АФП: Использование в онкологии и перинатологии (обзор литературы).
|
История открытия a-фетопротеина (АФП) такова. В 1956 г. C.Bergstrand и соавт. [16] с помощью электрофореза на бумаге выделили из сыворотки крови плода некий белок, который получил название "эмбрионспецифический белок". Заинтересовавшись этим открытием, авторы продолжили свои исследования и в 1960 г. обнаружили в клетках гепатомы мышей антиген, присутствующий также в печени, крови и других тканях беременных и небеременных мышей [34]. По своим электрофоретическим свойствам этот антиген очень походил на ранее выделенный "эмбрионспецифический белок", однако полную идентичность "эмбрионспецифического антигена" и "эмбрионспецифического белка" установить не удалось. Позднее, в 1962 г. на VIII Международном конгрессе по онкологии Г.И.Абелев и соавт. [4, 7] доложили об обнаружении в крови и экстрактактах печени эмбрионов мышей, а также в крови мышей, больных гепатомой, больших количеств "специфического антигена гепатомы". В последующие годы (1963-1964) Ю.С.Татаринов и соавт. [53] выделили эмбрионспецифический a-глобулин (получивший название a-фетопротеин) из сыворотки крови людей с гепатоцеллюлярной карциномой. Именно Ю.С.Татаринову удалось впервые охарактеризовать химическую структуру этого белка. В 1964-1968 гг. определение АФП широко использовалось в Восточной Африке и других африканских регионах с целью выявления больных гепатоцеллюлярной карциномой, поскольку указанные регионы Африки являются эндемическими зонами по данному заболеванию [4, 39]. В ходе этих исследований было установлено, что АФП обнаруживается также в крови больных с тератобластомой семенников и герминомой яичников [35, 39].
Последующие пять лет ушли на разработку схем мониторинга химиотерапии больных с гепатоцеллюлярной карциномой, тератобластомами и, особенно, герминомами яичников. Эти исследования очень активно проводились во Франции Уриелем и соавт. [39]. Совершенствовались также методы определения АФП - от электрофореза на бумаге в 1960 г. до иммуноферментного анализа в настоящее время. В 1972 г. D.Brock, A.Boltan обнаружили высокое содержание АФП в амниотической жидкости при наличии у плода дефекта нервной трубки [19]. Благодаря этому появилась возможность использовать АФП как маркер для формирования группы повышенного риска по наличию дефекта развития нервной трубки. В 1987 г. Крандал и соавт. [22, 46] предложили определение АФП в качестве скринирующего теста патологии плода. Совсем недавно была продемонстрирована возможность пренатальной диагностики синдрома Дауна с помощью определения АФП [9, 14, 27, 28]. Несмотря на более чем сорокалетний период исследований, посвященных АФП, к настоящему времени с достоверностью удалось установить лишь следующее: 1) охарактеризована структура этого белка, 2) показано его высокое сродство к жирным кислотам, 3) установлено, что местом синтеза АФП являются определенные структуры плода и пролиферирующие ткани. До сих пор остаются неизученными такие ключевые вопросы, как: 1) регуляция синтеза АФП, 2) функция этого белка в организме, 3) механизм действия АФП. Основной проблемой является обнаружение и характеристика рецепторов АФП [3, 6]. Итак, остановимся на том, что известно об АФП к настоящему моменту. Структура АФП и некоторые сведения о его функции АФП является гликопротеином с молекулярной массой 69 000 дальтон. Углеводный компонент - один олигосахарид (4% от общей молекулярной массы), белковый компонент - одна полипептидная цепь (590 аминокислот), организованная в трехмерный домен [40]. АФП, присутствующий у всех млекопитающих, имеет практически одинаковую структуру, поэтому иммунологически обнаруживаются перекрестные реакции между АФП человека, приматов, мышей, крыс, кроликов и т.