a2-Микроглобулин фертильности (гликоделин) как маркер функциональной активности эндометрияю
|
Еще в 1910 г. было установлено, что основной функцией эндометрия является подготовка к мидации оплодотворенного ооцита [1], проявляющаяся в гормонально-зависимой структурной и функциональной перестройке ткани. Взаимодействие эмбриона и эндометрия может начаться лишь тогда, когда и эмбрион, и эндометрий достигают определенной критической стадии развития, так называемого "временного окна", вне которого имплантация произойти не может. У человека имплантационное окно ограничено, как правило, 16-19-м днем 28-дневного менструального цикла, способность эндометрия к рецепции бластоцисты полностью исчезает на 22-й день [2]. Десинхронизация процессов дифференцировки эндометрия и эмбриогенеза приводит к отсутствию или дефекту имплантации, что, в свою очередь, обуславливает бесплодие или раннюю потерю беременности [3].
Эндометрий является основной тканью-мишенью для стероидных гормонов яичника - эстрадиола, стимулирующего пролиферацию стромальных и железистых клеток в фолликулиновой фазе менструального цикла, и прогестерона, вызывающего секреторную трансформацию эндометрия в лютеиновой фазе. Отсутствие циклической перестройки эндометрия характерно для ановуляторного цикла, а задержка дифференцировки наблюдается у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ) и у 20-40% женщин с неустановленной причиной бесплодия. НЛФ - дисфункция яичников, характеризующаяся уменьшением активности желтого тела. Дефицит синтеза прогестерона ведет к неполноценной секреторной трансформации эндометрия и нарушению имплантации, что клинически проявляется бесплодием или спонтанным выкидышем в I триместре беременности. Частота НЛФ среди причин бесплодия составляет до 25,2%. При определении содержания прогестерона в крови и исследовании биопсийного материала может быть обнаружено явное несоответствие между уровнем гормона и выраженностью секреторных изменений эндометрия. Нормальная концентрация прогестерона во второй фазе цикла не является гарантией полноценной фазы секреции, так как может нарушаться рецепция гормона тканью. Поэтому для постановки диагноза НЛФ необходима биопсия эндометрия, проводимая за 2-3 дня до начала менструации [4]. Возможно лечение НЛФ препаратами, стимулирующими овуляцию, или прогестероном. Однако для оценки эффективности лечения необходимо последующее проведение биопсии. К сожалению, это не всегда оказывается возможным, поскольку из-за дискомфорта, связанного со взятием образца ткани, женщины часто избегают повторной процедуры. В связи с этим вполне оправдан поиск адекватных биохимических показателей функционального состояния эндометрия, которые можно было бы определять многократно в динамике во время менструального цикла и/или беременности. В ряде работ, выполненных с использованием методов гистохимии, иммуногистохимии и морфометрии, показано, что при бесплодии уменьшается секреторная активность эндометриальных желез (5, 6 и др.). Очевидно, это должно проявляться в изменении содержания растворимых продуктов эндометрия в биологических жидкостях, что и определяет сферу поиска маркера функциональной активности ткани. Реальным кандидатом на эту роль является специфический белок репродуктивной системы человека, один из основных секреторных белков эндометрия - a2-микроглобулин фертильности (АМГФ). АМГФ - димерный гликопротеин, молекулярная масса которого варьирует, по данным разных авторов, от 42 до 56 кД в зависимости от источника и способа выделения, углеводы составляют около 20% молекулярной массы белка. В отечественной литературе АМГФ известен под разными названиями. Впервые выделенный и идентифицированный Д.