Роль лептина при синдроме поликистозных яичников.
|
Лептин - гормон белковой природы, который секретируется адипоцитами жировой ткани, костного мозга, трофобластами плаценты, зародышевыми тканями сердца, кости/хряща и клетками амниона [9].
Гормон играет важную роль в регуляции потребности организма животных и человека в питательных веществах и расходе энергии, способствуя снижению запаса жиров, в том числе и за счет апоптоза адипоцитов [14]. Существует так называемая обратная связь между уровнем лептина в крови и аппетитом. Она состоит в угнетении аппетита через воздействие на рецепторы лептина в гипоталамусе, гипофизе и стволе головного мозга [5], в результате чего происходит каскад реакций с участием нейропептидов и повышается использование эндогенных жиров. Начиная с пубертатного периода содержание лептина в крови у женщин достоверно выше, чем у мужчин и положительно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) [6]. Исследования показали, что концентрация лептина в сыворотке зависит в большей степени от количества жира в подкожной жировой клетчатке, чем в висцеральных органах. Снижение массы тела сопровождается снижением уровня лептина в крови [2]. Кроме влияния на аппетит и энергетический обмен, лептин известен как медиатор некоторых эндокринных механизмов, связанных с началом пубертата, секрецией инсулина, транспортом глюкозы и липолизом [14]. Этот гормон играет важную роль в регуляции репродуктивной функции. Исследования показали, что гипоталамическая аменорея у женщин репродуктивного возраста связана с нарушениями в механизме действия лептина, рецепторы которого расположены в гипоталамусе [5]. Половые различия в концентрации лептина [6] свидетельствуют о возможной роли половых стероидов в продукции лептина. Большое число исследований посвящено изучению влияния инсулина на уровень циркулирующего лептина как в условиях нормы, так и при патологии. В здоровом организме высокому содержанию инсулина в крови сопутствует высокое содержание лептина [13, 14]. Лечение инсулином способствовало восстановлению уровня лептина в крови. Полагают, что снижение концентрации лептина в крови при инсулинзависимом диабете обусловлено недостаточным транспортом глюкозы в жировую ткань, синтезирующую данный гормон [7]. Высказывались также предположения об участии лептина в развитии метаболических и гормональных нарушений при СПКЯ, однако они подтверждались при клинических исследованиях одними авторами [10] и не были выявлены другими [6, 12]. Так, K. Segal и соавт. [13] полагают, что гиперинсулинемия (ГИ) и инсулинорезистентность (ИР) связаны с повышением концентрации лептина. В связи с изложенным становится очевидным, что изучение роли лептина у пациенток с СПКЯ представляет большой интерес, поскольку данной патологии часто сопутствует ожирение и ИР, независимая от массы тела. Целью настоящего исследования явилось определение концентрации лептина в сыворотке больных СПКЯ, а также анализ его содержания в зависимости от клинических и эндокринно-метаболических особенностей заболевания. Материал и методы Обследованы 63 пациентки в возрасте от 18 до 38 лет (средний возраст 27,3±1,5 года) с СПКЯ. У 40 пациенток масса тела была нормальная (ИМТ меньше 25) и у 23 - избыточная (ИМТ больше 26). Кроме того, в исследование были включены здоровые женщины репродуктивного возраста (средний возраст 26,0±0,4 года) с нормальной массой тела и ИМТ меньше 25 (n=27) и с ожирением и ИМТ больше 26 (n=37). Клиническое обследование включало изучение данных анамнеза, характера становления и нарушения менструальной функции. При объективном исследовании избыточная масса тела оценивалась по ИМТ, тип ожирения по отношению окружности талии к окружности бедер (Т/Б). Для мужского типа ожирения характерно значение данного индекса более 0,85, а для женского типа - менее 0,85. Степень выраженности гирсутизма оценивалась по шкале Ферримана-Галвея. Гормональные исследования включали определение содержания ЛГ, ФСГ, пролактина, общего тестостерона (Т), ДГЭА-С, кортизола в плазме крови на 5-7-й день самостоятельного (индуцированного) менструального цикла. Радиоиммунологические исследования гормонов крови проводились РИА-наборами фирмы "Иммунотех" (Чехия) в биохимической лаборатории Онкологического научного центра РАМН. Концентрацию лептина в образцах сыворотки крови определяли иммуноферментным методом с использованием наборов реактивов фирмы "DRG" (США). ГИ и ИР выявляли на основании определения базальных и стимулированных концентраций инсулина и глюкозы при