п. Белок, подобный АФП, обнаружен у птиц, рептилий, амфибий и акул [6]. По физико-химическим свойствам АФП имеет много общего с сывороточным альбумином, молекула которого также представлена одной полипептидной цепью, на 70% идентичной таковой АФП. Кроме того, оба белка имеют идентичные величины молекулярной массы, изоэлектрическую точку, электрофоретическую подвижность. Сывороточный альбумин, однако, не содержит углеводной составляющей, вследствие чего перекрестные реакции при определении сывороточного альбумина и АФП отсутствуют, так как моноклональные антитела для определения АФП вырабатывают к нативной молекуле с учетом ее углеводной составляющей [36]. Отличительным свойством молекулы АФП является ее микрогетерогенность, обнаруживаемая при изоэлектрическом фокусировании. Выявлено семь субкомпонентов молекулы АФП. Микрогетерогенность выявлена в углеводной составляющей и N-концевой части полипептидной цепи [50]. Показано, что АФП, синтезированный в висцеральном эндодерме, имеет несколько отличную углеводную составляющую от таковой у АФП, синтезированного печенью плода или клетками гепатоцеллюлярной карциномы. Различия в N-концевой части полипептидной цепи могут быть отнесены на счет структурного полиморфизма гена, ответственного за синтез АФП или объяснены особенностями посттрансляционного этапа формирования полипептидной цепи (32). Поскольку антитела, используемые для определения АФП выробатываются к нативной молекуле, с помощью реакции антиген-антитело микрогетерогенность молекулы АФП не выявляется [48]. Выяснение функции АФП - наиболее запутанная часть исследований, посвященных АФП. Представляется, что все рассуждения о функции АФП достаточно спекулятивны. На настоящий момент достоверными фактами можно считать только два: 1. АФП проявляет высокое сродство к полиненасыщенным жирным кислотам (ПНЖК) [49]; 2. АФП ассоциирован с некоторыми внутренними структурами плода и активно пролиферирующими тканями [51]. Из этого с большой вероятностью следует, что АФП адсорбирует ПНЖК из циркуляции материнской крови в плаценте и переносит их в ткани эмбриона, которые не обладают способностью к эндогенному синтезу ПНЖК. Эта гипотеза предполагает наличие специфических рецепторов АФП. Одной из основных проблем исследования функции АФП является выделение и характеристика его рецепторов,поскольку только тогда можно будет ответить на вопросы, каков механизм транспорта жирных кислот в клетки эмбриональной ткани; какой эпитоп молекулы АФП является специфическим связывающим местом; только ли АФП обладает способностью транспортировать жирные кислоты и как АФП связан с пролиферирующими тканями. Открытие рецепторов АФП, вероятно, позволит регулировать рост опухолевых клеток путем введения в клетку веществ, препятствующих пролиферации [58]. Высокое сродство АФП к эстрогенам (в экспериментах на мышах) позволяет предположить, что АФП предохраняет эмбриональные ткани от воздействия материнских эстрогенов [7, 43]. Показано также, что АФП является иммуносупрессором, однако его иммуносупрессивная активность опосредована и проявляется лишь за счет взаимодействия с такими лигандами, как ПНЖК [43, 49]. Биосинтез АФП Синтез АФП начинается в желточном мешке одновременно с возникновением эмбрионального гемопоэза, а точнее в висцеральной эндодерме желточного мешка. В висцеральной эндодерме синтезируются все сывороточные белки периода раннего эмбрионального развития: сывороточный альбумин, a-аминотрипсин, трансферрин и АФП [16, 33]. Позднее, когда эмбриональный гемопоэз трансформируется в плодовый гематопоэз, когда печень берет на себя функцию кроветворного органа, синтез АФП и других белков сыворотки крови начинает происходить в печени. В незначительных количествах АФП синтезируется также в кишечной трубке, так как вицеральная эндодерма, кишечная трубка и печень имеют одинаковое эмбриональное происхождение [33, 42, 52]. Хотя известно, что АФП является обязательным компонентом