Д. Петруниным и соавт. [7] как новый антиген плаценты, белок был назван хорионическим *2-микроглобулином. Затем, по мере накопления данных о локализации и свойствах белка, его наименование изменялось на плацентарный *2-микроглобулин, *2-микроглобулин фертильности (АМГФ) и, наконец, специфический *2-микроглобулин. В 80-х годах за рубежом белок был выделен и охарактеризован несколькими независимыми группами исследователей как плацентарный протеин 14 (РР14) [8], ассоциированный с беременностью эндометриальный *2-глобулин (*2-PEG) [9], эндометриальный протеин 15 [10], прогестагензависимый эндометриальный белок [11], *-маточный белок [12]. Чтобы избежать терминологической путаницы, A.Dell и соавт. предложили новое обозначение белка "гликоделин", отражающее его уникальную особенность - зависимое от пола гликозилирование [13]. Сравнительные иммунохимические исследования и анализ N-концевых последовательностей показали, что АМГФ и его аналоги антигенно идентичны, хотя между некоторыми формами (РР14 и *2-PEG) существуют минорные различия в первичной структуре [14, 15]. Первичная аминокислотная последовательность АМГФ в высокой степени гомологична структуре лактоглобулинов различных видов млекопитающих (до 59% идентичности), ретинолсвязывающих белков (23%), билинсвязывающего белка (26%), некоторых белков-переносчиков у насекомых и амфибий. Это позволяет отнести АМГФ к семейству белков, участвующих в транспорте низкомолекулярных гидрофобных лигандов, в частности, стероидов и простагландинов [16]. Однако лиганд для АМГФ до сих пор не найден. Методами иммунодиффузионного и иммуногистохимического анализа показано, что АМГФ присутствует в эпителии маточных труб, секреторном эндометрии, децидуальной оболочке плаценты и семенных пузырьках. Белок не выявлялся в нормальных тканях яичника, миометрия, молочной железы, предстательной железы, яичка, эпидидимуса, семявыносящих протоков. АМГФ не был обнаружен также в не относящихся к репродуктивному тракту органах плодов и взрослых [7, 17]. Это позволило рассматривать АМГФ как специфический белок репродуктивной системы человека [18, 19]. Несмотря на более чем 20-летнюю историю исследований белка, его биологические функции до сих пор не установлены [19]. Известно лишь, что АМГФ обладает мощной иммуносупрессорной активностью [20]. По-видимому, АМГФ является одним из факторов, обеспечивающих локальное подавление иммунного ответа матери на развивающийся эмбрион [13, 20, 21]. Эксперименты с органными культурами эндометрия, взятого на разных стадиях цикла, и измерение количества АМГФ в гомогенатах ткани показали, что белок не продуцируется пролиферирующим эндометрием, а синтезируется только в секреторной фазе цикла [18, 22]. Тканевая концентрация АМГФ последовательно возрастает с 0,2-0,5 мг на 1 г общего белка на 4-5-й постовуляторный день до 12-24 мг на 1 г белка на 12-14-й день после овуляции [23]. T.Fay и соавт. [24], получив многослойные культуры эндометрия, установили, что АМГФ синтезируется и секретируется только эпителием желез, но не стромальными клетками эндометрия. Определение тканевой локализации АМГФ методом иммунопероксидазного окрашивания подтвердило четкую временную регуляцию экспрессии белка. АМГФ выявляли в глубоких базальных железах эндометрия только в первые 5 дней менструального цикла, в пролиферативной фазе белок в ткани не обнаруживался. АМГФ появлялся в отдельных железах лишь на 5-й день после овуляции, на 10-й постовуляторный день интенсивное окрашивание на АМГФ давали уже все железы эндометрия. В эпителии поверхностных слоев эндометрия АМГФ также экспрессировался только в секреторную фазу цикла [23, 25, 26]. Таким образом, иммуноморфологические и иммунохимические исследования показали, что АМГФ появляется в ткани эндометрия за несколько дней до возможной имплантации, количество его возрастает во время имплантационного окна и сохраняется высоким до наступления менструации и в течение первых дней следующего цикла, после чего экспрессия белка в эндометрии временно прекращается. В случае наступления беременности синтез АМГФ продолжается, и содержание его в децидуальной ткани в I триместре достигает 4-10% общего белка [27]. Иммуногистохимическое исследование локализации АМГФ во время беременности показало, что наиболее интенсивно окрашиваются эпителий и содержимое желез decidua spongiosa и decidua compacta в I триместре. По мере прогрессирования беременности количество желез в децидуальной ткани уменьшается, интенсивность окрашивания снижается, причем не все эпителиальные клетки содержат АМГФ, что свидетельствует об