Форум РМС

Лечение в Москве - 8 (495) 506 61 01

Лечение за рубежом - 8 (925) 50 254 50

Современные аспекты патогенеза инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является одной из причин бесплодия у 5–15% женщин репродуктивного возраста. СПКЯ характеризуется хронической гиперандрогенемической ановуляцией. Его основные клинические проявления: нарушения менструальной функции по типу олигоопсоменореи, вторичной аменореи, иногда менометроррагии за счет развившейся гиперплазии эндометрия; бесплодие; различная степень выраженности андрогенозависимых эндокринопатий; избыточная масса тела. Риск развития инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца при гиперандрогенемии неопухолевого генеза в 7 раз выше, чем в общей популяции. 40% женщин в возрасте старше 40 лет с СПКЯ имеют нарушения углеводного обмена – нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ) или сахарный диабет (СД) II типа [22]. У женщин с СПКЯ в сочетании с ожирением диагностические критерии, отражающие степень выраженности менструальных нарушений, больше связаны с имеющейся инсулинорезистентностью, чем с нарушенной секрецией гонадотропинов или морфологическими изменениями в яичниках.

СПКЯ является одной из распространенных эндокринопатий, средняя частота встречаемости среди женщин репродуктивного возраста составляет 6% (4–10%). Можно выделить следующие фенотипические параметры:

  • гиперандрогенемия неопухолевого генеза;
  • хроническая ановуляция;
  • инсулинорезистентность (метаболический синдром).


Патофизиологические параметры включают в себя нарушения регуляции тека-клеток и клеток гранулезы. В первом случае это приводит к развитию гиперандрогенемии, а во–втором, к хронической ановуляции. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия еще более усугубляют проявления вышеперечисленных нарушений [56]. Наличие указанных патофизиологических механизмов приводит к развитию морфологических изменений в яичниках, характерных для СПКЯ – стромальной гиперплазии и к увеличению числа “незрелых” фолликулов.

Гиперандрогенемическая ановуляция характеризуется поликистозными изменениями в яичниках, повышением уровня свободного тестостерона в крови с одновременным снижением концентрации секссвязывающего глобулина (ССГ), изменением соотношения ЛГ: ФСГ и инсулинорезистентностью различной степени выраженности. Существуют два варианта гиперандрогенемии. Первый – у женщин с нормальной массой тела (и нормальным уровнем инсулина в сыворотке крови). Как правило, этот вариант имеет более тяжелое течение, при нем как консервативные, так и оперативные методы лечения недостаточно эффективны. Второй – у женщин с избыточной массой тела, у которых можно достичь овуляторных циклов и фертильности за счет снижения массы тела (с одновременным снижением повышенного уровня инсулина в крови). Такой вариант СПКЯ имеет менее тяжелое течение и лучше поддается консервативным методам коррекции [5].

В настоящее время основными методами лечения СПКЯ являются:

  • консервативный, включающий в себя терапию современными эстроген-гестагенными препаратами, антиандрогенами, гестагенами в циклическом режиме, кломифеном, агонистами дофамина или сочетанием вышеперечисленных препаратов.
  • оперативный – лапароскопическая резекция или электрокаутеризации яичников. Однако последний метод менее распространен и имеет меньшее число сторонников;
  • сочетание консервативных и оперативных методов лечения при неэффективности каждого из них [48].


Несмотря на то, что основной патофизиологический дефект еще не определен, у больных с СПКЯ выявляется инсулинорезистентность, а избыточная масса тела еще больше усиливает уже имеющуюся инсулинорезистентность [35].

Инсулинорезистентность представляет собой основной патофизиологический механизм, лежащий в основе развития метаболического синдрома, именуемого также синдромом Х, при котором, кроме этого признака наблюдаются ожирение, СД II типа или нарушение толерантности к глюкозе, эссенциальная гипертензия, дислипидемия.

Инсулинорезистентность является состоянием, при котором нормальная концентрация инсулина в крови вызывает сниженный биологический ответ. У больных с инсулинорезистентностью может наблюдаться гиперинсулинемия в сочетании с нормогликемией или с гипергликемией. Для состояния инсулинорезистентности характерно нарушение инсулинозависимой утилизации глюкозы периферическими тканями. Гиперинсулинемия, основной показатель инсулинорезистентности, является независимым фактором риска сердечной недостаточности, атеросклероза, ожирения и СПКЯ у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста (рис. 1).