эмбрионального и фетального кровотворения, роль этого белка практически не изучена. Изучение регуляции синтеза АФП и формирование представлений о его взаимосвязи с малигнизацией тканей является наиболее притягательной областью исследований. Как уже упоминалось, местом синтеза АФП являются ранние эмбриональные структуры, такие, как висцеральная эндодерма, что было продемонстрировано в эксперименте с культурой ткани с помощью цитохимических методов [38, 40]. При этом важно подчеркнуть, что никаких механизмов регуляции синтеза АФП выявить не удалось. АФП обнаруживается на очень ранних сроках формирования печени, где он продуцируется гепатоцитами. У мышей и крыс прогрессивный синтез АФП наблюдается вплоть до рождения, а у человека - до второй половины беременности. Уменьшение продукции АФП связано с дозреванием структур печени, которое у мышей и крыс завершается после рождения [34]. Интересно отметить, что у взрослых особей не удалось обнаружить клеток, способных синтезировать АФП [55]. Ингибиция синтеза АФП в гепатоцитах вероятнее всего обратима, что подтвердили эксперимены с CCl4 - после воздействия на печень CCl4 в ней возобновляется синтез АФП. Способность синтезировать АФП обнаружили гепатоциты, локализованные в зоне некроза [33]. На основании этих экспериментов было высказано предположение о том, что зрелые гепатоциты не теряют способности к синтезу АФП, однако у взрослых особей синтез АФП блокируется какими-то внутренними факторами. Возобновление синтеза АФП возможно при отсутствии этих факторов и активизации специфических генов [36]. Каковы механизмы этих процессов - предмет дальнейших исследований. Ген синтеза АФП клонирован и его активные зоны выявлены. Ген АФП относится к семейству генов альбуминов. Гены синтеза сывороточного альбумина, a-альбумина, витамин D-связывающего белка у человека локализованы в той же области на хромосоме 4, что и ген синтеза АФП. Ген АФП состоит из 15 экзонов, объединенных с 14 интронами [36]. Однако, несмотря на многочисленные исследования в этой области, механизм запуска и выключения синтеза АФП недостаточно изучен. Предполагают, что ингибитором синтеза АФП в ранний постнатальный период могут быть гормон-рецепторные комплексы, которые взаимодействуют с соответствующими связывающими местами на промоторе гена АФП и ингибируют экспрессию этого гена [32, 43]. С другой стороны, глюкокортикоиды действуют как активаторы экспрессии гена АФП и тогда гормон-рецепторный механизм не может рассматриваться как основной регулятор синтеза АФП [15, 35]. По-видимому, существуют множественные факторы, участвующие в регуляции синтеза АФП. АФП и опухоли АФП является специфическим маркером эмбриональной карциномы [1, 3, 5, 53]. К этому типу опухоли относятся гепатоцеллюлярная аденокарцинома, тератобластома, дисгерминома и стромально-клеточные опухоли. Способность этих опухолей синтезировать АФП обусловлена присутствием в них тех же самых элементов висцеральной эндодермы, что и в обычных эмбрионах [17, 39]. Концентрация АФП, продуцируемого эмбриональными карциномами очень высока. Клетки дисгерминомы яичников содержат также элементы синцитиотрофобласта, и поэтому наряду с АФП в них синтезируется хорионический гонадотропин [ХГ]. Оба этих маркера используются для дифференциальной диагностики дисгермином [2, 39]. Уровень АФП выше 500 нг/мл [400 МЕ/мл] можно расценивать как патологический. Именно такая концентрация АФП характерна для дисгерминомы, гепатоцеллюлярной аденокарциномы, гепатобластомы [детский вариант гепатоцеллюлярной карциномы]. При метастазах в печень опухолей, отличных от перечисленных, повышение уровня АФП, как правило, не наблюдается [51]. АФП можно рассматривать в качестве "абсолютного маркера" для диагностики эмбриональных карцином и опухолей желточного мешка, тем не менее уровень АФП выше 400 МЕ/мл наблюдается лишь у 80-90 % детей