Форум РМС

Лечение в Москве - 8 (495) 506 61 01

Лечение за рубежом - 8 (925) 50 254 50

Топографические и временные характеристики овуляции у человека.

Овуляция является ключевым этапом овариального цикла, который завершается разрывом стенки зрелого третичного (преовуляторного) фолликула (граафова пузырька) с выделением созревающей яйцеклетки (ооцита 2-го порядка) за пределы яичника. Наряду с изменениями в стенке фолликула при овуляции происходит еще одно исключительно важное для репродуктивного процесса явление - созревание ооцита. Сигналом, запускающим овуляцию, является массивный выброс ЛГ (и в меньшей степени - ФСГ) передней долей гипофиза, медиаторами овуляции - различные биологически активные вещества, действующие в яичнике сочетанно или в определенной последовательности [6, 8, 36, 53, 83].

Последнее десятилетие ознаменовалось существенным прогрессом в раскрытии молекулярных и клеточных механизмов предовуляторных изменений фолликулов и самого процесса овуляции [1, 2, 4, 5, 23, 36, 57, 58, 77], однако для понимания ее закономерностей у человека большой интерес представляют также сведения о ее топографических и временных характеристиках, краткое обсуждение которых представлено в настоящем обзоре.


Сроки овуляции


Овуляция происходит, как правило, на 14-й день усредненного 28-дневного менструального цикла. Она наступает спустя 32-40 ч (по другим данным - 36-42 ч) после начала массивного выброса ЛГ гипофизом [5, 6, 24, 56, 63, 65, 80]. Исследования показали, что у большинства женщин преовуляторный выброс ЛГ происходит обычно между полночью и 8 ч утра, причем время его наступления не зависит от дня недели [20].

По некоторым данным, в 75% случаев повышение уровня ЛГ происходит в полночь или до 1 ч 30 мин. Этот выброс обусловлен возникновением временной положительной обратной связи между высоким уровнем эстрогенов, секретируемых преовуляторным фолликулом, и концентрациями ЛГ. В действительности, поскольку секреция ЛГ является импульсной, преовуляторный подъем уровня ЛГ в крови представляет собой результат серии частых импульсных выбросов этого гормона гипофизом. Выброс ЛГ обычно происходит не ранее достижения фолликулом диаметра 15 мм и (или) критического уровня эстрадиола в крови 500-600 пмоль/л [5, 6, 20, 56, 63, 83].

По некоторым сведениям, половое сношение у человека (аналогично тому, что происходит у ряда млекопитающих животных), активируя гипоталамо-гипофизарные механизмы, может привести к преждевременной индукции овуляции [44]. Получены данные о том, что на время начала овуляции могут оказывать влияние феромоны человека - летучие, не обладающие запахом (а следовательно, не воспринимаемые сознанием) вещества, выделяемые телом человека, которые способны воздействовать на нейроэндокринные механизмы [81].

С приближением менопаузы наступает перестройка эндокринных механизмов, контролирующих репродуктивную функцию, проявляющаяся изменчивой активностью яичника с периодической ановуляцией вследствие неспособности к формированию секреторной волны ЛГ при адекватной секреции эстрогенов [78].


Асимметрия овуляции


Вопрос об относительном участии каждого яичника в процессе овуляции и существовании закономерностей этого процесса в течение длительного времени служит предметом дискуссии. В связи с изучением овуляции у человека возникают три связанных друг с другом вопроса: 1. Существует ли латеральная асимметрия овуляции - одинаково ли часто овуляция происходит в правом и левом яичниках? 2. Имеется ли закономерность (или хотя бы большая вероятность) в последовательности развития овуляции в том или ином яичнике в зависимости от места предшествовавшей овуляции? 3. Сохраняются ли топографические и временные закономерности овуляции, существующие в физиологических условиях, при гонадотропной стимуляции яичников? Результаты, полученные разными исследователями, не дают возможности однозначно ответить на поставленные вопросы.

Наиболее часто высказывается мнение, что в физиологических условиях процесс овуляции обычно происходит попеременно в каждом из яичников. В подтверждение этого положения приводятся данные гистологического иследования яичников здоровых женщин с регулярными менструальными циклами, полученных при овариэктомии по медицинским показаниям, которое показало, что чаще всего (в 87,6% случаев) яичники попеременно участвуют в овуляторном процессе, т.е. каждая следующая овуляция развивается в яичнике, расположенном контрлатерально по отношению к тому яичнику, в котором происходила предшествующая овуляция. При этом не отмечается большей частоты овуляции в правом или левом яичниках [37].