Рис. 1.
Инсулинорезистентность: причины и сопутствующие состояния.

Инсулинорезистентность как интегральная часть СПКЯ

Как указывалось выше, у 40–60% женщин с СПКЯ отмечается инсулинорезистентность. Причины изменения периферической чувствительности при НТГ и СД II типа, ее роль в нарушении углеводного обмена, связь с клиническим течением заболевания, возможности и способы ее коррекции остаются недостаточно изученными [1].

Повышение уровня андрогенов в сыворотке крови может вызывать легкую инсулинорезистентность [54]. Однако инсулинорезистентность при СПКЯ не всегда можно считать следствием гиперандрогенемии. По данным некоторых авторов, инсулинорезистентность может персистировать у женщин, принимавших агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов с целью подавления секреции андрогенов яичниками, а также у больных с acantosis nigricans, несмотря на то, что гиперандрогенемии может не быть в течение ряда лет после выявления инсулинорезистентности [51]. У женщин с точечными мутациями гена рецепторов к инсулину и гиперинсулинемической инсулинорезистентностью был выявлен СПКЯ [38]. Данные вышеприведенных исследований подтверждают предположения о том, что гиперинсулинемия при СПКЯ является причинным фактором, сопровождающим гиперандрогенемию, а инсулинорезистентность играет одну из ведущих ролей в патогенезе СПКЯ [2].

Существует еще одна форма инсулинорезистентности при СПКЯ, которая является уникальной и механизм которой до сих пор не выяснен [12, 20, 33]. Это – “СПКЯ-специфическая” инсулинорезистентность, встречаемая у женщин с СПКЯ в сочетании с ожирением (“PCOS-specific” insulin resistance). “СПКЯ-специфическая” форма инсулинорезистентности, скорее всего, связана не с патологией самого инсулина и не с количеством или аффинностью инсулиновых рецепторов в тканях-мишенях, а с “поломками” на пострецепторном уровне. Именно сериновое фосфорилирование у человека энзима – Р450с17a, являющегося ключевым звеном в биосинтезе андрогенов, повышает активность 17,20-лиазы. А генетический дефект, который способствует усилению серинового фосфорилирования, может объяснять как инсулинорезистентность, так и гиперандрогенемию при СПКЯ. Однако у большинства женщин с СПКЯ дефект фосфорилирования отсутствует и остается не до конца выясненной способность инсулина стимулировать секрецию андрогенов яичниками [20].

Активация инсулиновых рецепторов в яичниковой ткани может напрямую стимулировать секрецию андрогенов их стромой [3, 8, 47]. Инсулин и инсулиноподобный фактор роста (ИПФР-I) увеличивают ЛГ-стимулированный биосинтез андрогенов в текаклетках яичников крыс [9, 10]. При индуцированной длительной гиперинсулинемии у женщин с СПКЯ и СД II типа, а также при исследованиях с диазоксидом, который является специфическим ингибитором инсулина, не влияющим на чувствительность к нему, уровень тестостерона снижается параллельно с уровнем инсулина до нормальных величин [14, 40, 41]. Таким образом, именно гиперинсулинемия, а не инсулинорезистентность на яичниковом уровне является одним из ключевых факторов, стимулирующих яичниковую секрецию андрогенов при СПКЯ.

Р450с17a является основным энзимом биосинтеза яичниковых андрогенов и обладает активностью 17a -гидроксилазы и 17, 20-лиазы. В текаклетках яичника Р450с17a превращает прогестерон в 17a -гидроксипрогестерон посредством влияния 17,20-лиазы. Андростендион превращается в тестостерон под действием энзима 17b -редуктазы (рис. 2).

Рис. 2.
Инсулин и гиперандрогения (возможные механизмы).
Из реф.39. Копия © 1989 Massachussetts Medical Society

Не все женщины с СПКЯ имеют избыточную массу или ожирение. Около 20–50% женщин с СПКЯ имеют дефицит или нормальную массу тела. Патофизиология СПКЯ у женщин без ожирения отличается от таковой у пациенток с ожирением. Ранее предполагалось, что СПКЯ развивается у женщин без ожирения в связи с наличием гипоталамо-гипофизарных нарушений, приводящих к избыточной секреции ЛГ. Также считалось, что этот процесс не связан с действием инсулина [13, 27, 30, 31]. Однако было показано, что женщины с СПКЯ и нормальной массой имеют особую форму инсулинорезистентности и гиперинсулинемии при сравнении со здоровыми женщинами [11, 17, 18, 39]. Именно у этой категории пациенток отмечается повышение активности яичникового P450с17a [4, 21, 52], связанного с наличием гиперинсулинемии [32, 44], а гиперинсулинемия стимулирует активность яичникового P450с17a у женщин с СПКЯ без ожирения.