уменьшении продукции белка [28]. Таким образом, экспериментальные, иммунохимические и морфологические данные показывают, что синтез АМГФ в эндометрии, минимальный в периовуляторном периоде, резко усиливается в периимплантационный период и сохраняется на высоком уровне в случае наступления беременности. Особенно интересно отметить, что начало синтеза и секреции АМГФ в полость матки совпадает со временем попадания туда бластоцисты - 5-6-й день после овуляции. Это подтверждает гипотезу, согласно которой АМГФ играет важную роль в имплантации эмбриона, защищая, как локальный иммуносупрессор, развивающийся полусингенный зародыш от иммунного ответа материнского организма [20]. Кроме того, важной функцией АМГФ в начале беременности, когда плацента только формируется и отсутствует плацентарная циркуляция, может быть транспорт гидрофобных молекул, необходимых для эмбрионального развития, из тканевого окружения [29]. Таким образом, процесс подготовки эндометрия к имплантации и развитию оплодотворенной яйцеклетки включает активацию синтеза иммуносупрессорного белка АМГФ, который можно рассматривать как один из маркеров рецептивности репродуктивной ткани [28]. Уровень АМГФ в периферической крови во время менструального цикла и беременности отражает динамику синтеза белка в эндометрии и децидуальной ткани плаценты. В нормальных овуляторных циклах содержание АМГФ в сыворотке проявляет выраженные циклические колебания. Уровень АМГФ очень низок в периовуляторном периоде, увеличение концентрации белка начинается во время последней недели лютеиновой фазы и достигает пика во время менструации. Высокий уровень АМГФ сохраняется в течение первых дней следующего цикла [24, 30]. По данным T. Fay и соавт., у практически здоровых женщин без нарушений цикла нет существенных различий в средней концентрации АМГФ во время лютеиновой и менструальной фазы. Однако средние уровни белка в сыворотке во время менструации достоверно различаются у женщин с высокой и низкой продукцией прогестерона. Авторы делают вывод, что количество АМГФ, определяемое в периферической крови во время менструации, зависит от степени функциональной реакции эндометрия на продукты секреции желтого тела яичников [24]. При патологии репродукции нарушения структурной перестройки эндометрия могут проявляться в снижении образования АМГФ. L. Klentzeris и соавт. исследовали биопсийный материал эндометрия и измеряли количество АМГФ в сыворотке у 24 женщин с неустановленной причиной бесплодия на 4, 7, 10 и 13-й дни после овуляции [31]. На срезах эндометрия методом иммунопероксидазного окрашивания полуколичественно определяли содержание белка в железах. Установлено, что у женщин с задержкой циклической перестройки эндометрия количество АМГФ в ткани и сыворотке крови достоверно меньше, чем у женщин с нормально дифференцирующимся эндометрием. Эти данные свидетельствуют о наличии существенных функциональных различий, проявляющихся в интенсивности синтеза АМГФ, между эндометрием с полноценной и задерживающейся циклической трансформацией [31]. Однако морфологически нормальная секреторная перестройка эндометрия не всегда свидетельствует о функциональной полноценности ткани. Именно функциональная недостаточность эндометрия может неблагоприятно отражаться на рецептивности матки во время имплантации и ранней плацентации. Это предположение подтверждается данными M. Tulppala и соавт. [32], показавшими, что у 50 женщин с привычным невынашиванием беременности сывороточный уровень АМГФ в лютеиновую фазу цикла был почти в 2 раза меньше такового у нормальных фертильных женщин, несмотря на то, что 40 женщин имели нормальный менструальный цикл и только 10 - НЛФ. У женщин с НЛФ продукция АМГФ была ниже, чем у женщин с нормальным циклом, но эти различия были статистически недостоверны [32]. Субнормальную сывороточную концентрацию АМГФ у женщин с НЛФ обнаружили также [33]. Введение микронизированного прогестерона в лютеиновую фазу при НЛФ повышало уровень АМГФ в периферической крови [34]. Напротив, однократный постовуляторный прием антипрогестинов (мифепристон, онапристон) задерживал развитие секреторных изменений