с указанными опухолями. У взрослых с гепатоцеллюлярной аденокарциномой в 50 % случаев уровень АФП выше 800 МЕ/мл. Период полураспада АФП 5 дней, этот факт успешно используется при оценке эффективности химиотерапии. Большое значение имеет динамический контроль за уровнем АФП у пациентов групп риска. Популяции Южной и Восточной Африки и Южной и Средней Азии считаются популяциями высокого риска по гепатоцеллюлярной аденокарциноме. Скрининг по АФП позволяет эффективно выявлять это заболевание до клинических признаков, повышая тем самым эффективность лечения. Так, при обследовании 3 400 000 китайцев было выявлено 782 человека с гепатоцеллюлярной аденокарциномой, из них 301 - в доклинической стадии заболевания [5]. Пациенты с хроническим гепатитом В и С также нуждаются в динамическом контроле за уровнем АФП [18, 25]. АФП и беременность Начало синтеза АФП у плода человека совпадает по времени с возникновением эмбрионального гемопоэза, что соответствует 3-4-й неделе внутриутробного развития. Место синтеза - висцеральная эндодерма желточного мешка. К концу I триместра беременности (12-13 нед) основным местом синтеза АФП становятся гепатоциты печени плода. Максимальная концентрация АФП в крови плода отмечается на 12-14-й неделе беременности. Максимальная концентрация в крови матери - на 30-35-й неделе беременности [24, 29]. Часть АФП, синтезированного плодом, попадает в амниотическую жидкость [АЖ], откуда через мембраны плаценты и трансцеллюлярно проникает в кровоток матери [37]. Динамика обмена АФП между плодовыми тканями и сывороткой материнской крови изучена недостаточно; установлено только, что содержание АФП в сыворотке крови плода приблизительно в 1000 раз выше, чем в АЖ. Показано, что повреждение околоплодных оболочек или нарушение их проницаемости ведет к резкому повышению содержания АФП в крови матери. После завершения формирования маточно-плацентарного кровотока АФП в кровь матери поступает преимущественно из крови плода [57]. Наличие двух путей проникновения АФП из крови плода в кровь матери объясняет отсутствие корреляции между концентрациями АФП в крови плода, АЖ и крови матери. Установлено лишь приблизительное их соотношение: кровь матери/АЖ = 1/100; АЖ/кровь плода = 1/1000; кровь матери/кровь плода = 1/100 000 В течение физиологической беременности современные методы определения концентрации АФП позволяют регистрировать достоверные изменения уровня АФП в крови матери начиная лишь с 14-15-й недели беременности, т.е. с момента завершения плацентации. Данные о динамике концентрации АФП в крови беременных женщин представлены в таблице. Концентрация АФП в крови женщин в течение физиологической беременности
Данные, полученные с помощью тест-систем "Cobas Core AFP EIA", были любезно предоставлены компанией "Хоффманн Ля Рош", Швейцария. Определение АФП в сыворотке крови беременных в настоящее время рассматривается как основа скринирующих программ для обнаружения пороков развития плода. При наличии у плода таких пороков, как дефект нервной трубки, гастрошизис, крестцово-копчиковая тератома, эмбриональная грыжа, отмечается резкое повышение концентрации АФП в крови матери [8-12]. Концентрация АФП повышается также при угрозе прерывания беременности и гибели плода [20, 24]. Причинами повышения концентрации АФП в крови матери могут являться увеличенный синтез АФП у плода (крестцово-копчиковая тератома, эмбриональная грыжа), особенности маточно-плацентарного кровотока (повышение артериального давления у плода при угрозе прерывания беременности), особенности плодового гематопоэза при открытых пороках развития у плода (дефект нервной трубки и гастрошизис) [31]. Эффективность определения анэнцефалии в сроки до 24 нед беременности составляет в среднем 85,7%, при открытой и закрытой spina bifida - 62,5%, при энцефалоцеле - 100% [13, 19]. Считается, что при открытых