Таким образом, анализ данных литературы показывает, что снижение уровня инсулина в сыворотке крови с сопутствующим улучшением инсулинорезистентности сопровождается снижением активности яичникового P450с17a и соответственно адрогенов. Это относится к группе женщин как с ожирением и СПКЯ, так и без избыточной массы тела, а степень гиперандрогении при СПКЯ может быть значительно снижена при уменьшении уровня инсулина в сыворотке крови.

В последнее время появилось много исследований, в которых предполагается наличие гена, обусловливающего генетическую предрасположенность к стимулирующему влиянию инсулина на яичниковые андрогены. Возможно, существует ген, отвечающий за развитие СПКЯ, или комбинация генов, которая делает яичники женщин с СПКЯ более подверженными или чувствительными к стимулирующему влиянию инсулина на секрецию андрогенов. В пользу этой гипотезы говорит тот факт, что при исследованиях in vitroинсулин стимулирует секрецию тестостерона стромой яичников у женщин с СПКЯ, но не оказывает стимулирующего влияния у здоровых женщин [3, 47]. Может быть, гипотеза существования гена СПКЯ также объясняет и тот факт, что у некоторых женщин с избыточной массой тела и гиперинсулинемией, СПКЯ не развивается.

Инсулин оказывает как прямое, так и опосредованное влияние на инсулинорезистентность. Интересен факт, что инсулин обладает способностью стимулировать секрецию андрогенов яичниками у женщин, “резистентных” к его действию. Однако есть ряд теоретических объяснений того, каким образом женщины, резистентные к действию инсулина на углеводный обмен, остаются чувствительными к его стимулирующему действию на секрецию андрогенов яичниками. Предполагается, что сигнальная трансдукционная система при инсулинорезистентности и СПКЯ остается интактной и функционирует в условиях инсулинорезистентности. При этом включается альтернативный инозитоглюкановый сигнальный трансдукционный путь, который продолжает функционировать даже в случае выраженных нарушений глюкозотолерантности. Что касается непрямого влияния инсулина на секрецию андрогенов яичниками, то СПКЯ часто характеризуется нарушениями секреции ЛГ гипофизом, а пульсовая амплитуда секреции ЛГ у большинства женщин с СПКЯ все же повышена в сравнении со здоровыми женщинами [6]. Можно предположить, что именно гиперинсулинемия обусловливает некоторые нарушения секреторной динамики ЛГ [43]. Это подтверждается наличием инсулиновых рецепторов в гипофизе и стимуляцией секреции гонадотропинов в ответ на введение инсулина. Секреция ЛГ повышена у женщин с СПКЯ [50], и имеется взаимосвязь уровня ЛГ и уровня инсулина в сыворотке крови у женщин с СПКЯ [50, 57].

Терапия метформином женщин с СПКЯ в течение 4–8 нед приводит к снижению уровня инсулина и ЛГ [44, 45]. Это еще раз подтверждает, что стимуляция инсулином секреции яичниковой тканью андрогенов также поддерживается вследствие существующих нарушений секреторной динамики ЛГ, а потеря массы практически не влияет на динамику секреции ЛГ [28, 32]. Однако, интерпретация подобных данных сложна, так как снижение веса не только улучшает чувствительность к инсулину, но также может приводить к изменениям и других метаболических показателей, например, уровня свободных жирных кислот и лептина.

Как уже указывалось выше, инсулин влияет на состояние гиперандрогенемии не только вследствие прямого действия на метаболизм яичниковых андрогенов, но и опосредованно, регулируя уровень циркулирующих СГСГ. Регуляция циркулирующих ССГ инсулином является важным дополнительным механизмом, посредством которого инсулин влияет на состояние гиперандрогенемии. Инсулин прямым образом снижает уровень циркулирующий ССГ в условиях стимуляции секреции андрогенов яичниками (как в случае СПКЯ) и способствует усилению тканевого действия тестостерона, так как большие количества тестостерона находятся в несвязанном и биологически активном состоянии. Регуляция метаболизма ССГ инсулином является генерализованным физиологическим феноменом [42].