По данным серии исследований, выполненной с использованием УЗИ, овуляция происходит попеременно в каждом из яичников у 80% здоровых женщин с регулярным менструальным циклом [54]. По другим сведениям (результаты анализа данных УЗИ), овуляция развивается чаще в том же яичнике, в котором происходила предшествующая овуляция (ипсилатерально), в отсутствие заметной латеральной асимметрии [86].

Вместе с тем, по данным некоторых авторов, этому процессу свойственна определенная латеральная асимметрия. В частности, указывается, что в правом яичнике овуляция происходит почти в 2 раза чаще, чем в левом (на него приходится 64% всех овуляций) [67]. Эти результаты согласуются с данным новейших (1999 г.) наблюдений, проведенных отечественными исследователями на здоровых женщинах в течение года в физиологических условиях. Овуляция происходила чаще в правом яичнике у 68% обследованных, в левом - у 20%, а у 12% она возникала поочередно в каждом яичнике [3]. В некоторых исследованиях преобладание правого яичника выражено слабее: анализ 156 нестимулированных циклов показал, что овуляция в 52% случаев наступила в правом яичнике, в 48% - в левом [14].

В связи с теорией, согласно которой овуляция увеличивает риск развития рака яичника [87], высказывались предположения о том, что вследствие преобладающей роли в овуляции правого яичника он служит более частым местом развития рака яичника, чем левый. Вместе с тем, анализ данных о преобладании стороны развития рака яичника в США за 1973-1989 гг. (более 25 000 случаев) показал, что рак развивается одинаково часто в правом и левом яичниках [39].

При индукции овуляции некоторыми исследователями также установлено преобладание правого яичника по частоте развития преовуляторных фолликулов. В частности, при стимуляции яичника и развитии суперовуляции так же, как и в спонтанных циклах, описана асимметрия яичников - развитие лидирующих фолликулов в 87% случаев отмечено в правом яичнике, в 10% - в левом, в 3% реакция была равномерной в обоих яичниках [3]. При индукции овуляции для последующего переноса гамет в маточную трубу (Gamete Intra-Fallopian transfer - GIFT) также отмечена повышенная частота овуляторных изменений в правом яичнике, однако отличие от левого яичника оказалось статистически незначимым [26].

Приведенные сведения, однако, отличаются от результатов других авторов, не выявивших латеральной асимметрии при суперовуляции. Так, при индукции овуляции у женщин с одним яичником не отмечено различий в результатах в зависимости от того, получали ли ооциты для последующего искусственного оплодотворения из правого или левого яичника [51]. Не выявлено различий и в реакции правого и левого яичников у 200 пациенток, которым производили стимуляцию яичников в программе ЭКО [84].

У женщин с интактными яичниками или после односторонней овариэктомии в правом и левом яичниках установлено присутствие примерно равного числа фолликулов и ооцитов. В условиях индукции овуляции с использованием аналога ГнРГч/МГ/ФСГ также не выявлено преобладания правого или левого яичников [61]. Высказывается, однако, предположение, что, возможно в физиологических условиях имеется асимметрия яичников, которая исчезает при резких гормональных воздействиях [68].

Причина описанной функциональной асимметрии яичников остается в значительной мере неясной. В части работ этот феномен связывается либо с генетическими факторами, либо с различиями васкуляризации яичников [26, 67].

Вместе с тем многими специалистами вообще не разделяется представление о существовании достаточно выраженной асимметрии овуляции в яичниках ни в физиологических условиях, ни при стимуляции [25, 51]. Существует также мнение о том, что такая асимметрия может проявляться лишь у части женщин, возможно, в связи с их индивидуальными или физиологическими особенностями. Среди здоровых женщин она имеется примерно у 20% обследованных [54].

Результаты исследований, проведенных у 80 здоровых фертильных женщин в возрасте 18-45 лет (199 циклов), опубликованные в 2000 г., показали, что частота овуляции в правом и левом яичниках не различается, причем отсутствует и строгое чередование стороны овуляции - каждая следующая овуляция по этому признаку является случайным событием, на которое не оказывает влияния сторона ранее произошедшей овуляции [27]. Близкие сведения ранее получены в результате биохимического тестирования уровня эстрадиола в 286 естественных циклах. Показано, что в 52,4% случаев овуляция происходит с той же стороны, что и предыдущая, а в 47,6% - с противоположной. В правом яичнике овуляция отмечалась в 54,5% циклов [21].

Некоторые авторами асимметрию овуляции связывают с параметрами менструального цикла. Так, замечено, что продолжительность фолликулярной фазы коррелирует со стороной расположения яичника: предполагается, что в циклах с короткой (менее 13 сут) фолликулярной фазой желтое тело, остающееся от предыдущего цикла, вследствие своего локального влияния может препятствовать развитию доминирующего фолликула в данном яичнике. В результате этого более вероятна овуляция в яичнике, противоположном тому, в котором происходила предыдущая овуляция. Напротив, в циклах с продолжительной (более 14 сут) фолликулярной фазой благодаря сниженной активности желтого тела овуляция обычно возникает произвольно в любом из яичников [22, 25, 30-32, 67].