проведении глюкозотолерантного теста (ГТТ). Кровь брали натощак и каждые 30 мин после приема 75-100 г глюкозы. Для ультразвукового исследования органов малого таза использовали аппарат фирмы "Combison" с трансвагинальным и трансабдоминальным датчиками с частотой 5 и 7 МГц. При этом определялись размеры яичников, их объем и толщина эндометрия. Диагностическими ультразвуковыми критериями поликистозных яичников явились увеличение объема яичников более 9 мм3 за счет гиперэхогенной стромы, наличие более 10 анэхогенных фолликулов диаметром менее 10 мм, расположенных диффузно или периферически по отношению строме [1]. Критериями диагностики СПКЯ явились нарушение менструального цикла с периода менархе, хроническая ановуляция, клинические (гирсутизм) и/или биохимические (повышение уровня общего Т в крови) проявления гиперандрогении, эхографические признаки поликистозных яичников. Диагноз был подтвержден при лапароскопии и гистологическом исследовании ткани поликистозных яичников. Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью коэффициента Стьюдента. Различия между вариационными рядами считались достоверными при p меньше 0,05. Результаты и обсуждение В контрольную группу вошли 27 практически здоровых женщин в возрасте от 17 до 38 лет с ИМТ меньше 25. Среднее содержание лептина в сыворотке крови в этой группе равнялось 8,01±1,07 нг/мл, что согласуется с данными других исследователей [2, 6]. В качестве второй группы контроля обследовали 37 женщин в возрасте 18-37 лет, с экзогенно-конституциональной формой ожирения (ИМТ больше 26), при этом другой патологии у них не выявлено. Концентрация лептина в сыворотке крови этой группы больных колебалась в широких пределах - от 10,2 до 38,0 нг/мл и в среднем составила 18,5±4,2 нг/мл. Эти данные согласуются с результатами R. Baumgartner и соавт. [2], которые также изучали концентрацию лептина в сыворотке крови здоровых женщин с ожирением и отметили большие колебания его показателей. Среди 63 больных с СПКЯ у 23 выявлено ожирение. У пациенток без ожирения среднее содержание лептина в крови равнялось 7,56±1,75 нг/мл, при наличии ожирения уровень гормона был достоверно выше - 11,74±1,75 нг/мл (р меньше 0,05). Таким образом, в крови больных СПКЯ, как и у практически здоровых людей имеется достоверная разница в содержании лептина в крови в зависимости от ИМТ. Нарушение менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи II выявлено у 44 и 19 больных с СПКЯ соответственно; гирсутное число в среднем составило 24,0±2,4 (от 18 до 34). Гормональные нарушения характеризовались повышением уровня ЛГ больше 10 МЕ/л (73%), общего Т больше 2,5 нмоль/л (77,8%), что сопоставимо в данными других исследователей [4]. Известно, что нормальный уровень гормонов, который наблюдался у 25,4% обследованных нами больных, не исключает диагноз СПКЯ [4]. Повышение концентрации ДГЭА-С и кортизола отмечено только у 11 (17,4%) пациенток с мужским типом ожирения, что свидетельствует о функциональных нарушениях гипоталамической регуляции функции надпочечников у этих женщин [8]. При проведении ГТТ с определением базального и стимулированного глюкозой уровня инсулина ГИ и ИР выявлена у 9 (22,5%) пациенток с нормальной массой тела и у 15 (65,2%) больных с ожирением. На основании данных трансвагинальной эхографии установлено увеличение объема яичников за счет гиперэхогенной стромы у пациенток с СПКЯ по сравнению с контролем (28,1±2,4 и 6,2±1,2 см3 соответственно). В зависимости от расположения анэхогенных атретичных фолликулов по отношению к гиперэхогенной строме выделены два типа поликистозных яичников: I тип (диффузное расположение) наблюдался у 25 (39,7%) пациенток и II тип (периферическое расположение фолликулов) - у 38 (60,3%). Таблица 1. Содержание лептина у больных с СПКЯ в зависимости от характера клинических и эндокринно-метаболических нарушений
Примечание: Величины, отмеченные звездочкой, различаются между собой достоверно. Мы проанализировали показатели лептина в зависимости от наличия и типа ожирения, длительности ановуляции, характера нарушения менструального цикла, наличия ГИ и ИР и эхографического типа поликистозных яичников. Известно, что мужской тип ожирения характеризуется более выраженными метаболическими нарушениями [11]. Уровень лептина у 11 больных с мужским типом ожирения находился в пределах 3,95-36,8 нг/мл и в среднем составил 14,9±1,5 нг/мл, что достоверно выше, чем концентрация данного гормона в сыворотке крови (9,43±1,15 нг/мл) 12 пациенток с женским типом ожирения (см. рисунок).