Интересно отметить, что снижение концентрации ССГ является фактором риска развития СД II типа как у мужчин, так и у женщин [29, 50]. Принимая во внимание изложенное выше, можно предположить, что снижение уровня ССГ в сыворотке крови может свидетельствовать о субклинической или ранней стадии легкой инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии даже у относительно здоровых женщин [42].

Одним из симптомов СПКЯ является ановуляция. Есть основания полагать, что именно гиперинсулинемия способствует овуляторным нарушениям у данной категории больных.

Инсулин обладает митогенной активностью и может стимулировать тканевую секрецию таких факторов роста, как ИПФР–I и ИПФР–II, а также потенцировать их действие [25, 49, 50]. Помимо этого, инсулин оказывает стимулирующее влияние на стероидогенез гранул клеток как нормальных, так и поликистозных яичников и обладает либо синергическим, либо стимулирующим взаимодействием с ЛГ. Гиперинсулинемия влияет на преждевременную блокаду роста фолликулов, приводя к хронической ановуляции у женщин с СПКЯ, а взаимодействие инсулина с ЛГ является ключевым параметром этого процесса. Инсулин также может способствовать усилению ЛГ–индуцируемой секреции андрогенов текаклетками, что и объясняет наличие клинически выраженной гиперандрогенемии у пациенток с ожирением и СПКЯ [24]. В исследованиях T.Sir–Petermann и соавт. показано, что у пациенток с ожирением и СПКЯ выявлена обратная корреляционная зависимость между инсулинорезистентностью и уровнем гиперсекреции ЛГ, что также может свидетельствовать о взаимосвязи этих двух факторов [53].

Однако современные методы антиандрогенного лечения эстроген–гестагенными препаратами лишь приводят к частичному снижению инсулинорезистентности [23, 55]. Поэтому нарушение толерантности к глюкозе более резко проявляется у тех женщин, у которых гиперандрогенемия наиболее выражена. А снижение уровней андрогенов до нормальных величин не приводит к улучшению инсулинорезистентности [19].

Таким образом, СПКЯ представляет собой конечное клиническое проявление различных вариантов метаболических и нейроэндокринных нарушений. И если инсулинорезистентность является универсальным клиническим фактором, то одним из перспективных направлений в лечении данного заболевания может стать использование препаратов, влияющих на чувствительность к инсулину [7].

Современные аспекты коррекции инсулинорезистентности при СПКЯ в сочетании с ожирением

По данным нескольких клинических исследований, прием метформина существенно снижает уровень андрогенов и восстанавливает менструальный цикл у женщин с СПКЯ. Механизм действия метформина при СПКЯ до конца не выяснен. Предполагается, что именно уменьшение влияния инсулина на яичники (снижение уровня секреции андрогенов яичниками) и воздействие инсулина на печень (повышение уровня глобулинов, связывающих половые гормоны) приводят к патогенетическому и соответственно клиническому улучшению.

Терапия метформином в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 4–8 нед снижает уровень инсулина натощак и после стимуляции глюкозой. Снижение гиперинсулинемии при приеме метформина приводит к подавлению активности яичникового энзима Р450с17a, а также к снижению базальной и стимулированной секреции ЛГ, 17a–гидроксипрогестерона, к уменьшению уровня свободного тестостерона в сыворотке крови в среднем на 44% и трехкратному повышению уровня ССГ. Вероятно, это связано с тем, что гиперинсулинемия увеличивает активность Р450с17a у женщин с ожирением, либо прямой стимуляцией яичникового стероидогенеза и/или непрямой стимуляцией секреции гонадотропных гормонов. При попытке коррекции инсулинорезистентности гипокалорийной диетой выявляется, что потеря массы снижает как активность яичниковых Р450с17a, так и уровень свободного тестостерона в крови у женщин с ожирением и СПКЯ. Однако это не происходит у женщин с избыточной массой тела и сохраненным менструальным циклом.

