционные исследования аллельных вариантов бета-субъединицы ЛГ обнаружили, что в разных этнических группах они варьируют от 9 до 29% среди здоровых женщин . Самая высокая частота наблюдалась в Северной Европе (финская популяция – 24% гетерозиготных носителей), а самая низкая – в популяции испанцев из Техаса. В Японии частота этих вариантов соответствовала 12 % [24]. Накопление данных об особенностях фенотипов носителей аллельных вариантов бета-субъединицы ЛГ обнаружило, что часть этих лиц имела нарушения в системе репродукции. Первые сообщения были опубликованы в 1994 г. K. Furui с соавт., которые у японок – носительниц тех же самых аллельных вариантов – выявили расстройство менструации, бесплодие и невынашивание [58]. M. Rajkhova и соавт. в 1995 году опубликовали данные о наличии высокого уровня тестостерона и эстрадиола у англичанки – носительницы одного из аллельных вариантов бета-субъединицы ЛГ[59]. В результате анализа данных по финской популяции было продемонстрировано, что носители вариантов аллелей бета-субъединицы ЛГ имели изменения овариальной и тестикулярной стероидной секреции. Это влияло на время начала пубертата и на возникновение поликистоза яичников [55]. В обзоре I. Huhtaniemi и соавт. [24] сообщалось о том, что мальчики, гомо- или гетерозиготные носители вариантов бета-субъединицы ЛГ имели недостаточное пубертатное развитие, причем отмечалась задержка роста и уменьшение массы тестикулов. У мужчин, гетерозиготных носителей, наблюдалось значительное снижение концентрации тестостерона в крови. Несмотря на клинические наблюдения остается неясным, приводит ли полиморфизм бета-субъединицы ЛГ к возникновению патологии репродуктивной системы и бесплодию у носителей. Эти сомнения связаны с обнаружением довольно высокой частоты этих вариантов в популяциях среди лиц с нормальной репродукцией . В то же время, клинические данные. Особенно у мужчин. свидетельствуют о том, что общая активность полиморфных вариантов ЛГ с заменами аминокислот ниже нормальной. Кроме того, предполагается наличие плейотропного влияния особенностей обмена веществ у женщин на фенотипическое проявление вариантов ЛГ. Поэтому исследование полиморфизма бета-субъединицы ЛГ необходимо продолжить. Наибольшее количество мутаций описано для гена рецептора ЛГ. Это мутации двух типов: активирующие и инактивирующие рецептор. Данные мутации в основном локализованы в 11 экзоне рецептора [60]. В 1993г. было опубликовано несколько сообщений об ограниченной мужским полом семейной форме преждевременного полового развития – тестотоксикозе [42, 45] было установлено, что активирующие мутации являются доминантными мутациями и приводят к конститутивной активации рецепторов ЛГ, в результате этого клетки-мишени синтезируют стероиды даже в отсутствии стимуляции ЛГ. Описанные активирующие мутации гена рецептора ЛГ являются, в основном, точковыми и обусловливают аминокислотные замены в трансмембранной части рецептора. Наличие этих мутаций у мальчиков вызывает преждевременное половое развитие, которое может начинаться в возрасте до 1 года. Следует отметить, что в зависимости от местоположения и характера замены нуклеотида в гене рецептора ЛГ, фенотипическое проявление варьирует. Laue L. с сотрудниками сообщила, что у мальчиков, несущих мутацию Asp578Tyr гене рецептора ЛГ половое созревани начиналось до 1 года, а у мальчиков с мутацией Asp578Gly половое созревание начиналось в возрасте до 4 лет. Эти данные коррелируют с тем, что в первом случае наблюдается более высокая активность рецептора, чем во втором [61]. У женщин фенотипическое проявление активирующих мутаций в гене рецептора ЛГ не отмечено [61]. В 1995 г. была найдена первая рецессивная инактивирующая мутация гена рецептора ЛГ у мужского гермафродита с гипоплазией клеток Лейдига [29]. В последующем было открыто еще семь инактивирующих мутаций гена рецептора ЛГ, которые расположены в разных частях гена. Они в основном связаны с