Роль аутоантител к ткани яичников и надпочечников в патогенезе нарушений менструального цикла
|
В последние годы в научной литературе большое внимание уделяется проблемам аутоиммунной патологии. Благодаря широкому внедрению в клиническую практику высокотехнологичных методов генетического типирования и иммунологического обследования стало возможным прогнозирование целого ряда нозологий и осложнений различных заболеваний еще до их клинической манифестации. На сегодняшний день общепризнанно, что сахарный диабет I типа (СД I) является мультифакториальным аутоиммунным заболеванием; характеризуется прогрессирующей деструкцией b-клеток, обширной инфильтрацией островков Лангерганса иммуннокомпетентными клетками с продукцией аутоантител к собственным структурам, и требует обязательной пожизненной заместительной гормональной терапии препаратами инсулина [1,12,13,23]. Нередко СД I ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями, а в сыворотке крови больных диабетом могут определяться повышенные титры антител к тиреоидной пероксидазе, париетальным клеткам желудка, к антигенам ткани яичников и надпочечников еще задолго до клинической манифестации поражения этих органов [6, 15]. Однако циркулирующие аутоантитела, продукция которых начинается вследствие стимуляции CD4-лимфоцитов (Т-хелперов), практически не участвуют в разрушении клеток-мишеней и могут существовать в кровяном русле годами, прежде чем разовьется какое-либо аутоиммунное заболевание [11]. Сообщения, посвященные определению аутоантител к ткани яичников и надпочечников у девушек и женщин, больных СД I, достаточно редко встречаются в научной литературе [19, 25, 27]. Хотя именно среди женщин репродуктивного возраста с СД I гораздо чаще наблюдается развитие аутоиммунной патологии, а титр аутоантител к органам и тканям прогрессивно возрастает параллельно с длительностью заболевания [16]. В то же время существуют работы, опровергающие роль аутоантител к ткани яичников, надпочечников и щитовидной железы как возможных маркеров, участвующих в патогенезе повреждения репродуктивной системы [10]. Подтверждением этого является исследование значительного числа больных с синдромом преждевременного истощения яичников, не имевших как скрытых проявлений, так и клинической манифестации какого-либо аутоимунного заболевания [11, 17, 20, 24].
Нарушения менструального цикла (МЦ), часто выявляемые у женщин и девушек, больных СД I, большинством авторов рассматриваются с позиций нарушения метаболического контроля, дефицита или избыточной массы тела. Общепризнанно, что нарушения репродуктивной системы в этой группе больных имеют мультифакториальную природу, а возможным патогенетическим механизмом преждевременного "угасания" и нарушений в функционировании репродуктивной системы является аутоиммунная "агрессия" против ткани как яичников, так и надпочечников [4, 29]. Цель исследования - оценка роли аутоантител к ткани яичников и надпочечников в патогенезе нарушений овариально-менструальной функции у девушек, больных СД I, в зависимости от времени дебюта и длительности основного заболевания с учетом результатов генетического типирования. Материал и методы Обследовано 70 девочек в возрасте 13-18 лет (15,7±1,8 года), больных СД I; гинекологический возраст (время, прошедшее после менархе) от 0,5 до 6,4 года (3,0±1,8 года). Больные были разделены на две основные группы в зависимости от времени дебюта и длительности СД I. В каждой отдельной группе оценивали степень тяжести СД I в соответствии с критериями ВОЗ: средняя степень тяжести (неосложненное течение СД I) - наличие ретинопатии I-II стадии, нефропатии I стадии, периферической полинейропатии без выраженного болевого синдрома; тяжелая - лабильное течение СД I с повторными коматозными состояниями, склонностью к кетоацидозу, в сочетании с ретинопатией II-III стадии или нефропатией II-IV стадии, периферической полинейропатией с выраженным болевым синдромом. В 1-ю группу больных (в зависимости от времени дебюта СД I) были включены следующие подгруппы:
Во 2-ю группу больных (в зависимости от длительности течения СД I) были включены следующие подгруппы:
Комплексное обследование больных включало анализ анамнестических данных, общепринятые клинические и лабораторные исследования, оценку физического развития и полового статуса по формуле Tanner (P, Ma, Ax, Me), определение индекса массы тела в соответствии с центильными величинами антропометрических показателей физического развития девочек средней полосы России (Е.А. Богданова, И.В. Садолина, 2000). Степень компенсации углеводного обмена оценивали по уровню гликемии в течение суток и содержанию гликированного гемоглобина (HbA1c), определяемого методом аффинной хроматографии гликозилированной и негликозилированной фракций в гемолизате крови набором "Диабет тест" (АО "Фосфосорб", Россия). Определение органоспецифических аутоантител к ткани яичников проводили методом непрямой иммунофлюоресценции на базе иммунологической лаборатории Haartman Institute, Helsinki (Finland). На первом этапе определяли наличие аутоантител к надпочечникам и яичникам в неразведенной сыворотке крови. В случае положительного результата исследовали сыворотку в разведениях 1:10, 1:50, 1:250. В качестве антигенных субстанций использовали ткань надпочечников крупного рогатого скота и ткань яичников 10-месячных нерожавших крольчих. Овариальные аутоантитела (О-АТ) исследовали к различным антигенным структурам яичников (ОО-ooplasm, ZP- zona pellucida, MG-membrana granulosa) с использованием иммунофлюоресцентной изотиоцианат-конъюгированной антисыворотки кролика против человеческого иммуноглобулина (Behringwerke, Marburg, West Germany). Результаты оценивали с использованием иммунофлюоресцентного микроскопа NIKON 800 (Japan) с FITC интерферрентными фильтрами. Максимальное разведение, дающее определяемые флюоресцентные результаты, принималось за титр. Всем обследуемым с выявленным повышением титров аутоантител к ткани яичников, проводили генетическое типирование HLADQА1, HLADQВ1 и HLADR аллелей, ассоциированных с СД I. Контрольную группу (n=40) составили практически здоровые девушки аналогичного возраста, учащиеся средних школ Москвы. Статистический анализ проводили на ЭВМ в среде пакета Exel фирмы "Microsoft" по общепринятой методике [3]. Результаты Среди обследованных девочек (n=70) самостоятельные менструации имели 59 (84,3%) больных. Из них у 35 (59,4%) МЦ был регулярный, причем у 15 (42,8%) - овуляторный, а у 20 (57,2%) - ановуляторный. У 24 (40,6%) девочек менструации носили нерегулярный характер. Наиболее частыми нарушениями МЦ были олиго-опсоменорея - у 21 (87,5%) и ювенильные маточные кровотечения (ЮМК) - у 3 (12,5%). У 6 (17,1%) больных нарушения МЦ протекали по типу полименореи. Средний уровень HbA1с в общей группе (n=70) на момент обследования составил 6,5-15% (в среднем 9,8±2,1%). Данные результатов анализа нарушений МЦ в зависимости от времени дебюта основного заболевания и его длительности представлены в табл. 1 и 2. Таблица 1. Характер МЦ у девочек с СД I, в зависимости от времени дебюта основного заболевания
Таблица 2. Характер МЦ у девочек с СД I в зависимости от длительности основного заболевания
При оценке влияния времени дебюта и степени тяжести СД I на характер нарушений МЦ выявлено, что наиболее часто различные нарушения МЦ встречались в группах девочек с манифестацией основного заболевания в возрасте 4-6 лет (среднее 5,1±0,9 года) и в 10-12 лет (среднее 11,7±0,9 года). При этом в 1-й подгруппе больных средняя и тяжелая степень СД выявлялись у 50%. Во 2-й подгруппе средняя степень тяжести отмечалась у 66,6% больных, тяжелая - у 33,4%. Кроме того, различные нарушения МЦ достоверно чаще встречались у больных с длительностью СД от 4-6 лет (среднее 5±0,8 года) и от 11 до 15 лет (среднее 12,8±1,3 года). Причем в 1-й подгруппе средняя степень тяжести СД отмечена у 33,4%, тяжелая - у 66,6% больных; во 2-й подгруппе - соответственно у 44,6 и 55,4% (р меньше 0,05). Однократные эпизоды вторичной аменореи наиболее часто встречались в подгруппе девочек с