эндометрия. При этом концентрация АМГФ в сыворотке на 12-й день после овуляции была значительно ниже, чем в предыдущем цикле. Следовательно, антагонисты прогестерона отрицательно влияют на эндометриальные факторы, потенциально важные для имплантации [35]. По данным P. Bishoff [36], 83% женщин с низким уровнем АМГФ в лютеиновой фазе имеют асинхронность овариального и эндометриального циклов. В то же время T.Li и соавт. [5] не отметили корреляции между уровнем АМГФ в сыворотке и морфологическим статусом эндометрия у женщин с неустановленной причиной бесплодия и привычным невынашиванием беременности, а также не обнаружили статистически достоверных различий в средних концентрациях АМГФ в середине лютеиновой фазы у женщин с нормальной и задерживающейся дифференцировкой эндометрия. По данным ряда авторов, в ановуляторных циклах, при которых отсутствует циклическая трансформация эндометрия, АМГФ в сыворотке периферической крови в пределах чувствительности методов РИА и ИФА не выявляется [24, 30, 37], что свидетельствует о необходимости овуляции для экспрессии АМГФ. При наступлении и нормальном течении беременности содержание АМГФ в сыворотке увеличиваясь вдвое каждые 2,5 дня и достигает максимума на 4-6-й неделе беременности. Уровень АМГФ остается высоким до 12-16 нед, затем начинает уменьшаться? образуя плато после 24 нед [27]. Снижение концентрации белка во II триместре, по-видимому, обусловлено морфологическими изменениями плаценты - прогрессирующей децидуализацией на фоне инволюции желез decidua spongiosa [28]. Роль полноценно функционирующих яичников в контроле продукции АМГФ была подтверждена в работе H. Critchley и соавт. [38], которые исследовали динамику содержания АМГФ в сыворотке 12 женщин с дисгенезией гонад (в том числе 5 - с синдромом Тернера), которым удалось забеременеть после гормональной заместительной терапии и переноса полученных эмбрионов и донорских ооцитов (программа IVF-OD). На всех сроках исследования (14-16 нед) уровень АМГФ у пациенток после IVF-OD был намного ниже, чем при физиологически протекающей беременности. В то же время средние концентрации другого эндометриального белка? связывающего инсулиноподобный фактор роста-1, синтезируемого стромальными клетками, не различались в обеих группах. Авторы предполагают, что в начале беременности яичники либо сами синтезируют АМГФ, либо продуцируют факторы, стимулирующие продукцию белка. Одним из таких факторов может быть релаксин [38, 39]. К сожалению, несмотря на установленную рядом исследователей корреляцию между динамикой содержания АМГФ в сыворотке и морфологическими изменениями эндометрия, определение концентрации белка в лютеиновую фазу менструального цикла не позволяет оценить вероятность наступления беременности и прогнозировать ее течение. J. Check и соавт. [40] ретроспективно проанализировали содержание АМГФ в сыворотке женщин, прошедших курс лечения бесплодия, обусловленного НЛФ. В исследуемую группу были включены только те женщины (76), у которых удалось восстановить нормальную циклическую трансформацию эндометрия. Образцы сыворотки брали во время проведения биопсии и в позднюю лютеиновую фазу цикла, следующего за тем, в котором повторная биопсия эндометрия подтвердила его нормализацию. В течение 6 мес после лечения 33 из 76 женщин забеременели, хотя у 9 (27%) из них беременность закончилась самопроизвольным выкидышем. Авторы не нашли статистически достоверных различий в средних сывороточных концентрациях АМГФ в предшествующих зачатию циклах у забеременевших и незабеременевших женщин. Различий в уровнях АМГФ у женщин с прогрессировавшей или прервавшейся беременностью также не обнаружили. У 12 забеременевших женщин содержание АМГФ определяли в нескольких циклах, в том числе в цикле зачатия. Средняя концентрация АМГФ в циклах зачатия была выше, чем в предшествующих циклах (43,9±31,4 и 31,0±21,5 ЕД/мл соответственно), но эти различия не были статистически достоверными. Тем не менее более высокий уровень АМГФ в цикле зачатия по сравнению с таковым в предыдущих циклах был отмечен у 10 (87,3%) из 12 беременных, следовательно, существует, по крайней