аминокислотными заменами в трансмембранной части рецептора. Эти мутации вызывают нарушение проведения сигнала при воздействии ЛГ. Однако, имеются мутации, которые связаны с изменениями во внеклеточной части рецептора. Эти мутации приводят к уменьшению способности рецептора связываться с ЛГ. Инактивирующие мутации в зависимости от характера повреждений определяют целый спектр клинических проявлений. Наиболее тяжелые последствия гомозиготного носительства этих мутаций проявляются в период дифференцировки мужского пола в эмбриогенезе. В результате формируется мужской псевдогермафродитизм, который обусловлен нарушением синтеза тестостерона эмбриональными тестикулами из-за гипоплазии клеток Лейдига или полного их отсутствия. Степень недоразвития тестикулов определяет степень нарушения дифференцировки наружных половых органов мальчиков. Клинический полиморфизм обусловлен генетическим гетероморфизмом, который определяет степень остаточной активности рецептора ЛГ. При мягких формах патологии в отличие от классического варианта мужского псевдогермафродитизма формируется гипогонадизм, при зтом наружные половые органы мужского типа имеют выраженную гипоплазию. Эти формы следует отличать от гипогонадизма у мужчин, обусловленного носительством мутаций в гене бета-субъединицы ЛГ. При наличии мутаций в гене бета субъединицы ЛГ в период эмбриогенеза на функцию эмбриональных тестикулов оказывает влияние хориогонин, бета-субъединица которого биологически идентична бета-субъединице ЛГ. Введение экзогенных препаратов ЛГ позволяет провести дифференциальную диагностику гипогонадизма у мужчин, обусловленную либо мутациями в гене бета-субъединицы ЛГ, либо мутациями в гене рецептора ЛГ. Хороший клинический эффект достигается только в первом случае [28, 55]. У женщин гомозиготное носительство мутантных аллелей гена рецептора ЛГ сопровождается незначительным изменением фенотипа, но при этом отмечается первичная аменорея и бесплодие . Эти находки демонстрируют необходимость ЛГ для овуляции [53, 55]. Гены, кодирующие ГнРГ и рецептор ГнРГ Поиск нарушений в генах, кодирующих ГнРГ и рецептор ГнРГ, был обусловлен диагностикой таких клинических форм как идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ) и преждевременное половое созревание (ППС). Нарушение полового созревания, ассоциированное с гонадотропным гипогонадизмом и аносмией описано еще в 1944 г. Кальманом [62]. Позднее было установлено, что синдром Кальмана – Х-сцепленное заболевание. Ген картирован на Х хромосоме (Хp22.3) и выявлено несколько мутаций в этом гене [63–66]. При ИГГ аносмии нет, а гены. нарушения в которых являются причиной патологии, в большинстве случаев не установлены. Анатомическое изучение позволило исключить аномалии строения гипоталамоипофизарной области у пораженных пациентов. На основании отсутствия пульсаторной секреции гонадотропинов был сделан вывод о нарушении воздействия ГнРГ. Генетический анализ семей, где имелись пораженные пробанды с ИГГ или ППС, показал, что в основном это спорадические случаи, но встречается и аутосомное доминантное или рецессивное наследование. Молекулярно-генетические исследования представительных выборок пациентов с ИГГ и ППС не обнаружили в гене ГнРГ ни крупных перестроек (делеции, инсерции), ни точковых мутаций. В японской популяции обнаружен полиморфизм в гене ГнРГ TGG8TCG, т.