Интересно, что искусственное оплодотворение дает значительно лучшие результаты при получении ооцита из преовуляторного фолликула, который развивается в яичнике, контрлатеральном по отношению к месту предшествующей овуляции. Этот эффект, как предполагают, обусловлен угнетающим влиянием желтого тела на развивающиеся рядом с ним фолликулы [30]. Этой же причиной объясняют то, что ановуляция в яичнике в течение двух менструальных циклов увеличивает вероятность развития беременности при оплодотворении ооцита, полученного из этого яичника в течение последующего третьего цикла [33].

Вместе с тем в правом и левом яичниках женщин, подвергнутых стимуляции гонадотропинами и ГнРГ, не выявлено различий в содержании гранулезных клеток, претерпевающих апоптоз, а также концентрациях различных стероидных гормонов в фолликулярной жидкости [59].


Отсутствие единых взглядов на вопросы асимметрии овуляции у человека, по-видимому, связано с различиями контингентов обследованных женщин (здоровые или страдающие бесплодием, молодые или различных репродуктивных возрастов, немногочисленные или большие группы, продольное наблюдение или одноразовое обследование) и использованных методов (УЗИ, гормональные исследования, гистологический анализ).


Число фолликулов, одновременно подвергающихся овуляции


Как правило, овуляция у человека происходит в одном фолликуле; при овуляции в двух фолликулах или большем числе фолликулов (полиовуляция) возникает возможность развития многоплодной беременности разнояйцовыми близнецами. Поскольку прямые данные о возникновении полиовуляции могут быть получены только при проведении динамического наблюдения с использованием УЗИ, обычно пользуются данными ретроспективного анализа, основанного на учете сведений о многоплодной беременности. Вместе с тем при экстраполяции таких данных на частоту полиовуляции следует учитывать, что у человека функционирует некий физиологический механизм редукции числа эмбрионов при многоплодной беременности, особенно активный на ранних ее сроках, вследствие чего частота многоплодной беременности значительно выше, чем частота рождения близнецов [15, 73, 79]. Так, по данным C.Boklage [15], из двух оплодотворенных яйцеклеток только 2% достигнут конца внутриутробного развития и родятся как двойни; примерно в 12% родится только один ребенок. Сведения об особенно частой внутриутробной гибели одного из близнецов (естественная редукция числа близнецов) привели к созданию представления об "исчезающем близнеце" [50].

В естественных условиях частота рождения двоен (в странах Европы, США и Канаде) составляет 1 на 80-90 беременностей, троен - 1 на 6400-8000 [16, 18, 19]. С эволюционной точки зрения предполагается, что тенденция к полиовуляции появилась у человека в качестве компенсаторной меры в связи с высокой частотой ановуляторных циклов и внутриутробной гибели плодов (генетически обусловленной или вызванной внешними факторами), особенно в начале беременности. Если при овуляции образуется более одной яйцеклетки, то увеличивается шанс того, что хотя бы одна из них после оплодотворения даст начало жизнеспособному плоду [11].


В то же время поскольку многоплодная беременность является фактором риска развития осложнений у матери и плодов, высказывается соображение о том, что она не дает репродуктивных преимуществ по сравнению с беременностью одним плодом, а, по мнению некоторых авторов, является даже ошибкой адаптивных механизмов [34]. Действительно, материнская смертность после рождения близнецов примерно в 2 раза выше, чем после рождения одного ребенка. При многоплодной беременности по сравнению с обычной число мертворожденных увеличено примерно в 2,5 раза, а частота детской смертности - более чем в 3 раза. Особенно часто погибают двойни мальчиков. Повышенная смертность близнецов сохраняется и в течение первого года после рождения [9, 19, 34, 40, 52]. Многоплодие является одним из наиболее распространенных осложнений методов вспомогательной репродукции, при которых средняя частота родов двойней составляет 20-30%, тройней - 4-6%, четверней - 0,2-0,4% [7, 16, 24].

Наиболее частым фактором, обусловливающим увеличение частоты овуляции, происходящей более чем в одном фолликуле, следствием чего является нарастание частоты рождения разнояйцовых (преимущественно двуяйцовых) близнецов, служит связанное с возрастом повышение уровня гонадотропинов. Это явление отчетливо обнаруживается у матерей старших возрастных групп (особенно старше 35 лет). Показано, что частота рождения двуяйцовых близнецов возрастает более чем в 4 раза (на 300%) у матерей в возрасте от 15 до 37 лет [9, 16, 18, 19].