дебютом СД в возрасте 10-12 лет (среднее 11,7±0,9 года) и в 13-15 лет (среднее 13,5±0,8 года); а также в подгруппе больных с длительностью СД от 0 до 3 лет (среднее 2,0±0,8 года). Повторная обращаемость по поводу вторичной аменореи наиболее часто выявлялась в подгруппах девочек с дебютом СД в возрасте 4-6 и 10-12 лет, а также при длительности основного заболевания от 0 до 3 лет. Регулярный МЦ чаще всего имели девочки с дебютом основного заболевания в 13-15 лет (среднее 13,5±0,8 года); причем в 55,6% случаев (у 5 из 9 больных) МЦ носили овуляторный характер. В данной подгруппе лишь у 1 (11,1%) девочки отмечалось тяжелое течение СД, а у 8 (88,9%) из 9 больных - средняя степень тяжести основного заболевания. Средний гинекологический возраст в общей группе больных (70) составил 0,5-6,4 года (среднее 3,0±1,8 года); средний гинекологический возраст у девочек с полименореей и ЮМК колебался от 0,5 до 3 лет (2,6±1,5 года), а у больных с олиго- опсоменореей - от 2 до 5,5 лет (3,2±1,2 года). Анализируя показатели компенсации углеводного обмена у данной категории больных, мы не обнаружили значительной разницы в уровне HbA1с у девочек как с регулярным ритмом менструации (9,5±1,7%), так и с какими-либо нарушениями МЦ (10,5±2,3%; р меньше 0,05). При проведении УЗИ внутренних половых органов девочкам с нарушениями МЦ (24) у 3 (12,5%) были выявлены признаки гипоплазии матки, а у 2 (8,3%) - ретенционная киста желтого тела. Среди девочек с регулярным МЦ (35) лишь у 1 (2,8%) больной имелась ретенционная киста желтого тела. Из обследованных девочек 11 (15,7%) не имели менструаций (т.е. находились в фазе пременархе), и их средний биологический возраст колебался от 13 до 16 лет (среднее 14,5±1,1 года). Учитывая, что среднее время наступления первой менструации для девочек России составляет 12,8 года [2], указанный выше процент для данной категории больных оказался достаточно высок. Возраст дебюта СД в данной подгруппе больных составлял от 2 до 14 лет (среднее 8,0±3,2 года), а наибольший процент (45,4), приходился на подгруппу девушек, заболевших в возрасте от 10 до 12 лет (среднее 11,7±0,9 года). В контрольной группе, которую составили здоровые девочки (40) без СД I, возраст наступления первой менструации колебался от 10 до 15 лет (среднее 13,1±1,6 года), а ИМТ от 16,4 до 22,5 кг/м2 (среднее 19,8±2,2 кг/м2). При проведении данного исследования аутоантитела к ткани надпочечников не были обнаружены ни у одной девочки как основной, так и контрольной группы. Аутоантитела хотя бы к одному структурному элементу ткани яичников были выявлены у 10 (14,2%) девочек, больных СД I. При этом 9 из них имели самостоятельные менструации, а у 1 больной менархе еще не наступило. Наиболее часто в сыворотке крови больных определялись аутоантитела к ZP - у 4 (40%) и OO у 6 (60%). При этом в случае повышенного титра О-АТ к ОО у всех больных дополнительно определялись антинуклеарные аутоантитела (АН). О-АТ к MG не были обнаружены ни у одной больной. Средний возраст девочек, в крови которых были выявлены аутоантитела к ткани яичников, колебался от 14 до 18 лет (среднее 16,3±1,8 года), длительность СД I типа - от 1 года до 15 лет (среднее 6,5±4,7 года). Время дебюта СД в среднем составило 9,8±4,9 года. Примечательно, что наиболее часто О-АТ выявлялись у больных с длительностью СД либо от 1 года до 3 лет - у 4 (40%), либо от 11 до 15 лет - у 4 (40%). Всем больным с повышенными титрами О-АТ мы провели генетическое типирование HLA DQ A1, HLA DQ B1, HLA DR аллелей, ассоциированных с СД I. У 4 (100%) девочек с повышенным титром аутоантител к ZP выявлялось носительство HLA DQ B1*0201 аллеля и имелась аутоиммунная патология щитовидной железы (ЩЖ). Диагноз хронического аутоиммунного тиреоидита (ХАИТ) был подтвержден терапевтом-эндокринологом на основании данных клинических и лабораторно-инструментальных исследований. Все больные получали заместительную гормональную терапию L-тироксином ("Берлин Хеми", Германия) в дозе 25-100 мкг/сут, и на момент обследования находились в состоянии