е. замена гуанина на цитозин в 8 положении. Однако данный полиморфизм не связан с клиническими нарушениями [67]. По-видимому, причиной ИГГ и ППС могут быть нарушения в реализации генетической информации (транскрипции, трансляции, процессинге) или секреции РГ, вызванные мутациями в других генах. Одним из объяснений ИГГ могут быть дефекты развития при миграции ГнРГ нейронов во время эмбриогенеза, когда нейроны неспособны были принять нормальное положение внутри гипоталамуса , что привело к их дефектности или отсутствию секреции ГнРГ в гипофизарно-портальную систему. Однако, авторы не исключают мутаций в гене ГнРГ в других семьях с ИГГ. Другой возможной причиной возникновения ИГГ могут являться нарушения в гене рецептора ГнРГ. Так, в 1997 г. описана семья с больными братом и сестрой, где ИГГ был вызван компаундным гетерозиготным носительством рецессивных мутаций в гене рецептора ГнРГ. Одна мутация была связана с заменой гуанина на аденин в 317 положении (G317A), что приводило к замещению в рецепторе глютамина на аргинин в 106 положении. Вторая мутация - с заменой аденина на гуанин в 785 положении (A785G), что приводило к замещению аргинина на глютамин в 262 положении (Arg262Gln) [17]. В 1998 г. описана другая семья, в которой четверо компаундных гетерозиготных носителя страдали гипогонадотропным гипогонадизмом. В результате одной из мутаций происходила замена Arg262Gln, а в результате второй – Tyr284Cys, т.е. замещение тирозина в 284 положении на цистеин в рецепторе [68]. Исследования показали, что все три мутации приводили к уменьшению активности рецепторов. Клиническая картина гипогонадотропного гипогонадизма у мужчин характеризуется снижением либидо, отсутствием лицевого оволосения, тредким лобковым оволосением, уменьшенной массой яичек. Половое созревание начинается в возрасте 16 лет. У женщин наблюдается первичная аменорея и бесплодие. Спонтанное телярхе наступает в возрасте 14 лет. Наружные гениталии и молочные железы развиты нормально. И мужчины, и женщины отличаются довольно высоким ростом: около 180 см – мужчины и 165 см – женщины. Таким образом, ГнРГ является важным фактором, регулирующим репродуктивную функцию у мужчин и женщин. Заключение Молекулярно-генетические исследования позволили существенно пополнить наши представления о причинах и генезе ряда клинических форм нарушений репродуктивной системы у мужчин и женщин. Все описанные клинические формы связаны чаще всего с точковыми мутациями, а именно, с заменой одной пары оснований в гене. Реже встречаются изменения структурных генов гормонов, чаще – генов, кодирующих рецепторы гормонов. Одни и те же мутации дифференциально проявляются у женщин и мужчин. Наиболее значимы в нарушении репродуктивной системы у женщин мутации в генах ФСГ и его рецептора, в то время как у мужчин - в гене ЛГ и его рецептора. Современные представления позволяют диагностировать причину ряда клинических форм нарушений репродуктивной системы и делать выводы об эффективности лечения и прогнозе. Наследственный характер нарушений обуславливает необходимость проведения медико-генетического обследования и пренатальной диагностики. Эти данные очень важны для изучения генотипа доноров, которых используют в программе ЭКО и искуственном осеменении. А.В. Коптева, И.Г. Дзенис, В.А. Бахарев Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва Литература 1. Fink G. In the physiology of reproduction.Ed. E.Knobil and J.D. Neill. New York 1998;1349–1377. 2. Hunckle W.R., Conn P.M. Endocr Rev1988;9:387–395. 3. Yang-Feng T.L., Seeburg P.H., Francke U. Human luteinizing hormone-releasing hormone gene (LHRH) is located on the short arm of chromosome 8 (region 8p11.2–p21). Somat Cell Mol Genet 1986;12:95–100. 4. Weiss J., Crowley W.F., Jameson J.L. Normal structure of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) gene in patients with GnRH deficiency and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocr Metab 1989;69:299–303. 5. Jameson J.L. Inherited disorders of the gonadotropin hormones. Mol Cell Endocrinol 1996;125: 143–149. 6. Kakar S.S., Musgrove L.C., Devor D.C. et al. Cloning, sequencing, and expression of human releasing hormone (GnRH) receptor. Biochem Biophys Res Commun 1992;189:289–295. 7. Chi L., Zhou W., Prikhozhan A. et al. Cloning and characterization of the human GnRH receptor. Mol Cell Endocrinol 1993;91:R1–R6. 8. Fan N.C., Jeung E.B., Peng C. et al. The human gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor gene: cloning, genomic organization and chromosomal assignment. Mol Cell Endocrinol 1994;103:R1–R6. 