Рождение двуяйцовых близнецов часто наблюдается в определенных семьях, что указывает на существование какой-то врожденной особенности в регуляции овуляции, которая предрасполагает к двойной овуляции [64]. Как показали исследования с использованием эндокринологических тестов и УЗИ, у матерей двуяйцовых близнецов отмечена усиленная тенденция к овуляции двух фолликулов в отсутствие изменений уровня ФСГ, ЛГ, эстрадиола и ингибина на протяжении всех фаз менструального цикла по сравнению с матерями, рожавшими по одному ребенку. Получены сведения о том, что у таких матерей по сравнению с матерями, имеющими одного ребенка, снижена (в среднем на 50%) скорость атрезии фолликулов на поздних стадиях развития и изменен интрафолликулярный стероидогенез. В этой связи предполагается, что двойная овуляция обусловлена не гормональными сдвигами в системе гипоталамус-гипофиз-яичник, а изменениями в механизмах внутрияичниковой паракринной регуляции [35].


Вместе с тем другими исследователями у матерей двуяйцовых близнецов выявлены признаки гиперстимуляции ФСГ, связанной с нейроэндокринными, гипоталамическими или гипофизарными механизмами. Повышена частота импульсной секреции ФСГ; при неизмененной частоте секреции ЛГ [49]. По некоторым наблюдениям, матери близнецов характеризуются более высокой плодовитостью (с поправкой на свой возраст) и более продолжительным репродуктивным периодом, чем остальные матери (см. ниже). Различия плодовитости наиболее выражены в той возрастной группе, в которой наиболее часто возникает беременность близнецами (четвертое десятилетие жизни) [10, 41, 88]. Описаны сезонные ритмы частоты рождения близнецов (в особенности двуяйцовых), которые зарегистрированы в различных странах мира [28, 42, 43, 62, 66] (см. ниже).

На частоту рождения двуяйцовых близнецов оказывает влияние расовая и этническая принадлежность матери, ее возраст, питание и наличие ранее имевшихся беременностей. Наибольшая частота беременности двойней (1 на 70 беременностей) характерна для женщин некоторых западно-африканских племен, у которых повышенный уровень ФСГ связывают не только с генетическими факторами, но и с особенностями питания [16]. В отличие от двуяйцовых близнецов, образование однояйцовых близнецов считают случайным процессом, на который не оказывают влияния ни генетические, ни этнические факторы. Однако и одно-яйцевые близнецы чаще рождаются у более старых матерей.

В программах вспомогательных репродуктивных технологий используются схемы оваpиальной стимуляции, основанные на применении аналогов ГнРГ, ФСГ и/или антиэстрогенов, что позволяет вызвать рост и развитие группы больших антральных фолликулов и "спасти" их от атретических изменений [1, 4-6, 24, 38].

При множественной овуляции, возникающей вследствие искусственной стимуляции экзогенными гонадотропинами (суперовуляции), количество овулирующих фолликулов может достигать нескольких десятков. С 80-х годов отмечено повышение частоты рождения двуяйцевых близнецов, которое связывают с широким использованием индукторов овуляции. Влияние последних, по-видимому, комбинируется с эффектами, возникающими в связи с тенденцией к более позднему возрасту вступления в брак и рождения ребенка [16, 24, 38]. В нашей стране частота многоплодной беременности резко повысилась за последние 15 лет, приобретая, по оценке специалистов, масштабы эпидемии. Если до 1983 г. в России одна двойня приходилась на 101 одноплодную беременность, то после 1984 г. это соотношение стало равно 1 : 50 [7].


Ановуляторные циклы


Хорошо известно, что в физиологических условиях не все циклические изменения яичника завершаются образованием зрелого фолликула и овуляцией; значительная часть циклов протекает без овуляции (ановуляторные циклы). Наиболее высокая частота ановуляторных циклов характерна для начального и конечного этапов репродуктивного периода (в пубертатный и перименопаузальный периоды). Овуляция у эндокринологически здоровой женщины может угнетаться в условиях стресса, ограничения пищевого рациона. На нее могут оказывать влияние и природные условия, в особенности продолжительность светового дня и температура [5, 6, 56, 65, 80].


Сезонность овуляции


Вопрос о существования сезонности процесса овуляции остается недостаточно изученным. Предполагается, что факторами внешней среды, способными оказывать влияние на механизмы, контролирующие овуляторный процесс, являются в первую очередь природные и климатические условия - выраженые колебания температуры воздуха и освещенности. Существенное значение могут иметь сдвиги баланса между потреблением и расходом энергии, в особенности изменения характера и калорийности питания [13].