По данным некоторых авторов, не отмечено значительного снижения уровня адрогенов и инсулина плазмы крови после терапии метформином у женщин с чрезмерно выраженным ожирением и СПКЯ. Возможно, это связано с большой выраженностью метаболических нарушений при резко выраженном ожирении (средний показатель индекса массы тела составил 40 кг/м2 ). Тем не менее, восстановление менструального цикла вскоре после начала терапии метформином отмечено у значительного количества больных с СПКЯ. Таким образом, можно считать, что прием метформина способствует снижению уровня свободных андрогенов, приводя к восстановлению нормального менструального цикла.

При назначении метформина женщинам с СПКЯ, у которых была выражена гиперинсулинемия натощак, восстановление нормального менструального цикла происходило у 90% вне зависимости от предшествовавшей массы тела, а при наличии избыточной массы тела достоверно отмечалось ее снижение. Уровень инсулина положительно коррелировал с уровнем тестостерона и андростендиола [26]. При изучении влияния метформина на спонтанную и индуцированную кломифеном овуляцию при СПКЯ было показано, что овуляторная реакция кломифена повышается у женщин с СПКЯ в сочетании с ожирением только при снижении секреции инсулина [46]. При резистентности к кломифену и к гонадотропным гормонам, назначаемым для индукции овуляции, терапия метформином на фоне снижения секреции яичниковых андрогенов и эстрадиола улучшает у большинства больных ответную овуляторную реакцию на их введение [15]. Помимо этого терапия метформином приводит к снижению концентрации лептина в сыворотке крови у женщин с СПКЯ в сочетании с ожирением [37]. Терапия метформином хорошо переносится большинством больных и показана пациенткам с СПКЯ в сочетании с избыточной массой тела и нарушениями менструальной функции [16, 34, 36]. В России метформин представлен, в основном препаратом “Сиофор” (“Берлин–Хеми”).

О.Р. Григорян, М.Б. Анциферов
Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Литература:

1. Майоров А.Ю. Оценка функциональной активности инсулинового аппарата, периферической чувствительности и кинетики глюкозы у больных с впервые выявленным инсулиннезависимым сахарным диабетом: Дис. канд. мед. Наук. М 1996; 156.
2. Apter D, Butzow T, Laughlin GA, Yen S.S. Metabolic features of polycystic ovary syndrome are found in adolescent girls with hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2966–2973.
3. Barbieri R.L., Makris A., Randall R.W., Daniels G., Kristner R.W., Ryan K.J. Insulin stimulates androgen accumulates in incubations of ovarian stroma obtained from women with hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62: 904–910.
4. Barnes R.B., Rosenfield R.L. Pituiatry-ovarian responses to nafarelin testing in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1989; 320: 559–565.
5. Ben-Shlomo I., Homburg R., Shalev E. Hyperandrogenic anovulation (the polycystic ovary syndrome) – back to the ovary? Hum Reprod Update 1998 May–June 4: 3: 296–300.
6. Berga S.L., Guzick D.S., Winters S.J. Increased luteinizing hormone and a –subunit secretion in women with hyperandrogenic anovulation. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 895–901.
7. Berga S.L. The obstetrician-gynecologist’s role in the practical management of polycystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol 1998 Dec 179: 6 Pt 2: S109–S113.
8. Bergh C., Carlsson B., Olsson J.H., Selleskog U., Hillensjo T. Regulation of androgen production in cultured human thecal cells by insulin-like growth factor I and insulin. Fertil Steril 1993; 59: 323–331.
9. Cara J.F., Rosenfield R.L. Insulin-like growth factor I and insulin potentiate luteinizing hormone-induced androgen synthesis by rat ovarian thecal-intestitial cells. Endocrinology 1988; 123: 733–739.
10. Cara J.F., Fan J., Azzarello J., Rosenfield R.L. Insulin-like growth factor-I enhances luteinizing hormone binging to rat ovarian theca-intestinal cells. J Clin Invest 1990; 86: 560–565.
11. Chang R.J., Nakamura R.M., Judd H.L., Kaplan S.A. Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 356–359.
12. Ciaraldi T.P., el Roeiy A., Madar Z., Reinchart D., Olefsky J.M., Yen S.S.C. Cellular mechanisms of insulin resistance in polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 577–583.
13. Dale P.O., Tanbo T., Vaaler S., Abyholm T. Body weight, hyperinsulinaemia, and gonadotropin levels in the polycystic ovary syndrome: evidence of two distinct populations. Fertil Steril 1992; 58: 487–491.
14. DeClue T.J., Shah S.C., Marchese M., Malone J.I. Insulin resistance and hyperinsulinemia induce hyperandrogenism in a young Type B insulin-resistant female. J Clin Endocrin Metab 1991; 72: 1308–1311.
15. De Leo V., La Marca A., Ditto A., Morgante G., Cianci A. Effects of metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1999 Aug 72: 2 282–5.
16. Diamanti-Kandarakis E., Kouli C., Tsianateli T., Bergiele A. Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome [see comments]. Eur J Endocrinol 1998; Mar 138: 3: 269–74.
17. Dunaif A., Graf M., Mandeli J., Laumas V., Dobrjansky A. Characterization of groups of hyperandrogenic women with acantosis nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: 499–507.
18. Dunaif A., Segal K.R., Futterweit W., Dobrjansky A. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989; 38: 1165–1174.
19. Dunaif A., Green G., Futterweit W. Suppression of hyperandrogenism does not improve peripheral or hepatic insulin resistance in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 3: 699–704.
20. Dunaif A., Xia J., Book C.B., Schenker E., Tang Z. Exessive insulin receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle. A potential mechanism for insulin resistance in polycystic ovary syndrome. J Clin Invest 1995; 96: 801–810.
21. Ehrmann D.A., Rosenfeld R.L., Barnes R.B., Brigell D.F, Sheikh Z. Detection of functional ovarian hyperandrogenism in women with androgen excess. N Engl J Med 1992; 327: 157–162.
22. Ehrmann D.A. Insulin–lowering therapeutic modalities for polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; Jun 28: 2: 423–38.
23. Folsom A.R., Szklo M., Stevens J. et al. A prospective study of coronary heart disease in relation to fasting insulin, glucose, and diabetes. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIS) Study. Diabetes Care 1997; 20(6): 935–942.
24. Franks S., Gilling-Smith C., Watson H., Willis D. Insulin action in the normal and polycystic ovary. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; Jun 28: 2 361–78.
25. Giudice L.C. Insulin-like growth factors and ovarian follicular development. Endocr Rev 1992; 13: 641–669.
26. Glueck C.J., Wang P., Fontaine R., Tracy T., Sieve-Smith L. Metformin-induced resumption of normal menses in 39 of 43 (91%) previously amenorrheic women with polycystic ovary syndrome. Metabolism 1999; Apr 48: 4: 511–9.
27. Grulet H., Hecart A.C., Delemer B., Gross A., Sulmont V., Leutenegger M., Caron J. Roles of LH and insulin resistance in lean and obese polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 38: 621–626.
28. Guzick D.S., Wing R., Smith D., Berga S.L., Winters S.L. Endocrine consequences of weight loss in obese, hyperandrogenic, anovulatory women. Fertil Steril 1994; 61: 598–604.
29. Haffner S.M., Valdez R.A., Morales P.A., Hazuda H.P., Stern M.P. Decreased sex hormone-binding globulin predicts non-insulin-dependent diabetes mellitus in women but not in men. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 56–60.
30. Holte J., Bergh T., Gennarelli G., Wide L. The independent effects of polycystic ovary syndrome and obesity on serum concentrations of gonadotropins and sex steroids in premenopausal woman. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41: 473–481.