Как видно из таблицы, уровень лептина достоверно выше у пациенток с ожирением, о чем свидетельствуют и результаты других исследователей [3, 6]. Однако показатели лептина, по нашим данным, зависят и от характера распределения жировой ткани. Данный факт может указывать на роль лептина в метаболических нарушениях, которые ассоциированы с ожирением вообще и более выражены при мужском типе ожирения, что отмечено в работах P. Brzechffa и соавт. [3]. Отсутствие достоверных различий в концентрации лептина у больных с ГИ при нормальной массе тела не подтверждает гипотезу о роли данного гормона в патофизиологии ИР при СПКЯ, что согласуется с данными G.Gennarelli и соавт. [6]. Наиболее вероятно, что лептин является фактором не способствующим, а усугубляющим эндокринно-метаболические нарушения у больных СПКЯ и ожирением. Выводы
М.А. Геворкян, Н.Е. Кушлинский, И.Б. Манухин Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета с курсом ФПДО МГМСУ, Москва Литература 1. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография. М 1997; 50-92. 2. Baumgartner R.N., Ross R.R., Waters D.L. et al. Serum leptin in elderly people: associations with sex hormones, insulin, and adipose tissue volumes. Obes Res 1999; 7: 141-149. 3. Brzechffa P., Jakimiuk A., Agarwal S. et al. Serum immunoreactive leptin concentrations in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 4166-4169. 4. Dewailly D. Definition and significance of polycystic ovaries. Bailieres Clin Obstet Gynaecol 1997; 11: 2: 349-368. 5. Inui A. Feeding and body-weight regulation by mediation of the actions of leptin. Trends Neurosci 1999; 22: 62-67. 6. Gennarelli G., Holte J., Wide L. et al. Is there a role hypothalamic neuropeptides for leptin in the endocrine and metabolic aberrations of polycystic ovary syndrome? Hum Reprod 1998; 13: 3: 535-541. 7. Havel P.J., Uriu Hare J.Y., Liu T. et al. Marked and rapid decreases of circulating leptin in streptozomicin diabetic rats: reversal by insulin. Am J Physiol 1998; 274: 1482-1491. 8. Lanzone A., Petraglia F., Fulghesu A.M., Ciampelli M., Caruso A., Mancuso S. Corticotropin-releasing hormone induces an exaggerated response of adrenocorticotropin hormone and cortisol in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1995; 63: 1195-1199. 9. Masuzaki H., Ogawa Y., Sagawa N. et al. Nonadipose tissue production of leptin: Leptin as a novel placenta derived hormone in humans. Nature medicine 1997; 3: 9: 1029-1033. 10. Micic D., Macut D., Popovic V. et al. Leptin levels and insulin sensitivity in obese and non-obese patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 1997; 11: 5: 315-320. 11. Pasquali R., Vicennati V., Gambineri A. Influence of weight and distribution of adipose tissue in functional hyperandrogenism. Contracept Fertil Sex 1998; 26: 5: 372-375. 12. Rouru J., Anttila L., Koskinen P. et al. Serum leptin concentrations in women with polycystics ovary syndrome J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 6: 1697-1700. 13. Segal K., Landt M., Klein S. Relationship between insulin sensitivity and plasma leptin concentration in lean and obese men. Diabetes 1996; 45: 988-991. 14. Trayhurn P., Hoggard N., Mercer J.G., Rayner D.V. Leptin: fundamental aspects. Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23: 1: 22-28. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