Возможный механизм влияния температуры среды на овуляцию связан с колебаниями энергетического баланса; действие фактора освещенности и продолжительности светового дня (фотопериодичности) опосредовано сдвигами активности секреции мелатонина [45, 76, 82].

Имеющиеся данные о сезонных колебаниях процесса овуляции достаточно противоречивы. С одной стороны, сообщается о том, что в северных странах (например, в Финляндии) в естественных условиях частота овуляции у женщин достигает максимума в летнее время (примерно в июне), совпадая с наибольшей продолжительностью светового дня и умеренно повышенной температурой; напротив, в осенне-зимний период частота овуляторных циклов снижается [85].

У женщин, живущих в Индии, частота овуляторных циклов, напротив, снижается в летние месяцы, когда температура воздуха достигает максимальных значений, однако на влияние этих факторов, по-видимому, накладывается эффект изменения баланса между потреблением и расходом энергии [69].

В целом, полученные данные позволили сформулировать гипотезу о том, что частота овуляции и температура воздуха связаны отрицательной зависимостью в экваториальных регионах (с жарким летом) и положительной зависимостью в регионах с холодной зимой и умеренно теплым летом [17, 47, 69, 74, 75, 85].

Частично противоречивость полученных данных обусловлена косвенными приемами регистрации овуляции. Исследования, проведенные в Голландии, основанные на данных непосредственного выявления овуляции (с использованием УЗИ и определением уровня прогестерона в середине лютеиновой фазы цикла) у 407 женщин с нормальной менструальной функцией в условиях сравнительно постоянного энергетического баланса и в отсутствие резких перепадов температур, не выявили различий частоты овуляции в зависимости от месяца года. Отмеченные авторами небольшие месячные колебания со снижением частоты овуляции в декабре-феврале, апреле и сентябре не достигали уровня статистической значимости. Более того, на изученные колебания показателей овуляторного процесса не оказывали влияния ни возраст, ни энергетический баланс обследованных [82]. При рассмотрении этих результатов следует, однако учитывать, что контингент женщин состоял из пациенток, обследованных в связи с субфертильностью.

Сезонность рождения детей и сезонный ритм зачатий (как и ритмы с более длительным периодом, например, цирканнуальные или 11-летние, связанные с цикличностью солнечной активности) также в значительной мере отражают цикличность процесса овуляции, которая, однако, не является их единственным определяющим фактором, поскольку на эти показатели влияют также ритмические сезонные изменения частоты половых сношений, рецептивности эндометрия, частоты перимплантационной гибели эмбрионов, качественные и количественные характеристики спермы, а также социальные, культурные факторы и др. [12, 29, 46-48, 55, 60, 70-72, 76].

Описаны сезонные ритмы частоты рождения двоен и троен в различных странах (см. выше), показатели которых не только достоверно отличаются от ритма рождения детей в общей популяции, но и различаются в зависимости от этнической принадлежности [28, 29, 43, 62, 66].

Очевидно, что исследования, посвященные сезонным колебаниям плодовитости человека в настоящее время при их детальном анализе ставят больше вопросов, нежели дают ответов и не позволяют ни дать четкую характеристику механизмам этого явления, ни оценить относительное значение в них циклических сдвигов параметров овуляции. Вместе с тем эти явления имеют важное значение для повышения эффективности лечения ряда нарушений, в частности при оплодотворении in-vitro и переносе гамет в маточную трубу (GIFT).

Заключение

В целом, анализ приведенных выше сведений свидетельствует о многообразии а, зачастую, и достаточной противоречивости данных о топографических и временных закономерностях процесса овуляции у человека. Он указывает на необходимость проведения дальнейших исследований, обобщенные результаты которых позволили бы сформулировать единые представления о параметрах этого процесса и механизмах их регуляции. Как и следует из мультидисциплинарного характера рассмотренных сообщений, спектр таких исследований должен быть очень широким и охватывать различные аспекты пространственно-временных характеристик процесса овуляции - от демографических и эпидемиологических до эндокринологических, биохимических, морфологических и молекулярно-биологических.

Необходимость разработки единой концепции о пространственно-временных параметрах процесса овуляции у человека диктуется потребностями клиники, поскольку нарушения овуляторных механизмов являются одной из наиболее частых причин расстройств репродуктивной функции женщин. Более того, знание этих параметров и понимание механизмов их контроля необходимы для эффективного осуществления целенаправленных воздействий на процесс овуляции: его стимуляции (для коррекции ановуляции или получения ооцитов) либо блокирования (в целях контрацепции).