пороках нервной трубки происходит просачивание белка из сосудистого русла плода в АЖ через образовавшиеся дефекты [32], в результате чего уровень АФП в ней возрастает в несколько раз [10, 12]. Если повышен уровень АФП и имеется дефект нервной трубки, то риск возникновения этого же дефекта в следующей беременности увеличивается в 5 раз [31], однако следует отметить, что 90% случаев этих пороков у плодов приходится на долю матерей, ранее не имевших детей с этой патологией. У женщин, родивших детей с дефектами нервной трубки, риск развития этой патологии выше. Даже при нормально развивающемся плоде уровень АФП в крови у этих женщин в последующих беременностях, как правило, превышает нормативные показатели. Если уровень АФП соответствует норме и анэнцефалия исключается при УЗИ, риск spina bifida невелик, поэтому диагностический амниоцентез нецелесообразен. Если уровень АФП повышен, следует провести УЗИ, при отрицательных результатах - диагностический амниоцентез [14]. При двойнях уровень АФП в среднем в 2 раза выше, чем при беременности одним плодом [20]. Повышение концентрации АФП более чем в три раза, кроме перечисленных выше состояний, также встречается при дефектах передней брюшной стенки [10], атрезии пищевода и/или двенадцатиперстной кишки и омфалоцеле [22], врожденном нефрозе (финский тип) [20], поликистозе почек, агенезии почек [24], при повышенной эхогенности кишечника плода [по данным УЗИ] [15]. При простом буллезном эпидермолизе, когда поражена слизистая желудочно-кишечного тракта, уровень АФП значительно возрастает в АЖ [26]. Повышение концентрации АФП в сыворотке крови женщин во II и III триместрах беременности определяется при тяжелой гемолитической болезни и при гибели плода [57]. Полагают, что повышенние уровня АФП связано с лизисом клеток плода, в частности цитолизом печени [58]. Увеличение концентрации АФП отмечается при синдроме Шерешевского-Тернера [54], а также при некоторых видах акушерской патологии. Следует особо отметить, что при синдроме Дауна концентрация АФП в крови матери значительно снижена [9, 14, 26, 28, 45]. Этот факт положен в основу пренатальной диагностики данного синдрома. Эффективность диагностики по этому показателю, однако, не превышает 60%, так как снижение концентрации АФП в крови матери, характерное для синдрома Дауна, может не выявляться по ряду причин. Одна из этих причин - токсикоз беременных. В этом случае концентрация АФП в крови матери может быть повышена за счет синтеза АФП печенью; другой возможной причиной может являться неблагополучное течение беременности - угроза прерывания, как упоминалось ранее, сопровождается повышением артериального давления у плода и вследствие этого избыточным поступлением АФП в кровоток матери [57]. Установлено также, что при синдроме Дауна концентрация АФП снижена не только в крови матери, но и в АЖ и в крови плода [28]. Причина снижения активности синтеза АФП у плодов с синдромом Дауна до настоящего времени однозначно не установлена [56]. Снижение содержания АФП наблюдается и при других хромосомных синдромах: при делеции хромосомы 18 [21] и синдроме Клайнфельтера [30]. При синдроме Эдвардса и некоторых трисомиях уровень АФП остается неизменным [30]. Такие пороки, как гидроцеле, гипоспадия и крипторхизм путем АФП-тестирования не определяются [12]. При определении АФП в сыворотке крови и АЖ могут иметь место две основные группы ошибок. Ложноотрицательные результаты могут быть при наличии у плода закрытого порока ЦНС, а ложноположительные - при загрязнении АЖ кровью плода и при некоторых видах акушерской патологии [57]. Повышение или понижение концентрации АФП иногда носит временный характер [37]. При обнаружении повышения уровня АФП в сыворотке крови беременных исследование повторяют через 1-2 нед. Если получают аналогичный результат, то проводят УЗИ, которое позволяет выявить