эутиреоза. В общей же группе девочек с СД I (70) патология ЩЖ выявлялась у 8 (11,4%) больных. При этом среди 4 девочек с ХАИТ, но без иммунологических признаков овариальной аутоагрессии у 2 (50%) мы также отмечали носительство HLA DQ B1*0201 аллеля. При генетическом типировании больных с повышенными титрами аутоантител к ОО и АН, 5 (83,3%) девочек из 6 оказались носительницами HLA DQ A1*0301, HLA DQ B1*0302 аллелей. В процессе проводимого исследования в данной группе пациенток нами не было выявлено какой-либо патологии ЩЖ или надпочечников. Среди О-АТ позитивных девочек регулярные менструации были у 5 (55,6%) из 9 больных, а нарушение МЦ по типу олиго- опсоменореи имели 4 (44,4%) девочки. Однако в данной подгруппе 8 (88,8%) из 9 больных, имели в анамнезе хотя бы один эпизод вторичной аменореи, что значительно выше, чем в общей группе [31 (52,5%) из 59 девочек; p меньше 0,05]. В контрольной группе (n=40) О-АТ к ОО были обнаружены лишь у 1 (2,5%) девочки в возрасте 16 лет. На момент обследования у нее был регулярный МЦ, но с гиполютеиновым компонентом, что подтверждалось определением уровня прогестерона в сыворотке крови в 1-ю и 2-ю фазы цикла и анализом графиков базальной температуры в течение 3 мес. Эпизоды вторичной аменореи в анамнезе у данной девочки отсутствовали. Обсуждение Наиболее часто нарушения МЦ по типу олиго- опсоменореи мы отмечали у девочек, у которых дебют СД I приходился на возраст от 4 до 6 и от 10 до 12 лет. Возможно, это связано с тем, что именно в данный возрастной период происходят наиболее важные изменения в функционировании системы гипоталамус-гипофиз-яичники, которые вначале обеспечивают подготовку организма девочки к половому созреванию, а затем способствуют стабилизации сформированных механизмов регуляции в репродуктивной системе. Этим, отчасти, можно объяснить тот факт, что именно у девочек с дебютом СД в возрасте 10-12 лет чаще встречаются повторные эпизоды вторичной аменореи. Примечательно, что в группе больных с дебютом СД I в возрасте 7-9 лет (начальный период активной эстрогенизации организма, предшествующий скачку роста) у 6 (46,1%) больных имелись нарушения МЦ по типу полименореи. Среди девочек данной подгруппы частота нарушений МЦ по типу ЮМК составила 50%, что гораздо выше в сравнении с другими подгруппами (р меньше 0,05). В этой связи необходимо пристальное наблюдение за течением периода полового созревания и становлением МЦ у девочек с дебютом СД I в возрасте от 7 до 9 лет с целью профилактики и коррекции ЮМК у данной категории больных. При изучении влияния длительности течения СД I на характер МЦ у обследуемых девочек выявлено, что максимальная частота нарушений МЦ по типу олиго-опсоменореи встречалась в подгруппе больных с длительностью основного заболевания от 4 до 6 лет и от 7 до 10 лет (100 и 85,7% соответственно). А наиболее угрожаемую группу по развитию ЮМК и полименореи составили девочки с длительностью СД от 0 до 3 лет, у которых дебют основного заболевания совпадал или непосредственно предшествовал менархе. Учитывая то, что СД I типа нередко сопровождается возникновением каких-либо других аутоиммунных эндокринных заболеваний, возможно предположить, что у данной категории больных вполне вероятно аутоантител-опосредованное поражение как ткани яичников, так и надпочечников [5, 28]. Обнаруженные в ходе нашего исследования повышенные титры аутоантител к ткани яичников у девушек, больных СД I, встречались гораздо чаще, чем в группе здоровых девочек аналогичного возраста (у 14,1 и 2,5% соответственно), что согласуется с данными зарубежных исследований [25, 26]. Однако наши результаты показали более низкую частоту выявления О-АТ у девочек с СД I. Так, при определении О-АТ хотя бы к одному структурному элементу яичниковой ткани в 14,1% случаев нами были получены позитивные результаты, что значительно ниже данных зарубежных авторов, которые выявляли О-АТ в 67,8% случаев [25]. Сами исследователи объясняют столь высокие показатели своих результатов наличием перекрестной реакции стероидпродуцирующих