Форум РМС

Лечение в Москве - 8 (495) 506 61 01

Лечение за рубежом - 8 (925) 50 254 50

Антифосфолипидный синдром при опухолях и опухолевидных образованиях яичников у женщин с бесплодием.

Увеличивается интерес к изучению антифосфолипидного синдрома (АФС) у женщин с опухолями и опухолевидными образованиями яичников [6, 7, 19, 22, 31].

Антифосфолипидный синдром, или синдром антифосфолипидных антител характеризуется продукцией аутоантител к отрицательно заряженным фосфолипидам, клинически связан с тромбоцитопенией, тромбозами, невынашиванием беременности или очетанием перечисленных факторов [2, 10, 19, 23, 31].

АФС называют первичным (первичный АФС), если при развитии клинических проявлений отсутствуют признаки аутоиммунных заболеваний [6], и вторичным (вторичный АФС) - при развитии его симптомов у больных системной красной волчанкой (СКВ). Оба синдрома имеют сходные клинические проявления, но первичный наблюдается более чем в половине случаев, вторичный чаще развивается на фоне невысокой активности основного заболевания [10, 28].

У больных СКВ частота тромбозов значительно выше (40%), если в сыворотке обнаруживают антифосфолипидные антитела, по сравнению с 15% у больных, у которых эти аутоантитела отсутствуют.

D.Triplett и соавт. [39] предложили возможные механизмы патогенетической активности антифосфолипидных антител:

1. На уровне эндотелиальной клетки: снижение синтеза простациклина - изменение функционального состояния тромбоцитов; нарушение функциональной активности тромбомодулина - изменение активности регуляторных белков; снижение активности гепаринсульфата - снижение активности белка С; увеличение экспрессии тканевых факторов - уменьшение уровня свободного белка S; изменение активности фактора активации тромбоцитов - ослабление функциональной активности антитромбина III.

2. На уровне нарушения фибринолитической активности: снижение высвобождения тканевого активатора плазминогена - ослабление синтеза или функциональной активности плацентарного антикоагулянтного белка.

3. Активация / повреждение эндотелия.

4. Увеличение синтеза факторов фон Виллебранда - нарушение функциональной активности естественных антикоагулянтов, обладающих кофакторной активностью (b2-ГПI и др.); индукция синтеза антиидиопатических антител, имитирующих активность прокоагулянтных фосфолипидов.

E.Bevers и соавт. (1991) создали модель событий, приводящих к образованию антифосфолипидных антител при АФС. На первом этапе происходит персистирующая активация эндотелиальных клеток и (или) тромбоцитов, что приводит к увеличению экспонирования прокоагулянтных (анионных) фосфолипидов. Затем белки плазмы (b2-ГПI, протромбин СА++), возможно и другие, более высокого уровня компоненты и обладающие высокой активностью (сродством) к анионным фосфолипидам, связываются с липидной поверхностью. Предполагается, что b2-ГПI обладает антикоагулянтной активностью, которая блокируется при связывании с антителами, что способствует развитию гиперкоагуляции.

Поскольку при АФС могут поражаться кровеносные сосуды различного, фактически любого, калибра, клинические проявления этого синдрома чрезвычайно разнообразны. Так, в частности, описаны случаи поражения систем - центральной, сердечно-сосудистой, дыхательной, желудочно- кишечного тракта, мочеполовой, эндокринной [10, 32]. M.Rosove и P.Brever [32] выявили любопытную закономерность: если первым проявлением АФС был артериальный тромбоз, то в последующем в 100% случаев рецидив поражал артериальные сосуды, если первым был венозный тромбоз, его рецидив вероятен у 94% больных. По данным З.С. Алекберовой и соавт. [3], чаще возникают венозные, а не артериальные тромбозы, обычно поражаются глубокие вены нижних конечностей, но нередко - печеночные (кавальные) и портальные (воротная вена и ее ветви) вены, достаточно типичны рецидивы тромбоэмболии легочных вен тромбами из глубоких вен нижних конечностей. S. Pelletier и соавт. [29] считают, что АФС является второй по частоте причиной синдрома Бадда-Киари.