9. Fan N.C., Peng C., Krisinger J., Leung P.C.K. The human gonadotropin-releasing hormone receptor gene: complete structure including multiple promoters, transcription initiation sites, and polyadenylation signals. Mol Cell Endocrinol 1995;107: R1–R8. 10. Kottler M.L., Lorenzo F., Bergametti F. et al. Subregional mapping of the human gonadotropin-releasing hormone receptor (GnRH-R) gene to 4q between the markers D4S392 and D4S409. Hum Genet 1995;96:477–480. 11. Minegishi T., Nakamura K., Takakura Y. et al. Cloning and sequencing of human LH/hCG receptor cDNA. Biochem Biophys Res Commun 1990;172:1049–1054. 12. Dufau M.L. The luteinezing hormone receptor. Ann Rev Physiol 1998;60:461–496. 13. Sprengel R., Braun T., Nikolics K. et al. The testicular receptor for follicle-stimulating hormone: structure and functional expression of cloned cDNA. Mol Cell Endocrinol 1990;4:525–530. 14. Minegishi T., Nakamura K., Takakura Y. et al. Cloning and sequencing of human FSH receptor cDNA. Biochem Biophys Res Commun 1991;175:1125–1130. 15. Kelton C.A., Cheng S.V.Y., Nugent N.P. et al. The cloning of the human follicle stimulating hormone receptor and its expression in COS-7, CHO, and Y-1 cells. Mol Cell Endocrinol 1992;89:141–151. 16. Gromoll J., Pekel E., Nieschlag E. The structure and organization of the human follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) gene. Genomics 1996;15:308–311. 17. De Roux N., Young J., Misrahi M. et al. A family with hypergonadotropic hypogonadism and mutations in the gonadotropin releasing hormone receptor. New Eng J Med 1997;337:1597–1602. 18. Layman L.C., Amde S., Cohen D.P. et al. The Finnish follicle-stimulating hormone receptor gene mutation is rare in North American women with XX ovarian failure. Fertil Steril 1998;69:300–302. 19. Aittomaki K. The genetics of XX gonadal dysgenesis. Am J Hum Genet 1994;54:844–851. 20. Gromoll J., Simoni M., Nordhoff V. et al. Functional and clinical consequences of mutations in the FSH receptor. J Clin Endocrinol Metab 1996;125:177–182. 21. Matthews C.H., Borgato S., Beck-Peccoz P. et al. Primary amenorrhea and infertility due to a mutation in the beta-subunit of follicle-stimulating hormone. Nature Gen 1993;5:83–86. 22. Laue L.L., Wu S.-M., Kudo M. et al. Compound heterozygous mutations of the luteinizing hormone receptor gene in Leydig cell hypoplasia. Mol Endocrinol 1996;10:987–997. 23. Misrahi M., Meduri G., Pissard S.et al. Comparison of immunocytochemical and molecular features with the phenotype in a case of incomplete made pseudohermaphroditism associated with a mutation of the luteinizing hormone receptor. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2159–2165. 24. Huhtaniemi I., Pakarinen P., Nilsson C. et al. Polymorphisms and mutations of gonadotropin and gonadotropin receptor genes. Elsevier Sci 1996: 89–101. 25. Lambroso S., Szarras-Czapnik M., Caubel C. et al. Novel compound heterozygous mutations of luteinizing hormone receptor gene in a patient with male pseudohermaphroditism due to Leydig cell hypoplasia. The 80th Annual Meeting of the Endocrine Society. New Orleans. 23-27 June. 1998: Abstract. 26. Stavrou S.S., Zhu Y.S., Cai L.A. at al. A novel mutation of the human luteinizing hormone receptor in 46 XY and 46 XX sisters. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2091–2098. 27. Laue L., Wu S.M., Kudo M. et al. A nonsense mutation of human luteinizing hormone receptor gene in Leydig cell hypoplasia Hum Mol Genet 1995; 4: 1429–1433. 28. Latranico A.C., Anasti J., Arnhold I.J.P. et al. Testicular and ovarian resistance to luteinizing hormone caused by inactivation mutations of the luteinizing hormone-receptor gene. New Eng J Med 1996; 334: 507–512. 29. Kremer H., Kraaij R., Toledo S.P.A. et al. Male pseudohermaphroditism due to a homozygous missense mutations of the lutenizing hormone receptor gene. Nature Gen 1995; 9: 160 –164. 