клеток как гонад, так и надпочечников, не исключая при этом наличие в сыворотке крови обследованных больных дополнительно и аутоантител к ткани надпочечников [6, 25]. В ходе нашего исследования обнаружено определенное влияние длительности СД I на выявление О-АТ. Так, наиболее часто О-АТ определялись в подгруппе девочек с длительностью СД от 0 до 3 и от 11 до 15 лет. В отличие от данных зарубежных авторов мы не обнаружили зависимости между временем дебюта СД I типа и частотой выявления О-АТ у наших пациенток [25]. В ходе исследования у девочек с СД I типа наиболее часто встречались О-АТ к ZP и OO. Причем у 66,6% больных с повышенным титром О-АТ к ОО в крови дополнительно определялись и антинуклеарные аутоантитела (АН). При проведении генетического типирования девочек с повышенными титрами О-АТ к ZP все обследуемые оказались носителями HLA DQ B1*0201 аллеля. Из литературы известно, что именно HLA DQ B1*0201 аллель ассоциируется у больных СД I типа с повышенным риском развития аутоиммунного поражения ткани надпочечников, а у 86% больных предрасполагает к образованию аутоантител к P450c 21-гидроксилазе, являющейся специфичным надпочечниковым антигеном [21]. Среди девочек с О-АТ к ОО и АН в 83,3% случаев встречалось носительство HLA DQ A1*0301, HLA DQ B1*0302 аллелей, являющихся специфичными для СД I, и, как правило, не связанных с развитием болезни Аддисона [21]. Данные литературы указывают, что у позитивных по этим аллелям женщин с СД I вероятность развития позднего гестоза во время беременности очень высока и соответствует 62,9% [33]. В настоящее время еще не определена частота развития первичного аутоиммунного поражения ткани яичников у девочек с СД I, а сообщения, посвященные данной проблеме, достаточно редко встречаются в литературе [8]. Однако известно, что аутоиммунный оофорит, развиваясь внезапно или постепенно, может привести к истощению фолликулярного аппарата яичников как в зрелом, так и в подростковом возрасте, поэтому идентификация О-АТ может намного опережать клиническую манифестацию заболевания. Тем не менее вполне возможно, что О-АТ в сыворотке крови у больных с СД I могут отсутствовать, а первыми признаками аутоиммунного поражения яичников будут различные нарушения МЦ. По данным литературы, нарушения овариально-менструальной функции у девочек с СД I встречаются гораздо чаще, чем у их здоровых сверстниц [9, 25, 29]. В ряде работ отмечена положительная корреляция между повышенным титром О-АТ и частотой нарушений МЦ [14]. Однако в нашем исследовании мы не выявили подобной связи. По нашему мнению, определить первопричину нарушений МЦ у больных СД I непросто: подобные изменения могут быть связаны как с наличием О-АТ, так и с нарушенным метаболическим контролем и/или дисфункцией ЩЖ. В нашей работе различные нарушения МЦ наиболее часто встречались в подгруппе девочек, у которых СД развился до менархе, причем в 66,7% случаев в подгруппе больных с дебютом диабета в возрасте 4-6 лет (среднее 5,1±0,6 года). Максимальное время наступления первой менструации в сравнении с общей группой отмечалось в подгруппе девочек с манифестацией основного заболевания в возрасте от 4 до 6 лет (среднее 5,1±0,6 года) и соответствовало 14-16 годам (14,0±1,3 года; р меньше 0,05). Средний возраст начала первой менструации в группе девочек, больных СД I (n=70) составил 13,4±1,5 года, что соответствует возрастным нормативам для девочек, проживающих в центральной части Российской Федерации [2]. Кроме того, 15,7% больных находились в фазе пременархе, и их средний биологический возраст составил 14,5±1,1 года; при этом 45,4% больных приходилось на подгруппу девушек, заболевших в 10-12 лет (среднее 11,7±0,9 года). В связи с тем что мы не отметили выраженных различий в уровнях HbA1с у девочек с регулярным и нарушенным ритмом менструаций (10,5±2,3 и 9,8±1,7% соответственно; р больше 0,05), можно предположить, что роль недостаточного метаболического контроля в патогенезе нарушений менструальной функции у девочек и женщин с СД I, возможно переоценена. Кроме