Неврологическая патология на фоне АФС конкурирует за первое место по частоте с тромбозами кровеносных сосудов [26]. Так, тромбоз внутримозговых артерий может приводить к транзиторным ишемическим атакам, инсультам, рецидивирующим ишемическим инсультам с судорожным синдромом, к психическим нарушениям, рассеянному склерозу [36]. Е.Л. Насонов и соавт. [8] выявили антитела к кардиолипину (аКЛ) у больных бета-талассемией. Как вариант АФС описан синдром Снеддона (артериальная гипертония, рецидивирующие тромбозы мозговых сосудов, сетчатое ливедо [4, 5], рассеянный склероз [36]. Б.В. Коняев [7] описал случай АФС с поражением артериальной и венозной кровеносных систем с вовлечением в процесс миокарда (инфаркт миокарда), печени и селезенки. Как следствие АФС описан [18] случай амавроза - преходящей слепоты. Поражение клапанов сердца при АФС может быть очень тяжелым с тромботическими наслоениями, неотличимыми от инфекционного эндокардита [9, 14]. Тромбоз коронарных артерий с синдромом ИБС развивается у 5% больных, преимущественно у мужчин [11].

Е.Л. Насонов и соавт. [13] считают, что АФС ассоциируется с ускоренным атеросклеротическим поражением сосудов вследствие дислипопротеинемии и гиперпродукции антител к окисленному липопротеину низкой плотности. АФС также связывают с артериальной гипертонией, в том числе злокачественной, с энцефалопатией, интрагломерулярными тромбозами почек (почечная тромботическая микроангиопатия). К сравнительно редким осложнением АФС относят тромботическую легочную гипертензию (рецидивирующие венозные эмболии, тромбозы), альвеолярные геморрагии, легочный капиллярит, микрососудистые тромбозы, включая " шоковое " легкое.

На фоне АФС описаны следующие кожные проявления: сетчатый ливедо, кожные язвы, пурпура, ладонная и подошвенная эритема, узелки, пустулы, поверхностный кожный некроз, дигитальная гангрена, поверхностный тромбофлебит, злокачественные атрофические папулезоподобные поражения, множественные геморрагии в подногтевом ложе [19].

Типичным для АФС гематологическим признаком является тромбоцитопения, обычно умеренная (70-100Ѕ109 /л), которая, как правило, не требует специального лечения. Геморрагии при ней редкие и связаны с дефектом факторов свертывающей системы крови, с патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Нередко выявляется гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса, реже - синдром Эванса или аутоиммунная тромбоцитопения в комбинации с гемолитической анемией [13].

Известно, что аутоантитела могут влиять на факторы свертывающей системы крови, вызывая развитие тромбозов плацентарных сосудов и тем самым оказывать повреждающее воздействие не только на организм матери, но и плода [1, 29, 35]. Частота потери плода у больных с АФС достигает 91% в любые сроки беременности, но чаще всего во II и III триместре [11, 32, 38].

В литературе имеются сообщения о достаточно высокой частоте выявления АФС не только в акушерской практике, но и в гинекологии.

Основной причиной снижения репродуктивной функции у женщин являются разнообразные гинекологичсекие заболевания, в том числе опухоли и опухолевидные образования.

Н.Ю. Карпов и соавт. [6] опубликовали результаты наблюдения за 34 женщинами, у 31 из них заболевания яичников были доброкачественными (эндометриоз, зрелые тератомы, серозные цистаденомы, фибролипомы, фолликулярные кисты), у 3 - злокачественные. Во всех случаях размеры новообразований не превышали 5 см. Комплексное иммунологическое исследование, включая стандартизированный твердофазный иммуноферментный метод, позволило выявить аКЛ у 12 (35,3%) из 34 больных. У 9 пациенток обнаружена изолированная гиперпродукция IgG аКЛ, у 1 - IgM аКЛ и у 2 - сочетанное повышение IgG аКЛ и IgM аКЛ. Наиболее часто аКЛ выявляли при серозных цистаденомах (у 3 больных) и эндометриозе яичников (у 2 больных). Целесообразно отметить, что у всех 3 больных с цистаденомой в анамнезе были оперативные вмешательства по поводу эндометриоза яичников. Нарушения регенеративной функции в той или иной форме зарегистрированы у 6 пациенток. Клинические признаки АФС диагностированы у 8 из 12 больных, из них только у 1 была злокачественная опухоль - муцинозная цистаденома с малигнизацией. Наиболее типичными клиническими симптомами заболевания были изменения кожи конечностей типа сетчатого ливедо (у 5 пациенток). Кроме того, наблюдали случаи инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения, изменения со стороны митрального клапана. Характерная для АФС тромбоцитопения была выявлена только у 1 больной. У всех 12 больных авторы статьи нашли повышение концентрации специфических опухолевых маркеров - опухолеассоциированных антигенов СА-125 и СА 19-9. Были оперированны 6 больных, из них у 2 возникли типичные для АФС послеоперационные осложнения, такие, как болевой синдром в грудной клетке, одышка, перегрузка правых отделов сердца по данным ЭКГ. Лечение осложнений заключалась в проведении ИВЛ, назначении умеренных доз глюкокортикостероидов и гепарина..