31. Jacobs H.S. Polycystic ovary syndrome: aetiology and management. Curr Opin Obstet Gynecol 1995; 7: 203–208.
32. Jakubowicz D.J., Nestler J.E. 17a –Hydroxyprogesterone response to leuprolide and serum androgens in obese women with and without polycystic ovary syndrome after dietary weight loss. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 556–560.
33. Jananfar S., Eden J.A., Warren P., Seppala M., Nguyen T.V. A twin study of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1995; 478–486.
34. Kidson W. Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment. Med J Aust 1998; Nov 16: 169: 10 537–40.
35. Legro R.S. Polycystic ovary syndrome: current and future treatment paradigms. Am J Obstet Gynecol 1998; Dec 179: 6: Pt 2 S101–S108.
36. Morin-Papunen L.C., Koivunen R.M., Ruokonen A., Martikainen H.K. Metformin therapy improves the menstrual pattern with minimal endocrine and metabolic effects in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1998; Apr 69: 4: 691–6.
37. Morin-Papunen L.C., Koivunen R.M., Tomas C., Ruokonen A., Martikainen H.K. Decreased serum leptin concentrations during metformin therapy in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998; Jul 83: 7: 2566–8.
38. Moller D.E., Flier J.S. Detection of an alteration in the insulin resistance, acantosis nigricans, and the polycystic ovary syndrome (Type A insulin resistance). N Engl J 1988; 319: 1526–1529.
39. Morales A.J., Laughlin G.A., Butzow T., Maheshwari H., Bauman G., Yen S.S.C., Baumann G., Yen S.S. Insulin, somatotropic, and luteinizing hormone axes in lean and obese women with polycystic ovary syndrome: common and distinct features. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2854–2864.
40. Nestler J.E., Barlascini C.O., Matt D.W., Steingold K.A., Plymate S.R., Clore J.N., Blackard W.G. Suppression of serum insulin by diazoxide reduces serum testosterone levels in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrin Metab 1989; 68: 1027–1032.
41. Nestler J.E., Singh R., Matt D.W., Clore J.N., Blackard W.G. Suppression of serum insulin by diazoxide does not alter serum testosterone or sex hormone–binding globulin levels in healthy non–obese women. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 1243–1246.
42. Nestler J.E. Editorial: Sex hormone–binding globulin: a marker for hyperinsulinemia and/or insulin resistance? J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 273–274.
43. Nestler J.E. Role of obesity and insulin in the development of anovulation. In Filicori M, Flamigni C, eds. Ovulation Induction: Basic Science and Clinical Advances. Elsevier, Amsterdam 1994; 103–114.
44. Nestler J.E., Jakubowicz D.J. Decreases in ovarian cytochrome P450c17(activity and serum free testosterone after reduction in insulin secretion in women with polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1996; 335: 617–623.
45.Nestler J.E., Jakubowicz D.J. Lean women with polycystic ovary syndrome respond to insulin reduction with decreases in ovarian P450c17(activity and serum androgens. J Clin Endocrin Metab 1997; 82: 4075–4079.
46. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., Evans W.S., Pasquali R. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene–induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1998; Jun 25 338: 26: 1876–80
47. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., de Vargas A.F., Brik C., Quintero N., Medina F. Insulin stimulates testosterone biosyntesis by human thecal cells from women with polycystic ovary syndrome by activating its own receptor and using inositoglycan mediators as the signal transduction system. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2001–2005.
48. Oversen P.G., Moller N., Greisen S., Ingerslev H.J. [Polycystic ovary syndrome I. Clinical presentation and treatment], Ugeskr Laeger 1998; Jan 12 160: 3: 260–4.
49. Poretsky L., Glover B., Laumas V., Kalin M., Dunaif A. 1988 The effects of experimental hyperinsulinemia on steroid secretion, ovarian [125 I] insulin binding and ovarian [‘25I0insulin-like growth factor binding in the rat. Endocrinology. 122: 581–585.
50. Reaven G.M., Laws A. Insulin Resistance. The Metabolic Syndrome X, HUMANA PRESS 1999; 373.
51. Richards G.E., Cavallo A., Meyer W.J. III, Prince M.J., Peters E.J., Stuard C.A., Smith E.R. Obesity, acantosis nigricans, insulin resistance, and hyperandrogenia: pediatric perspective and natural history. J Pediatr 1985; 107: 893–897.
52. Rosenfield R.L., Barnes R.B., Ehrmann D.A. Studies of the nature of 17–hydroxyprogesterone hyperresponsiveness to gonadotropin–releasing hormone agonist challenge in functional ovarian hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 1686–1692.
53. Sir-Petermann T., Alba F., Castillo T., Munoz A., Cortinez A., Maliqueo M., Calvillan M. Polycystic ovary syndrome: relationship of insulin tissular sensitivity, LH secretion and ovarian morphophysiologic changes. Rev Med Chil 1998; Sep 126: 9: 1049–57.
54. Speiser P.W., Serrat J., New M.I., Gertner J.M. Insulin insensitivity in adrenal hyperplasia due to nonclassical steroid 21–hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 1421–1424.
55. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D. et al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: 434–444.
56. Taylor A.E. Understanding the underlying metabolic abnormalities of polycystic ovary syndrome and their implications. Am J Obstet Gynecol 1998; Dec 179: 6: Pt 2 S94–S100.
57. Yen S.S., Laughlin G.A., Morales Aj. Interface between extra–and intraovarian factors in polycystic ovarian syndrome. Ann NY Acad Sci 1993; 687: 98–111.