того, необходимо учитывать и то неблагоприятное влияние, которое могут оказывать заболевания надпочечников и ЩЖ на овариально-менструальную функцию у данной категории больных. Так, по данным зарубежной литературы, от 6 до 32% больных СД I имеют повышенные титры антител к тиреоидной пероксидазе, а у 3-7% подростков с СД I развивается какая-либо патология ЩЖ [7, 18, 22]. При этом у 75% пациентов с СД I выявляется гипотиреоз, а у 25% - гипертиреоз [25]. Гипертиреоидизм чаще предшествует и/или совпадает с дебютом СД I, гипотиреоидизм развивается лишь спустя несколько лет после дебюта СД. Анализируя частоту и характер нарушений МЦ у наших пациенток, мы также учитывали у них и состояние ЩЖ. Среди обследованных нами девочек (70) у 8 (11,4%) выявлена патология ЩЖ (хронический аутоиммунный тиреоидит). Следует отметить, что у 4 (50%) девочек с ХАИТ в сыворотке крови выявлялись О-АТ к ZP. В нашем исследовании у всех больных (8) ХАИТ был диагностирован позднее дебюта СД. Таким образом, учитывая достаточно широкое распространение среди девочек с СД патологии ЩЖ, целесообразно рекомендовать проведение скринингового обследования данной категории больных на наличие антител к тиреоидной пероксидазе и определение уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови не реже 1 раза в год. На наш взгляд, особое внимание следует уделять носителям HLA DQ B1*0201 аллеля, так как именно его присутствие в генотипе возможно оказывает определенное влияние на развитие полиорганной аутоиммунной патологии. В нашем исследовании именно носители HLA DQ B1*0201 аллеля [n=4 (100%)] имели патологию ЩЖ и повышенные титры овариальных аутоантител к ZP. Учитывая то, что в настоящее время нет единых взглядов на патогенез нарушений МЦ у девушек с СД I, влияние О-АТ на репродуктивную функцию недооценивать нельзя. Однако окончательные выводы можно будет сделать после оценки результатов разносторонних иммунологических исследований значительно большего количества больных и результатов динамического наблюдения за процессами становления и функционирования репродуктивной системы у девочек и женщин с СД I (особенно в группе лиц с повышенными титрами О-АТ). Дальнейшее углубленное изучение этой проблемы, безусловно, поможет определить роль аутоиммунного поражения как ткани яичников, так и надпочечников в патогенезе нарушений МЦ у данной категории больных. Заключение Проведенное нами исследование показало, что у девочек с СД I в 14,2% случаев в сыворотке крови определяются аутоантитела к ткани яичников, представленные в основном антителами к ZP и OO. Все девочки с повышенным титром О-АТ к ZP имели аутоиммунную патологию ЩЖ и являлись носителями HLA DQ B1*0201 аллеля. Среди 6 девочек с повышенным титром О-АТ к ОО у 4 (66,6%) имелись АН; 5 (83,3%) из 6 больных были позитивны по HLA DQ A1*0301, HLA DQ B1*0302 аллелям. Не установлено корреляции между временем дебюта СД I и наличием О-АТ в сыворотке крови, однако обнаружена определенная зависимость между длительностью течения основного заболевания и выявлением О-АТ. Таким образом, вопрос о роли аутоиммунного поражения ткани яичников в патогенезе нарушений функционирования репродуктивной системы у девочек с СД I в настоящее время остается открытым и требует дальнейшего изучения с использованием новейших технологий с охватом значительно большего количества больных. И.П. Мешкова, О.Р. Григорян, А.В. Зилов, Л.Н. Щербачева, М.Б. Анциферов, И.И. Дедов Эндокринологический научный центр РАМН, Москва Литература 1. Кураева Т.Л., Сергеев А.С., Мазовецкий А.Г. Медико-генетическое консультирование родственников больных сахарным диабетом. Пробл эндокринол 1991; 37: 2: 14-16. 2. Уланова Л.Н., Володина Н.Н., Жановская Р.И. О стандартизации показателей полового созревания детей и подростков. Педиатрия 1981; 4: 70-72. 3. Углов Б.А., Котельников Г.П., Углова М.В. Основы статистического анализа и математического моделирования в медико-биологических исследованиях. Самара 1994. 