В доступной литературе удалось найти еще одно наблюдение онкологического процесса, протекающего на фоне АФЧ у женщины в возрасте 21 г. [35]. Синдром характеризовался прогрессирующим мультиорганными тромбоэмболиями и не поддавался обычной антикоагулянтной терапии. При дальнейшем обследовании у пациентки была диагностирована яичниковая аденокарцинома эндометрия. После хирургического вмешательства произошло исчезновение антифосфолипидных антител и тромбоэмболий. Авторы предложили для обозначения этого синдрома (АФС на фоне рака яичников) термин "паранеопластический АФС".

Публикаций относительно АФС у больных эндометриозом яичников несколько больше. Эндометриоз яичников, по мнению N. Gleicher и соавт. [21], является аутоиммунным заболеванием. В первой серии наблюдений (31 больная) авторы выявили антитела класса IgG у 64,5% больных и класса IgM - у 45,2%. Наиболее часто это были антитела к фосфолипидам, реже - к гистонам и нуклеотидам. У больных эндометриозом была также обнаружена патологическая активация В-клеток. В следующей работе этими же авторами [22] была поставлена цель уточнить, служит ли обнаружение патологических В-клеток первичным признаком заболевания или его проявлением в виде бесплодия или невынашивания беременности. Для этого был исследован профиль антител у 26 больных эндометриозом, с необъяснимым бесплодием (группа А) и у 24 - с неясным генезом невынашивания беременности (группа Б). У 10 пациенток из группы А и у 11 из группы Б выявлена гаммопатия, в большинстве случаев представленная IgМ (p меньше 0,05), в то время как концентрация IgG была значительно повышена только у пациенток группы Б (p меньше 0,05). Только у 4 больных (по 2 в каждой группе) было патологическое повышение содержания волчаного антикоагулянта (ВА). В целом у 88% представителей группы А и у 70,8% - группы Б обнаружены антитела IgG, IgM и IgA к 2 фосфолипидам, 5 гистонам и 4 нуклеотидам. Авторы пришли к выводу, что патологическое формирование антител может вызвать как бесплодие, так и невынашивание беременности.

В очередной работе авторы из той же группы специалистов [17] провели иммунологические исследования периферической крови и перитонеальной жидкости у больных эндометриозом яичников. Согласно полученным данным, в перитонеальной жидкости выявлено значительное снижение содержания общего IgG и, наоборот, содержание антифосфолипидных IgG антител было повышенным. Значительные различия спектра антител между больными с аутоиммнным эндометриозом и контрольной группы (эндометриоз яичников без аутоиммунного компонента), которым авторы выполнили лапароскопическую окклюзию труб, были ограничены IgG изотипами и не наблюдались относительно как IgM, так и IgA изотипов. Полученная информация о патологической концентрации IgG антифосфолипидных и антигистонных антител в перитонеальной жидкости у больных эндометриозом позволяет считать, что она может играть определенную роль в возникновении патологии в области брюшины малого таза.

P.Taylor и соавт. [38] провели иммунологические исследования у 41 пациентки с эндометриозом яичников (основная группа) и у 13 здоровых женщин (контрольная группа). Диагноз эндометриоза яичников у пациенток основной группы установлен лапароскопически. Исследования включали в себя определение иммуноглобулинов классов G, M,и А и компонентов комплемента С3 и С4. У больных по сравнению с контрольной группой выявлено преобладание антиядерных антител, антител к рибонуклеопротеинам, гладким мышцам, ВА и а КЛ. В основной группе чаще выявляли содержание выше нормы IgG и IgM, причем при III степени распространенности эндометриоза преобладали антитела класса IgM, при IV степени - IgG. Уровень последних был значительно выше у женщин с эндометриозом и выявленными антителами, отмечена также тенденция к положительной корреляции концентрации антител со степенью заболевания.

C.Kim и соавт. [25] провели in vitro оплодотворение и трансплантацию эмбриона у 42 женщины с эндометриозом яичников и нарушением трубной проходимости (1-я группа, 54 цикла) и у 87 - с трубным бесплодием (2-я группа, 81 цикл) на фоне кортикостероидной терапии. Кроме того, у 44 женщин после аналогичной программы фертилизации и трансплантации эмбриона гормональную терапию не проводили (3-я группа, 44 цикла). При иммунологических исследованиях у 38,1% больных 1-й группы и у 2,3% больных 2-й группы антиядерные антифосфолипидные антитела, аКЛ и ревматоидный фактор. Частота наступления беременности на цикл в 1-й группе составила 42,6%, во 2-й - 22,8%, хотя по показателям спонтанных абортов (21,7 и 15,4%) и многоплодных беременностей (17,4 и 15,4%) разница оказалась несущественной. Авторы пришли к выводу, что терапия кортикостероидами может увеличить количество клинических беременностей у больных эндометриозом, получающих in vitro фертилизацию и трансплантацию эмбриона, и она более эффективна у женщин с выявленными аутоантителами.