В.Л. Быков
Кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова

Литература

1. Боярский К.Ю. Овариальная стимуляция и фолликулогенез в конце 90-х годов: на пороге будущего (обзор литературы). Пробл репрод 1997; 4: 61-68.
2. Китаев Э.М., Никитин А.И. Закономерности фолликулогенеза в яичниках млекопитающих животных и человека. Пробл репрод 1995; 3: 11-15.
3. Козлова А.Ю., Леонов Б.В., Беляева А.А. и соавт. Некоторые функциональные (гормональные) различия правого и левого яичников у женщин в программе ЭКО и ПЭ. Доклад на семинаре "Современные подходы к терапии бесплодия - 99", Ст-Петербург: НИИАГ 1999.
4. Никитин А.И. Фолликуло- и оогенез при стимуляции овуляции. Акуш и гин 1998; 1: 41-45.
5. Никитин А.И., Савченко О.Н., Степанов Г.С. Эндокринология репродукции.. Ст-Петербург: Наука 1991.
6. Репродуктивная эндокринология. Под ред. Йена С.С.К., Джаффе Р.Б. Пер. с англ. М: Медицина 1998.
7. Федорова М.В., Смирнова В.С. Современные представления о многоплодной беременности. Вестн Росс асс акуш и гин 1998; 1: 38-45.
8. Adashi E.Y. Immune modulators in the context of the ovulatory process: a role for interleukin-1. Am J Reprod Immunol 1996; 35:190-194.
9. Akerman B.A., Fischbein S. Twins: are they at risk? A longitudinal study of twins and non twins from birth to 18 years of life. Acta Genet Med Gemellol 1991; 40: 29-40.
10. Allen G., Schachter J. Ease of conception in mothers of twins. Soc Biol 1971; 18: 18-27.
11. Anderson D.J. On the evolution of human brood size. Evolution 1990; 44: 338-440.
12. Athanassenas G.A. Seasonal variation of births in Greece. Temporal changes and regional differences over a 24-year period. Chronobiologia 1985; 12: 351-357.
13. Bailey R.C., Jenike M.R., Ellison P.T. et al. The ecology of birth seasonality among agriculturalists in central Africa. J Biosoc Sci 1992; 24: 393-412.
14. Balasch J.P., Marquez M.M., Mirkin S.R. et al. Ovulation side and ovarian cancer. Gynaecol Endocrinol 1994; 4: 51-54.
15. Boklage C.E. Survival probability of human conceptions from fertilization to term. Int J Fertil 1990; 35: 75-94.
16. Bortolus R., Parazzini F., Chatenoud L. et al. The epidemiology of multiple births. Hum Reprod Update 1999; 5: 179-187.
17. Bronson F.H. Seasonal variation in human reproduction: environmental factors. Q Rev Biol 1995; 70: 141-164.
18. Bulmer M.G. The effect of parental age, parity, and duration of marriage on the twinning rate. Ann Hum Genet 1958-59; 23: 454-458.
19. Bulmer M.G. The Biology of Twinning in Man. Oxford: Clarendon Press 1970.
20. Cahill D.J., Wardle P.G., Harlow C.R., Hull M.G. Onset of the preovulatory luteinizing hormone surge: diurnal timing and critical follicular prerequisites. Fertil Steril 1998; 70: 56-59.
21. Check J.H., Dietterich C., Houck M.A. Ipsilateral versus contralateral ovary selection of dominant follicle in succeeding cycle. Obstet Gynecol 1991; 77: 247-249.
22. Chikazawa K., Araki S., Tamada T. Morphological and endocrinological studies on follicular development during the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62: 305-313.
23. Crisp T.M. Organization of the ovarian follicle and events in its biology: oogenesis, ovulation or atresia. Mutat Res 1992; 296: 89-106.
24. Danforth D.N. Danforth's Obstetrics and Gynecology. 6th edit. Philadelphia: J.B. Lippincott Co 1990.
25. De Zergues G.S., Holden G.D. The intraovarian progesterone gradient: a spatial and temporal regulator of folliculogenesis in the ovarian cycle. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54: 495-499.
26. Driscoll G.L., Tyler J.P.P., Clark L. et al. Transfer of gametes into the Fallopian tubes - is choice of side important? Hum Reprod 1996; 11: 1881-1883.
27. Ecochard R., Gougeon A. Side of ovulation and cycle characteristics in normally fertile women. Hum Reprod 2000; 15: 752-755.
28. Elster A.D., Bleyl J. Seasonality of triplet births in the United States. Hum Biol 1991; 63: 711-718.
29. Farhud D.D., Kamali M.S., Marzban M. Seasonality of birth and sex ratio in Tehran, Iran. Anthropol Anz 1986; 44: 61-66.