многоплодную беременность, гибель плода или явные пороки развития. Если с помощью УЗИ установить причину повышения АФП не удается, то производят амниоцентез. В таких случаях повышенное содержание АФП в АЖ является показанием для фетоскопии, после чего решается вопрос о сохранении беременности [29]. Проводились работы по выявлению взаимосвязи содержания АФП в крови беременных и состояния новорожденных [11, 57]. Установлено, что более высокая концентрация АФП в срок беременности 39-40 нед характерна для состояния внутриутробной гипотрофии. Самые высокие концентрации АФП (до 350 МЕ/мл) в срок беременности 39-40 нед определялись в крови у женщин с погибшими плодами. При сопоставлении клинических данных с показателями содержания АФП в крови выявлено, что у беременных с повышенной концентрацией АФП чаще отмечается сочетанная экстрагенитальная и акушерская патология, такая, как угрожающий выкидыш, поздний гестоз, фетоплацентарная недостаточность [23, 24]. Значительное повышение уровня АФП наблюдалось у женщин с гемангиомой плаценты при нормально развивающемся плоде [47]. Отмечается, что у женщин с пониженным содержанием АФП риск преждевременных родов и тяжелых поздних гестозов ниже, чем общепопуляционный. У женщин с развивающейся резус-конфликтной гемолитической болезнью плода отмечается повышение концентрации АФП [24]. Такие заболевания, как системная красная волчанка [44], острая экзема, дерматиты [11] во время беременности также приводят к повышению уровня АФП в крови женщин. У беременных с сахарным диабетом концентрация АФП находится, как правило, на нижней границе нормы [41]. В заключение представляется целесообразным привести данные о концентрации АФП в крови пациентов при различных физиологических и патологических состояниях.
М.Л. Алексеева Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва Литература 1. Abelev G.I. Alpha-fetoprotein in ontogenesis and its association with malignant tumors. Advanc Cancer Res 1971; 14: 295-358. 2. Abelev G.I. Alpha-fetoprotein as a marker of embryo-specific differentiation's in normal and tumor tissues. Transplant Rev 1974; 20: 3-37. 3. Abelev G.I. Alpha-fetoprotein: the genesis. Oncodevelopmental Biology and Medicine 1983; 4: 371-381. 4. Abelev G.I. Antigenic structure of cemistry-induced hepatomas. Progr Exper Tumor Res 1965; 7: 104-157. 5. Abelev G.I. Study of the regulation of alpha-fetoprotein synthesis in ontogenesis and carcinogenesis. Sov Sci Rev Sect D Biol Rev (New York) 1980; 1: 371-397. 6. Abelev G.I., Elgort D.A. Alpha-fetoprotein. Cancer Medicine. Eds J. Holland, E. Frei. Philadelphia 1982; 1089-1099. 7. Abelev G.I., Perova S., Khramkova N.I. et al. Production of embryonal alpha-globulin by the transplantable mouse hepatomas. Transplant 1963; 174-180. 8. Achiron R., Seidmane D.S., Horowitz A. et al. Hyperechogenic fetal bowel and elevated serum alpha-fetoprotein: a poor fetal prognosis. Obstet Gynecol 1996; 88: 3: 368-371. 9. Aitken D.A., Crossley J.A. Neural tube defects/ alpha-fetoprotein/ Down's syndrome screening. Curr Opin Obstet Gynecol 1997; 9, 2: 113-120. 10. Alembik Y., Dott В., Roth M.P., Stoll C. Prevalence of neural tube defects in northeastern France, 1979-1992 impact of prenatal diagnosis. Ann Genet 1995; 38; 1: 49-53. 11. Anger H., Merz E. Cleissenberger H., Doffmar F.W. Antenatal biochemical screening to predict low birth weight infants. Br J Obstet Gynec 1976; 90: 2: 129-131. 12 .Arends J. et. al. Prenatal screening for neural-tube defects, quality specification of maternal serum alphafetoprotein analysis. Ups J Med Sci 1993; 98: 3: 339-347. 13. Ayme S. Evaluation of trisomy 21 risk by serial determination of chorionic gonadotrophin hormone and alpha-fetoprotein: results of a national pilot study. Contracept Fertil Sex 1993; 21: 2: 133-143. 