мере, тенденция к усилению продукции белка в циклах зачатия [40]. Учитывая, что содержание АМГФ в ткани эндометрия и периферической крови растет почти экспоненциально в такое критическое время, как периимплантационный период, особый интерес приобретает количественное определение белка для прогнозирования и ранней диагностики беременности в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), все чаще используемых для решения проблемы супружеского бесплодия. По мнению M. Seppala и соавт. [30], сывороточный уровень АМГФ сам по себе не может быть показателем готовности эндометрия к имплантации. Этот вывод был основан на том, что, исследуя серийные образцы сывороток, полученные у пациенток программы ЭКО-ПЭ в течение периимплантационного периода, авторы не обнаружили различий в количестве АМГФ между стимулированными циклами, завершившимися или незавершившимися беременностью. В то же время по данным J. Check и соавт. [40], в успешных циклах лечения бесплодия методом ЭКО-ПЭ уровень АМГФ в поздней лютеиновой фазе цикла был достоверно выше, чем в неудачных циклах. Следовательно, тенденция, отмеченная в естественных циклах, прослеживается и в стимулированных циклах у пациенток программы ВРТ. Позже появились работы, свидетельствующие о целесообразности определения АМГФ для ранней диагностики беременности. Так, L. Nylund и соавт. [41] показали, что в циклах ЭКО-ПЭ без гормональной поддержки лютеиновой фазы уровень АМГФ у беременных и небеременных женщин не различаются в течение первых 8 дней после получения ооцитов. Но затем в случае наступления беременности начинается быстрый рост концентрации АМГФ в сыворотке, и уже на 15-й день после пункции ооцитов различия в содержании АМГФ между клинической беременностью, биохимической беременностью и отсутствием беременности становятся явно выраженными - в среднем 109, 34 и 48 нг/мл соответственно. L. Arthur и соавт. [29], ретроспективно оценивая сывороточный уровень АМГФ у женщин, участвующих в различных программах ВРТ (ЭКО-ПЭ n=55, перенос донорских эмбрионов в естественном менструальном цикле n=13, перенос донорских эмбрионов на фоне подавления функций гипофиза и гормональной поддержки беременности n=23), установили, что на 12-й день после переноса эмбрионов количество АМГФ может быть показателем наступившей беременности. F. Olajide и T. Chard [37], исследуя в динамике образцы сыворотки 148 пациенток ЭКО-ПЭ, также отмечали резкое повышение уровня АМГФ на 12-й день после переноса эмбрионов в случаях успешной имплантации зародыша. Подобные результаты получили F.Anthony и соавт. [42], определявшие уровень АМГФ в сыворотке пациенток программы ЭКО-ПЭ, составивших две группы - без гормональной поддержки беременности (n=13, количество беременностей 5) и с введением чХГ в лютеиновую фазу (n=18, количество беременностей 13). В обеих группах значительное увеличение концентрации АМГФ у забеременевших отмечено уже на 8-й день после переноса эмбрионов в отличие от неудачных попыток лечения, при которых увеличения содержания белка не происходило. Уровень АМГФ был несколько выше в сыворотке беременных, получавших гормональную поддержку, но различия между группами не были статистически достоверными. Это позволило авторам заключить, что чХГ не участвует в контроле функции АМГФ [42]. Количественное определение АМГФ в программах ВРТ может иметь существенное значение еще и потому, что в циклах ЭКО-ПЭ, в отличие от естественного зачатия, бывает трудно идентифицировать очень раннюю беременность по эмбриональной продукции чХГ из-за перекрестной реакции с экзогенным чХГ, используемым для стимуляции овуляции или поддержки беременности [37]. Таким образом, в программах ВРТ выявление положительной динамики АМГФ в сыворотке крови позволяет диагностировать беременность уже на 8-12-й день после переноса эмбрионов, т.