30. Fukuda M., Fukuda K., Andersen C.Y., Byskov A.G. Contralateral selection of dominant follicle favours preembryo development. Hum Reprod 1996; 11: 1958-1962.
31. Fukuda M., Fukuda K., Andersen C.Y., Byskov A.G. Does corpus luteum locally affect follicular growth negatively? Hum Reprod 1997; 12: 1024-1027.
32. Fukuda M., Fukuda K., Andersen C.Y., Byskov A.G. Contralateral ovulation shortens follicular phase length and favours pre-embryo development during ovulation stimulation with clomiphene citrate Hum Reprod 1998; 13: 1590-1594.
33. Fukuda M., Fukuda K., Andersen C.Y., Byskov G.A. Anovulations in an ovary during two menstrual cycles enhance the pregnancy potential of oocytes matured in that ovary during the following third cycle. Hum Reprod 1999; 14: 96-100.
34. Gabler S., Voland E. Fitness of twinning. Hum Biol 1994; 66: 699-710.
35. Gilfillan C.P., Robertson D.M., Burger H.G. et al. The control of ovulation in mothers of dizygotic twins. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1557-1562.
36. Gougeon A. Regulation intragonadique de la folliculogenese humaine: faits and hypotheses. Ann Endocrinol (Paris) 1994; 55: 63-73.
37. Gougeon A., Lefevre B. Histological evidence of alternating ovulation in women. J Reprod Fertil 1984; 70: 7-13.
38. Guzick D.S., Carson S.A., Coutifaris C. et al. Efficacy of superovulation and intrauterine insemination in the treatment of infertility. National Cooperative Reproductive Medicine Network. N Engl J Med 1999; 340: 177-183.
39. Hartge P. Devesa S. Ovarian cancer, ovulation and side of origin. Br J Cancer 1995; 71: 642-643.
40. Haukioja E., Lemmetyinen R., Pikkola M. Why are twins so rare in Homo sapiens? Am Natur 1989; 133: 572-577.
41. Hogberg U., Wall S. Secular trends of twinning rate in Sweden. J Biosoc Sci 1992; 24: 487-496.
42. James W.H. Seasonality in twin births. Ann Hum Biol 1976; 3: 193-195.
43. James W.H. Seasonality in twin and triplet births. Ann Hum Biol 1980; 7: 163-175.
44. James W.H. Coitus-induced ovulation and its implications for estimates of some reproductive parameters. Acta Genet Med Gemellol 1984; 33: 547-555.
45. James W.H. Seasonal variation in human births. J Biosoc Sci 1990; 22: 113-119.
46. Lam D.A., Miron J.A. Seasonality of births in human populations. Soc Biol 1991; 38: 51-78.
47. Lam D.A., Miron J.A. Global patterns of seasonal variation in human fertility. Ann N Y Acad Sci 1994; 709: 9-28.
49. Lam D.A., Miron J.A. The effects of temperature on human fertility. Demography 1996; 33: 291-305.
50. Lambalk C.B., Boomsma D.I., De Boer L. et al. Increased levels and pulsatility of FSH in mothers of hereditary dizygotic twins. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 481-486.
51. Landy H.J., Keith L.G. The vanishing twin: a review. Hum Reprod Update 1998; 4: 177-183.
52. Lass A., Croucher C., Lawrie H. et al. Right or left ovary - which one is better? Hum Reprod 1997; 12: 1730-1731.
53. Little J., Thompson B. Descriptive epidemilogy. In: Twinning and Twins. Eds. I. MacGillivray, D.M. Campbell and B. Tompson. New York: Wiley 1988.
54. Machelon V., Emilie D. Production of ovarian cytokines and their role in ovulation in the mammalian ovary. Eur Cyt Net 1997; 8: 137-143.
55. Marinho A.O., Sallam H.N., Goessens L. et al. Ovulation side and occurrence of mittelschmerz in spontaneous and induced cycles. Br Med J 1982; 284: 632.
56. Matsuda S., Kahyo H. Geographical differences and time trends in the seasonality of birth in Japan. Int J Epidemiol 1994; 23: 107-118.
57. Мedicine de la Reproduction: Gynecologie Endocrinienne. Eds. P. Mauvais-Jarvis, R. Sitruk-Ware, F.Labrie. Paris: Flammarion med scien. 1986.
58. Moley K., Schreiber J.R. Ovarian follicular growth, ovulation and atresia. Endocrine, paracrine and autocrine regulation. Adv Exp Med Biol 1995; 377: 103-119.
59. Monniaux D., Huet C., Besnard N. et al. Follicular growth and ovarian dynamics in mammals. J Reprod Fertil 1997; 51 (Suppl): 3-23.