14. Barnabei V.M., Krantz D.A., Macri J.N., Larsen J.M. Enhanced twin pregnancy detection within an open neural tube defect and Down syndrome screening protocol using free-beta hCG and AFP. Prenat Diagn 1995; 15: 12: 1131-1134. 15. Belanger L., Sylvie R., Allard D. New albumin gene 3' adjacent to the alpha-fetoprotein locus. J Biol Chem 1994; 269: 5481-5484. 16. Bergstrand C.G., Craz B. Demonstration of a new protein fraction in serum from the human fetus. Scand J Din Lab Invest 1956; 8: 174-179. 17. Bernier D., Thomassin H., Allard D. et al. Functional analysis of developmental ly regulated chromatin-hypersensitive domains carrying the alpha-fetoprotein intergenic enhancer. Mol Cell Biol 13: 1619-1633. 18. Brazerol W.F. Unexplained elevated maternal serum alpha-fetoprotein levels and perinatal outcome in an urban clinic population. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 14: 1030-1035. 19. Brock D.G.H., Bolton A.T. Prenatal diagnosis of anencephaly through maternal serum alpha-fetoprotein. Ibid 1973; 2: 923-924. 20. Caballero C., Vekemans M., Lopez J.G., Robyn C. Serum alpha-fetoprotein in adults in women during pregnancy, in children at birth, and during the first week of life a sex difference. Am J Obstet Gynecol 1977; 127: 4: 384-389. 21. Chen C.P., Chern S.R., Liu F.F. et al. Prenatal diagnosis of a deletion of 18q in a fetus associated with multiple-marker screen positive results. Prenat Diagn 1997; 17: 6: 571-576. 22. Clarke P.C., Gordon Y.B., Kitau M.J. et al. Alpha-fetoprotein levels in pregnancies complicated by gastrointestinal abnormalities of the fetus. Br J Obstet Gynecol 1977; 84: 4: 285-289. 23. Clow C.L., Fraser F.C., Laberge C. et al. On the application of knowledge to the patient with genetic disease. Progress in Med. Genet. Eds. Beam A., Steiberg A.N.Y.: Grime and Sttraton, 1973. 24. Cohen В., Graham H., Lorrin Lau H. Alpha-1 fetoprotein in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1973; 115: 7: 881-883. 25. Colombo M. Predictive value of serum alpha-fetoprotein in cirrosis. (letter) Hepatology 1994; 20: 6: 1650. 26. Cuckle H., Densem J., Wald N. Repeat maternal serum testing in multiple marker Down's syndrome screening programmes. Prenat Diagn 1994; 14: 7: 603-607. 27. David M., Merksamer R., Israel N., Dar H. Unconjugated estriol as maternal serum marker for the detection of Down syndrome pregnancies. Fetal Diagn Ther 1996; 11: 2: 99-105. 28. Dick P.T. Periodic health examination, 1996 update: 1. Prenatal screening for and diagnosis of Down syndrome. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. Can Med Ass J 1996; 154: 4: 465-479. 29. Edeling C.I., Schioler V., Thisted I. Alpha-fetoprotein in cord serum correlated to gestationae age. Acta Obstet Gynecol Scand 1977; 56: I: 15-17. 30. Fialova L., Malbochan 1., Mikulikova L., Hajek Z. Fetoplacental antigens in pregnancies with fetal chromosomal aberrations. Sb Lek 1993; 94: 2: 179-183. 31. Fourth Report of the UK collaborative study on AFP in relation to neural-tube defects. Estimating an individual's risk of having a fetus with open spina bifida and the value of repeat AFP - testing. J Epid Com Hith 1982; 36: 87-95. 32. Gibbs P., Zielinski R., Boyd C., Dugaiczyk A. Structure, polymorphism, and novel repeated DNA elements revealed by a complete sequence of human alpha-fetoprotein gene. Biochemistry 1987; 26: 1332-1343. 33. Gitlin D., Pericelli A., Giti in G. Synthesis of alpha-fetoprotein by liver, yolk sac and gastrointestinal tract of the human concepts. Cancer Res 1972; 32: 979-982. 34. Gitlin D., Boesman M. Sites of serum alpha-fetoprotein synthesis in the human and in the rat. J Clin Invest 1967; 46: 1010-1016. 35. Guertin M., La Rue H., Bemier D., et al. Enhancer and promoter elements directing activation and glucocorticoid repression of the alpha-fetoprotein gene in hepatocytes. Mol Cell Biol 1988; 8: 1398-1407. 