30. Toledo S.P., Brunner H.G., Kraaij R. et al. An inactivating mutation of the luteinizing hormone receptor causes amenorrhea in a 46 XX female. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3850–3854. 31. Latronico A.C., Chai Y., Arnhold I.J. et al. A homozygous microdeletion in helix 7 of the luteinizing hormone receptor associated with familial testicular and ovarian resistance is due to both decreased cell surface expression and effector activation by the cell surface receptor. Mol Endocrinol 1998; 12: 442–450. 32. Tsigos C., Latronico C., Chrousos G.P. Luteinizing hormone resistance syndromes. Ann NY Acad Sci 1997; 17: 263–273. 33. Martens J.W., Verhoef-Post M., Abelin N. et al. A homozygous mutation in the luteinizing hormone receptor causes partial Leydig cell hypoplasia: correlation between receptor activity and phenotype. Mol Endocrinol 1998; 12: 775–784. 34. Gromoll J., Partsch C.J., Simoni M. et al. A mutation in the first transmembrane domain of the lutropin receptor causes male precocious puberty.J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 476–480. 35. Kraaij R., Post M., Kremer H. et al. A missens mutation in the second transmembrane segment of the luteinizing hormone receptor causes familial male-limited precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3168–3172. 36. Evans B.A., Bowen D.J., Smith P.J. et al. A new point mutation in the luteinizing hormone receptor gene in familial and sporadic male limited precocious puberty: genotype does not always correlate with phenotype. J Med Genet 1996; 33: 143–147. 37. Yano K., Kohn L.D., Saji M. et al. A case of male-limited precocious puberty caused a point mutation in the second transmembrane domain of the luteinizing hormone choriogonadotropin receptor gene . Biochem Biophys Res Commun 1996; 27: 1036–1042. 38. Latronico A.C., Abel A.N., Arnhold I.J. et al. A unique constitutively activating mutation in third transmembrane helix of luteinizing hormone receptor causes male gonadotropin-independent precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2435–2440. 39. Laue L., Chan W.Y., Hsueh A.J. et al. Genetic heterogenity of constitutively activating mutations of the human luteinizing hormone receptor in familial male-limited precocious puberty. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 1906–1910. 40. Latronico A.C., Anasti J., Arnhold D. et al. A novel mutation of the luteinizing hormone receptor gene causing male gonadotropin-independent precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2490–2494. 41. Kosugi S.,Van Dop C., Geffner M.F. et al. Characterization of heterogeneous mutations causing constitutive activation of the luteinizing hormone receptor in familial precocious puberty. Hum Mol Genet 1995; 4: 183–188. 42. Kremer H., Mariman E., Otten B.J. et al. Cosegregation of missense mutations of the luteinizing hormone receptor gene with familial male-limited precocious puberty. Hum Mol Genet 1993; 2: 1779–1783. 43. Yano K., Saji M., Hidaka A. et al. A new constitutively activating point mutation in the luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor gene in cases of male limited precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1162–1168. 44. Themmen A.P., Martens J.W., Brunner H.G. Gonadotropin receptor mutations. J Endocrinol 1997; 153: 153–179. 45. Shenker A., Laue L., Kosugi S. et al. A constitutively activating mutation of the luteinizing hormone receptor in familial male precocious puberty. Nature 1993; 365: 652–654. 46. Muller J., Gondos B., Kosugi S. et al. Severe testotoxicosis phenotype associated with Asp578- больше Tyr mutation of the lutropin/choriogonadotropin receptor gene. J Med Genet 1998; 137: 127–138. 47. Yano K.,Okuno A. Constitutively activating mutations in the luteinizing hormone receptor gene in cases of male-limited precocious puberty. Nippon Rinsho 1998; 56: 1843–1847. 