60. Moreira P., Saito H., Kaneko T. et al. Are there any relationships between the fecundity of bilateral ovaries in an individual patient and the incidence of apoptotic granulosa cells? Hum Reprod 1999; 14: 156-161.
61. Nakamura I., Amau Y., Nonaka K., Miura T. Alternate changes in birth seasonality of twins during 1971-1984 in Japan. Acta Genet Med Gemellol 1987; 36: 373-380.
62. Nargrund G., Bromham D. Comparison of endocrinological profiles as outcome of IVF cycles in patients with one ovary and two ovaries. J Ass Reprod Genet 1995; 12: 458-460.
63. Nonaka K., Imaizumi Y. Monthly trend and seasonal variation in twinning rate in Japan, 1975-1994. Int J Biometeorol 1999; 43: 91-95.
64. Ovulation: Methods for its Prediction and Detection. Ed. S.L. Jeffconte. Chichester et al: J. Wiley & Sons 1983.
65. Parisi P., Gatti M., Prinzi G. et al. 1983. Familial incidence of twinning. Nature 1983; 304: 626-628.
66. Pathology of Infertility. Eds. B.Gondos, D.H.Riddick. NY: Thieme Med. Publ. 1987.
67. Picard R., Fraser D., Hagay Z.J., Leiberman J.R. Twinning in southern Israel. Seasonal variation and effects of ethnicity, maternal age and parity. J Reprod Med 1990; 35: 163-167.
68. Potashnik G., Meizner V., Sternberg M. Frequency, sequence and side of ovulation in women men-struating normally. Br Med J 1987; 294: 219.
69. Potashnik G., Meizner V., Sternberg, M. Side of ovulation in spontaneous cycles and during stimulation for in-vitro fertilization. Hum Reprod 1998; 13: 244.
70. Rameshkumar K., Thomas J.A., Mohammed A. Atmospheric temperature and anovulation in south Indian women with primary infertility. Ind J Med Res 1992; 96: 27-28.
71. Randall W. An eleven-year cycle in human births. Int J Biometeorol 1991; 35: 33-38.
Randall W. Photoperiod, temperature, and regional patterns of conceptions in the USA. Int J 72. Biometeorol 1993; 37: 52-60.
73. Randall W., Moos W.S. The 11-year cycle in human births. Int J Biometeorol 1993; 37: 72-77.
74. Robinson H.P., Caines J.S. Sonar evidence of early pregnancy failure in patients with twin conceptions. Br J Obstet Gynecol 1977; 84: 22-25.
75. Roenneberg T., Aschoff J. Annual rhythm of human reproduction. I. Biology, sociology, or both? J Biol Rhythm 1990; 5: 195-216.
76. Roenneberg T., Aschoff J. Annual rhythm of human reproduction. II. Environmental correlations. J Biol Rhythm 1990; 5: 217-239.
77. Rojansky N., Brzezinski A., Schenker J.G. Seasonality in human reproduction: an update. Hum Reprod 1992; 7: 735-745.
78. Salha O., Abusheika N., Sharma V. Dynamics of human follicular growth and in vitro oocyte maturation. Hum Reprod Update 1998; 4: 816-832.
79. Santoro N., Brown J.R., Adel T., Skurnick J.H. Characterization of reproductive hormonal dynamics in the perimenopause. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1495-1501.
80. Schneider L., Bessis R., Simonnet T. The frequency of ovular resorption during the first trimester of twin pregnancy. Acta Genet Med Gemellol 1979; 28: 271-272.
81. Scientific Foundations of Obstetrics and Gynecology. Ed. E.Philipp, 2nd edit. London 1977.
82. Stern K., McClintock M.K. Regulation of ovulation by human pheromones. Nature 1998; 392: 177-179.
83. Stolwijk A.M., Aarts F.J., Hamilton C.J. et al. Is there seasonality in human ovulation? Hum Biol 1996; 68: 563-571.
84. Strauss J.F., Steinkampf M.P. Pituitary-ovarian interactions during follicular maturation and ovulation. Am J Obstet Gynecol 1995; 172 (Suppl.): 726-735
85. Thompson A.J.M., Meacock S.C., Gazvani M.R. et al. Comparison of ovarian response in right and left ovaries. Proc Br Fert Soc 1998; Abstr. F16.
86. Timonen S., Franzas B., Wichmann K. Photosensibility of the human pituitary. Ann Chir Gynecol Fenn 1964; 53: 165-172.
87. Werlin L.B., Weckstein L., Weathersbee P.S. et al. Ultrasound: a technique useful in determining the side of ovulation. Fertil Steril 1973; 24: 715-721.
88. Whittemore A.S., McGuire V. Ovulation, p53 mutations, and ovarian cancer - a causal link? J Nat Cancer Inst 1997; 89: 906-907.
89. Wyshak G., White C. Fertility of twins and parents of twins. Hum Biol 1969; 41: 66-82.