36. Harper M.E., Dugaiczyk A. Linkage of the evolutionary related serum albumin and alpha-fetoprotein genes within ql 1-22 of human chromosome 4. Am J Hum Genet 1994; 35: 565-572. 37. Houqhton D.I., Newnham I.P., Kitau M.I., Chard T. Short-term variation in the level of alpha-fetoprotein in maternal serum. Br J Obstet Gynecol 1983; 90: 3: 235-237. 38. Hsia J.C., Wong L.,Trimble C. et al. Biological-Activities of Alpha-Fetoprotein. Eds G. Mizejewski, H. Jacobson. Boca Raton, Florida: CRC Press 1987; 1:189-204. 39. Masopust J., Kithier R., Radi I., et al. Occurrence of fetoprotein in patients with neoplasms and non-neoplastic disease. Int J Cancer 1967; 2: 551-558. 40. Masseyeff R. Human alpha-fetoprotein (Review). Path Biol 1972; 20: 703-727. 41. Mikulikova L., Struplova J., Fialova L., Malbohan I. Disorders of fetoplacental function in pregnant women with diabetes. Sb Lek 1993; 94: 2: 173-177. 42. Morssink L.P., Sikkema-Raddatz В., Beekhuis J.R. et al. Placental mosaicism is associated with unexplained second-trimester elevation of MShCG levels, but not with elevation of MSAFP levels. Prenat Diagn 1996; 16: 9: 845-851. 43. Nunez E., Benassayag C., CrysteffN. et al. Estrogen and fatty acid binding properties of murine AFP: a guide to explain some biological activities of this protein. Biological Activities of Alpha-Fetoprotein. Eds G. Mizejewski, H. Jacobson. 1987; 1: 3-18. 44. Petry M. Elevation of maternal alpha-fetoprotein in systemic lupus erythemato-sus: a controlled study. J Reumatol 1995; 22: 7: 1365-1368. 45. Piggott M., Wilkinson P., Bennett J. Impelementation of an antenatal serum screening programme for Down's syndrome in two districts (Brighton and Eastbourne). The Brighton and Eastbourne Down's Syndrome Screening Group. J Med Screen 1994; 1: I: 45-49. 46. Ruoslahti E., Seppala M. Alpha-fetoprotein in cancer and fetal development. Advanc. Cancer Res 1979; 29: 275-346. 47. Schittger A., Liedgren S., Reedberg С. et al. Raised maternal serum and amniotic fluid alpha-fetoprotein levels associated with a placental haemangioma. Case report. Brit J Obstet Gynecol 1980; 87: 9: 824-826. 48. Sieron G., Wisniewski L., Wardas C. et al. Alpha-fetoproteina w ciazach z konfliktem serologicznum w uladrie. Rh Ginecol Pol 1979; 50: 2: 121-125. 49. Smith С., Kelleher Ph. Biological Activities of Alpha-Fetoprotein. Eds G. Mizejeweski, H. Jacobson. 1989; 2: 35-43. 50. Smith C., Kelleher Ph. Alpha-fetoprotein molecular heterogeneity. Physiologic correlation with normal growth, carcinogenesis and tumor growth. Biochim Biophys Acta 1980; 605: 1-32. 51. Takayma H. A case of bladder cancer producing alpha-fetoprotein (AFP). Hinyokika Kyio 1995; 41: 5: 387-389. 52. Taketa К. Alpha-fetoprotein: reevaluation in gepatology. Hepatology 1990; 12: 6: 1420-1432. 53. Tatarinov Y.S. Presence ofembryonal alpha-globulin in the serum of patient with primary hepatocellular carcinoma. Vopr Med Chim 1964; 10: 90-91. 54. Toftager-Larsen K., Benzie R.I., Doran T.A. et al. Alpha-fetoprotein and ultrasound scanning in the prenatal diagnosis of Terner's syndrome. Prenat Diagn 1983; 3: I: 35-40. 55. Vacher J., Tildman S.M. Dominant negative regulation of the mouse alpha-fetoprotein gene in adult liver. Science 1990; 250: 1732-1735. 56. Wald N.J., Densem J.W., Smith D., Klee G.G. Four-marker serum screening for Down's syndrome. Prenat Diagn 1994; 14: 8: 707-716. 57. Waller D.K., Lustig L.S., Cunningham G.C. et al. The association between maternal serum alpha-fetoprotein and preterm birth, small for gestational age infants, preeclampsia, and placental complications. Obstet Gynecol 1996; 88: 5: 816-822. 58. Wen P. A novel hepatocytic transcription factor that binds the alpha-fetoprotein promotor-1 inked coupling element. Mol Cell Biol 1994; 14: 10: 6616-6626. |