48. Weiss J., Axelrod L., Whitcomb R.W. et al. Hypogonadism caused by a single amino acid substitution in the beta subunit of luteinizing hormone. N Engl J Med 1992; 326: 179–183. 49. Ozheki T., Motozumi H., Hanaki K. et al. Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome in a girl with hypogonadism dye to inactive follicle stimulating hormone. Horm Metab Res 1993; 25: 646–648. 50. De Zegher F., Jaeken J. Endocrinology of the carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type 1 from birth through dolescence. Pediatr Res 1995; 37: 395–401. 51. Matthews C.H., Chatterjee V.K. Isolated deficiency of follicle-stimulating hormone re-revisited. N Engl J Med 1997; 337:642. 52. Aittomaki K., Luceno J.L.D., Pakarinen P. et al. Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditery hypergonadotropic ovarian failure. Cell 1995; 82: 959–968. 53. Conway G.S. Clinical manifestation of genetic defects affecting gonadotropins and their receptors. Clin Endocrin 1996; 45(6): 657–663. 54. Aittomaki K., Tapanainen J., Huntaniemi I. FSH and FSH receptor – new developments in molecular genetics. World Congress of Pediatr.Adolescent Gynecol. Helsinki 1998: WS76. 55. Huhtaniemi I. LH and LH receptor – new developments in molecular genetics. World Congress of Pediatr. Adolescent Gynecology. Helsinki. 1998: WS.75. 56. Pettersson K., Ding Y.Q., Huhtaniemi I. An immunologically anomalous luteinizing hormone variant in healthy women. J. Clin. Endocr.Metab. 1992; 74: 164-171. 57. Suganuma N., Furui K., Kikkawa F. et al. Effects of the mutations (Trp8- больше Arg and Ile15- больше Thr) in human luteinizing hormone (LH) beta-subunit on LH bioactivity in vitro and in vivo. Endocrinilogy 1996; 137: 831–838. 58. Furui K., Suganuma N., Tsukahara S.-J. et al. Idetification of two point mutations in the gene coding luteinizing hormone (LH) beta-subunit, associated with immunologically anomalous LH variants. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 107–113. 59. Rajkhowa M., Talbot J.A., Jonest P.W. et al. Prevalence of an immunological LH beta-subunit variant in a UK population of healthy women and women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 1995; 43: 297–303. 60. Licht P., Wildt L. Luteal and exraluteal receptors for hCG and LH. Zentralbl.Gynakol. 1998; 120: 98–105. 61. Sultan C., Lumbroso S. LH receptor defects. Elsevier Science B.V. All rights reserved. Fertility and Reproductive Medicine. Ed. R.D.Kempers, J.Cohen, A.F.Haney and J.B.Younger. 1998: 769–782. 62. Lieblich J.M., Rogol A.D., White B.J., Rosen S.W. Syndrome of anosmia with hypogonadotropic hypogonadism (Kallmann Syndrome). Am J Med 1982; 73: 506–519. 63. Meitinger T., Heye B., Petit C. et al. Definitive localization of X-linked Kallman syndrome (hypogonadotropic hypogonadism and anosmia) to Xp22.3 close linkage to the hypervariable repeatsequence CR1-S2.32. Am J Hum Genet 1990; 47: 664–669. 64. Bick D., Franco B., Sherins R.J. et al. Intragenic deletion of the KALIG-1 gene in Kallmann's syndrome. N Engl J Med 1992; 326: 1752–1755. 65. Handelin J.P., Levilliers J., del Castillo I. et al. X-chromosome-linked Kallmann syndrome: stop mutations validate the candidate gene. Proc Nat Acad Sci USA 1992; 89: 8190–8194. 66. Handelin J.P., Levilliers J., Young J. et al. Xp22.3 deletions in isolated familial Kallmann's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 827–831. 67. Nakayama Y., Wondisford F.E., Lash R.W. et al. Analysis of gonadotropin-releasing hormone gene structure in families with familial central precocious puberty and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 1233–1238. 68. Layman L.C., Cohen D.P., Jin M. et al. Mutations in gonadotropin releasing hormone receptor gene cause hypogonadotropic hypogonadism. Nature Genet (Letters) 1998; 18: 14–15. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||