K. Aoki и соавт. [15] у 5,4% женщин с нарушениями репродукции (необъяснимое бесплодие, эндометриоз ячиников, невынашивание беременности) выявили кофакторзависимые аКЛ к b2-гликопротеину (в контрольной группе - 0%). Подобная зависимость не обнаружена относительно к кофакторнезависимым антифосфолипидным антителам и 6 антилипидным антителам. Вместе с тем аналогичные результаты получены при исследовании таких антифосфолипидных антител, как антифосфатидилсериновые и антифосфатидилинозитоловые.

Таким образом, АФС, как следует из данных доступной нам литературы, может возникнуть у больных с различными опухолями и опухолевидными образованиями яичников, включая неопластические процессы, и обусловливать нарушения репродуктивной функции женщин. У больных эндометриозом яичников клинические проявления АФС достаточно типичны [6, 10, 21, 22, 25, 38].

Однако в связи с необходимостью подбора комплексной терапии в реабилитационном периоде возникает ряд вопросов, касающихся методов выявления и предупреждения развития АФС у женщин с опухолями и опухолевидными образованиями яичников, состояния менструально-репродуктивной функции и, главное, - состояния различных звеньев систем организма, вовлеченных в данный процесс у этих больных.

Р.Г. Гатаулина
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Литература


1. Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Прудникова Л.З. и др. Клиническое значение определения волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину. Тер арх 1988; 7: 84-87.
2. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Роденска-Лоповок С.Г. и др. Васкулопатия у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом. Тер арх 1995; 5: 41-44.
3. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Кошелева Н.М. и др. Антифосфолипидный синдром: оценка диагностических и классификационных критериев. Клин мед 1996; 6: 39-41.
4. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Кушекбаева А.Е., Гречева Л.А. Синдром Снеддона (связь с антителами к кардиолипину). Клин мед 1988; 6: 32-37.
5. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Стоянович Л.З. и др. Синдром Снеддона и первичный антифосфолипидный синдром. Тер арх 1993; 3: 64.
6. Карпов Н.Ю., Пухов В.П., Закутский А.В. и др. Антитела к кардиолипину и опухолевоассоциированные антигены С-125 и СА 19-9 у больных с опухолями и опухолевидными образованиями яичников Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме (клиника, диагностика, лечение). М - Ярославль, 1995; 147-153.
7. Коняев Б.В. Антифофсолипидный синдром. Клин мед 1997; 4: 52-53.
Насонов Е.Л., Арабидзе Г.Г., Сугралиев А.Б. и др. Антитела к кардиолипину при неспецифическом аортоартериите. Кардиология 1991; 10: 8-12.
8. Насонов Е.Л., Карпов Ю.А., Алекберова З.С. и др. Антифосфолипидный синдром: Кардиологические аспекты. Тер арх 1993; 11: 80.
9. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. Общая характеристика фнтифосфолипидных интител Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме (клиника, диагностика, лечение). М - Ярославль, 1995; 18-27.
10. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Клюквина Н.Г. и др. Антифосфолипидный синдром при системной красной волчанке у мужчин. Клин мед 1996; 4: 18-22.
11. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Саложин К.В. и др. Антиэндотелиальные антитела при системной красной волчанке у мужчин: связь с поражением почек и антифосфолипидным синдромом. Тер арх 1996; 6: 46-49.
12. Насонов Е.Л., Саложин К.В., Фомичева О.А. и др. Антиэндотелиальные антитела и поражение клапанов сердца при антифосфолипидном синдроие: анализ патогенетических механизмов. Клин мед 1997; 2: 17-22.
13. Сергакова Л.М., Фомичева О.А., Вильчинская М.Ю. и др. Особенности поражения клапанов сердца при антифосфолипидном синдроме. Клин мед 1996; 9: 39-42.
14. Aoki K., Dudkewicz A., Maatsuura E. Clinical significance of beta 2-glycoprotein I-dependent anticardiolipin antibodies in the reproductive autoimmune failure syndrome: correlation with conventional antiphospholipid antibody detection system. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 3: 926-931.
15. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C., Shoenfeld Y. et al. The primary antiphospholipid syndrome: history, definition, classification and differential diagnosis The Antiphospholipid Syndrome. Eds. R.A.Asherson et al. Boca Raton 1996; 3-12.
16. Confino E., Harlow L., Gleicher N. Peritoneal fluid and serum autoantibody levels in patients with endometriosis. Fertil Steril 1990; 53: 2: 242-245.
17. Digre K.B., Durean F.J., Branch D.W. et al. Amaurosis fugax associated with antiphospholipid antibodies. Ann Neurol 1989; 25: 228-232.
18. Frances C., Piette J.C. Cutaneous manifestation of Hughes syndrome occuring in the contex of lupus erythamatous. Lupus 1997; 6: 1: 131-144.
19. Gharavi A.E., Harris E.H., Asherson R.A., Hughes G.R. Anticardiolipin antibodies isotope distribution and iphospholipid specificity. Ann Rheum Dis 1987; 46: 1: 1-16.
20. Gleicher N., el-Roeiy A., Confino E., Friberg J. Is endometriosis an autoimmune disease? Obstet Gynecol 1987; 70: 1: 155-122.
21. Gleicher N., el-Roeiy A., Confino E., Friberg J. Reproductive failure because of antibodies: unexplained infertility and pregnancy wastage. Am J Obstet Gynecol 1989; 160: 6: 1376-1380.
22. Harris E.N., Chavari A.E., Boey M.L. et al. Anticardiolopin antibodies: detection by radioimmuneassay and association with thrombosis systemic lupus erythematous. Lancet 1983; 14: 1: 1211-1214.
23. Hunt B.J., Khamashta M.A. Management of the Hughes syndrome. Clin Exp Rheum 1996; 14: 1: 115-117.
24. Kim C.H., Chae H.D., Kang B.M. et al. The immunotherapy during in vitro fertilization and embryo transfer cycles in infertile patients with endometriosis. J Obstet Gynecol Res 1997; 23: 5: 463-470.
25. Levine S.R., Brey R.L. Neurological aspects of the antiphospholipid antibody syndrome. Lupus 1996; 5: 347-353.
26. Lie J.T. Vasculopathy in the antiphospholipid syndrome: thrombosis or vasculitis, or both. J Rheum 1989; 16: 713-715.
27. Lockshin M.D. Answers to the antiphospholipid-antibody syndrome. N E J Med 1995; 332: 15: 713-715.
28. Pelletier S., Landi B., Piette J.C. et al. Antiphospholipid syndrome as the second cause of non-tumor Budd-Chiary syndrome. J Hepat 1994; 21: 76-80.
29. Piette J.C., Cacoub P., Wechsler B. Renal manifestations of the antiphospholipid syndrome. Semin Archr Rheum 1994; 23: 357-366
30. Polzin W.J., Kopelman J.N., Robinson R.D. et al. The association of antiphospholipid antibodies with pregnancies complicated by fetal growth restriction. Obstet Gynecol 1991; 78: 6: 1108-1111.
31. Rosove M.H., Brewer P.R.C. Antiphosholipid thrombosis. Clinical course after first thrombotic events in 70 patients. Ann Intern Med 19992; 117: 303-308.
32. Rote N.S., Gallagher J. IgM antiphosphpolipid antibodies from recurrent pregnancy loss patients react with cytoskeletal proteins in endothelial cells. Am J Reprod Immunol (submitted) 1992.
33. Roubey R.A.S. Autoantibodies to phospholipid-binding plasma-proteins: a new view of Lupus anticoagulants and other "Antriphosphpolipid" autoantibodies. Blood 1994; 84: 9: 2854-2867.
34. Ruffatti A., Aversa S., del-Ross T. et al. Antiphospholipid antibody syndrome associated with ovarian cancer. A new paraneoplastic syndrome? J Rheumatol 1994; 21: 11: 2162-2163.
35. Scott T.F., Hess D., Brillman J. Antiphospholipid antibode syndrome mimicking multiple sclerosis clinically and by magnetic resonance imaging. Arch Int Med 1994; 154: 917-920.
36. Silver R.K., Adler L., Hickman A.R. Anticardiolipin antibody - positive serum enhances endothelial cell platelet-activating factor production. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 6: 1748-1752.
37. Taylor P.V., Maloney M.D., Campbell J.M. et al. Autoreactivity in women with endometriosis. Br J Obstet Gynecol 1991; 98: 7: 680-684.
38. Triplett D.A., Brandt J.T., Kacxor D., Schaeffer J. Laboratory diagnosis of lupus inhibitors: A comparison of the tissue thromboplastin inhibition procedure with a new platelet neutralization procedure. Am J Clin Pathol 1993; 79: 678.