е. на 5-10 дней раньше, чем при использовании УЗИ [42]. Обобщая представленную информацию, можно заключить следующее: ряд фактов свидетельствует о том, что нарушения имплантации и/или плацентации, ведущие к ранней потере беременности, связаны с дефицитом продукции АМГФ в эндометрии. Однако это не всегда проявляется уменьшением сывороточного уровня белка. К тому же значительная индивидуальная вариабельность и перекрывание показателей АМГФ в норме и при патологических состояниях пока не позволяют использовать определение АМГФ в периферической крови в качестве надежного клинического теста. Гораздо более информативным и практически значимым может оказаться измерение количества АМГФ в других биологических жидкостях. Наиболее доступным и адекватным для оценки функций эндометрия объектом исследования представляется менструальная кровь, куда АМГФ попадает непосредственно из отторгающейся ткани. Образец для анализа может самостоятельно получить каждая женщина репродуктивного возраста, причем день цикла будет точно определен по началу менструального кровотечения. В серии работ, выполненных Д.Д. Петруниным и соавт. [18, 22, 43], показано, что количество АМГФ в сыворотке менструальной крови значительно больше, чем в сыворотке периферической крови (4-16 и 8-40 нг/мл соответственно). АМГФ всегда присутствует в менструальной крови фертильных женщин и бесплодных женщин с сохраненной овуляцией [44]. В пределах чувствительности метода иммунодиффузии (1-2 мкг/мл) АМГФ не выявляется в менструальной крови женщин с первичным бесплодием (СПКЯ), ановуляторными циклами, в кровяных выделениях при ациклических маточных кровотечениях. АМГФ исчезает или обнаруживается в очень низких концентрациях в менструальной крови женщин, использующих гормональные контрацептивы. Учитывая тот факт, что трансформация эндометрия в децидуальную ткань при наступлении беременности сопровождается резким повышением продукции АМГФ [18], естественно было бы предположить, что количество АМГФ в кровяных выделениях при начавшемся аборте в ранние сроки беременности должно значительно превышать количество АМГФ в нормальных менструальных выделениях. Действительно, в работе О.П. Шевченко и соавт. [44] установлено, что у пациенток с начавшимся клиническим абортом содержание белка в кровяных маточных выделениях соизмеримо с уровнем АМГФ в ткани плаценты (128-512 мкг/мл). Определение АМГФ в менструальной крови может быть основным способом диагностики особой формы женского бесплодия - привычного субклинического невынашивания при сроке беременности 2-4 нед. Эта форма бесплодия, выявление которой требует специальных методов исследования, часто не учитывается вообще, если беременность прерывается через 2 нед после зачатия, либо расценивается как дисфункция яичников, проявляющаяся в задержке менструации, если субклинический аборт происходит в течение 4 нед после овуляции [45, 46]. В случаях ранних не-диагностированных абортов концентрация АМГФ в кровяных выделениях в 50-100 раз превышает концентрацию белка в нормальной менструальной крови, достигая 0,5-1,0 мг/мл, что явно указывает на состоявшуюся в цикле беременность [47]. Появление реальной возможности диагностики абортов очень ранних сроков позволяет определить истинную частоту невынашивания беременности в разных клинических группах. Так, определение количества АМГФ в менструальной крови женщин с первичным бесплодием выявило циклы с зачатием в 6,9% случаев, что позволило отнести этих женщин к группе ложно-бесплодных и изменить план обследования и реабилитации [46]. Анализ взаимосвязи характера менструального цикла, функциональных изменений эндометрия и содержания АМГФ в менструальной крови, проведенный Л.В. Посисеевой и соавт., послужил основой диагностики нормального цикла, НЛФ и состоявшейся беременности. Установлено, что при нормальной функции яичников концентрация АМГФ в менструальной крови составляет 16-64 мкг/мл, при НЛФ - 2-12 мкг/мл, ановуляции - менее 2 мкг/мл (предел чувствительности метода иммунодиффузии), после прервавшейся субклинической беременности - 123 мкг/мл и более. Определение содержания АМГФ в менструальной крови женщин с нормальной репродуктивной функцией показало, что у большинства из них (у 56,7%) циклы имеют правильный овуляторный характер, но бывают также циклы с НЛФ (у 16,7%), ановуляцией (у 16,6%), зачатиями и субклиническими выкидышами (у 10%). Именно субклинические аборты, вероятно, определяют появление у фертильных