4. Adcock C.J., Perry L.A., Lindsell D.R. Menstrual irregularities are more common in adolescents with Type 1 diabetes: association with poor glycaemic control and weight gain. Diab Med 1994; 11: 5: 465. 5. Belvisi L., Bombelli F., Sironi L., Doldi N. Organ-specific autoimmunity in patients with premature ovarian failure. J Endocrinol Invest 1993; 16: 11: 889-890. 6. Betterle C., Volpato M., Greggio A.N. Type 2 polyglandular autoimmune disease. J Pediat Endocrinol Metab 1996; 9: 113-114. 7. Drell D.W., Notkins A.L. Multiple immunological abnormalities in patients with Type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 1987; 30: 132. 8. Dunham A. Premature menopause: three tunage cases. Br J Clin Pract 1987; 41: 978. 9. Fischer-Guntenhoner E., Standl E., Schneider H.P. Menarche, menstrual cycle and fertility in diabetic patients. Geburtshilfe Frauenheilkd 1989; 49: 2: 149. 10. Geva E., Vardinon N., Lessing J.B. Organ-specific autoantibodies are possible markers for reproductive failure: a prospective study in an in vitro fertilization-embryo transfer programm. Hum Reprod 1996; 11: 8: 1627. 11. Hoek A., Schoemaker J., Drexhage H.A. Premature ovarian failure and ovarian Autoimmunity. Endocr Rev 1997; 18: 1: 107-130. 12. Hampl C.S., Orqvist E., Rolandsson O. A species-specific autoantibodies in type1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2: 643. 13. Hahl J., Simell T., Knip O. Costs of predicting IDDM. Diabetologia 1998; 41: 79-85. 14. Horejsi J., Novakova D., Martinek J. Circulating ovarian autuantibodies and LH and FSH levels in adolescents girls with primary menstrual disorders. J Pediat Adol Gyn 1996; 9: 74. 15. Kehr S., Gasteur R., Winkler G. Diabetes mellitus Type 1,Schilddrusenauto-immunitat, Schilddrusefunktion und HLA-Status. Monatschr Kinderheilkd 1985; 133: 738. 16. Kida K., Mimura G., Kobayashi T. et al. ICA and organ-specific autoantibodies among Japanese patients early-onset insulin dependent diabetes mellitus - the JDS Study. Diab Res Clin Pract 1994; 23: 3: 187-193. 17. Kim J.G., Moon S.Y., Chang Y.S. Autoimmune premature ovarian failure. J Obstet Gyn 1995; 21: 1: 59-60. 18. Kokkonen J., Kiuttu J., Mustonen A., Rasanen O. Organ-specific antibodies in healthy and diabetic children and young adults. Act Pediat Scan 1982; 71: 223. 19. Moncayo R., Moncayo H.E. Autoimmune endocrinopathies direct against ovarian antigens in human disease: a clinical review. J Intern Med 1993; 234-371. 20. Muechler E.K., Huang K.E., Schenk E. Autoimmunity in premature ovarian failure. Int J Fertil 1991; 36: 2: 99. 21. Peterson P., Salmi H., Nyoty H. Steroid 21-hydroxylase Autoantibodies in Insulin Dependent Diabetes Mellitus. Clin Immunol and Immunopathol 1997; 82: 1: 37-42. 22. Riley W.J., McLaren N.K., Lezotte D. Thyroid autoimmunity in insulin dependent diabetes mellitus. The case for routine screening. J Pediatr 1981; 99: 3: 350. 23. Sanjeevi C.B., Falorni A., Kockum I. et al. HLA and glutamic acid decarboxylase in human insulin dependent diabetes mellitus. Diabet Med 1996; 13: 3: 209. 24. Smith S., Hosid S. Premature ovarian failure associated with autoantibodies to the zona pelucida. Int J Fertil Menopaus Studies 1994; 39: 6: 316. 25. Snaiderova M., Martinek J., Horejsi J. et al. Premenarchal and Postmenarchal Girls With Insulin Dependent Diabetes Mellitus: Ovarian and other organ-specific Autoantibodies, Menstrual Cycle. J Pediatr Adolesc Gynecol 1999; 12: 209-214. 26. Snaiderova M., Martinek J., Novakova D. et al. Antiovarian antibodies in girls with Type 1 diabetes mellitus. Horm Res 1994; 41: 2-4: 130. 27. Valloton M.B. Antibodies to cytoplasm of ova. Lancet 1966; 264-265. 28. Winter W.E., Obata M., Maclaren N.K. Clinical and molecular aspects of autoimmunite endocrin disease. In "Clinical and Molecular Aspects of Autoimmune Diseases. Consept Immunopathology". (JM Cruse and RE Lewis, Eds) Basel, Karger 1992; 8: 189-221. 29. Yeshaya A., Orvieto R., Dicker D. Menstrual characteristics of women suffering from insulin dependent diabetes mellitus. Int J Fertil 1995; 40: 5: 269 |