женщин ановуляторных циклов и циклов с НЛФ, следующих за нераспознанной прервавшейся беременностью [46]. Исследование содержания АМГФ в менструальной крови и определение гормонального статуса женщин, имевших в анамнезе перинатальные потери доношенных и недоношенных детей как следствие хронической гипоксии плода и врожденных пороков развития (n±190), показало, что средняя концентрация АМГФ у обследованных женщин в 3 раза ниже, чем в контрольной группе. Корреляционный анализ выявил прямую зависимость между количеством АМГФ в менструальной крови и уровнем прогестерона во вторую фазу цикла и ЛГ в периовуляторном периоде и обратную зависимость между концентрацией АМГФ и уровнем пролактина [48]. Таким образом, тест на содержание АМГФ в менструальной крови может быть широко использован в клинической практике для дифференциальной диагностики женского бесплодия: отсутствие белка свидетельствует об ановуляторном цикле, а резкое увеличение концентрации - о раннем субклиническом аборте [18, 46, 47]. Низкие по сравнению с нормой количества АМГФ указывают на гормональные нарушения (дефицит прогестерона и/или гиперпролактинемия) и являются основанием для углубленного клинического обследования женщин. М.Н. Болтовская, Г.Д. Попов, Е.А. Калинина, Т.А. Старостина НИИ морфологии человека РАМН, Клиника планирования семьи Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Литература 1. Grosser O. The development of the egg membranes and placenta: menstruation. In: Manual of Human Embryology. Eds. Keibel J., Mall P. Philadelphia 1910; 91-179. 2. Navot D., Laufer N., Kopolovic J. Artificially induced endometrial cycles and establishment of prefnancies in the absence of ovaries. New Engl J Med 1986; 314:806-811. 3. Rosenwaks Z. Donor eggs: their application in modern reproductive technologies. Fertil Steril 1987; 47:895-909. 4. Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М: Медицина 1990. 5. Li T.C., Dockery P., Rogers A.W., Cooke J.D. A quantitative study of endometrial development in the luteal phase: comparison between woman with unexplained infertility and normal fertility. Br J Obstet Gynecol 1990; 97:576-582. 6. Klentzeris L.D., Bulmer J.N., Li T.C., Morrison L. Peri-implantation phase lectin-binding in the endometrium of women with unexplained infertility. Fertil Steril 1991; 56:660-667. 7. Петрунин Д.Д., Грязнова И.М., Петрунина Ю.П., Татаринов Ю.С. Иммунохимическая идентификация органоспецифического *2-глобулина плаценты человека и его содержание в амниотической жидкости. БЭБ и М 1976; 7:803-804. 8. Bohn H., Kraus W. Isolirung and charakterizierung eines neue plazentaspezifischen proteins. Arch Gynaecol 1980; 229:279. 9. Bell S.C., Hales M.W., Patel S., Kiwan P.H. Protein synthesis and secretion by the human endometrium and decidua during early pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1985; 92:793-803. 10. Bell S.C., Patel S., Hales M.W. Immunochemical detection and characterization of pregnancy-associated endometrial alpha-globulins secreted by the human endometrium. J Reprod Fertil 1985; 74:261. 11. Joshi S.G., Ebert K.M., Swartz D.R. Detection and synthesis of a progestogen-dependent protein in human endometrium. J Reprod Fertil 1980; 59:273. 12. Sutcliff R.G., Joshi S.C., Patterson W.F. Serological identity between human alpha-uterine protein and human progestogen-dependent endometrial protein. J Reprod Fertil 1982; 65:207. 13. Dell A., Morris H.R., Easton R.L. Structural analysis of the oligosaccharides derived from glycoprotein with potent immunosuppressive and contraceptive activities. J Biol Chem 1995; 270:41:24116-24125. 14. Bohn H., Kraus W., Winckler W. New soluble placental tissue proteins: their isolation, characterization, localization and quantification. In: Immunology of Human Placental Proteins. Ed. Klopper. Placental Suppl (4). NY: Praeger 1982; 67-82. 15. Bell S.C., Bohn H. Immunochemical and biochemical relationship between human pregnancy-associated secreted endometrial alpha1- and alpha2-globulins (alpha1- and alpha2-PEG) and the soluble placental proteins 12 and 14 (PP12 and PP14). Placenta 1986; 7:4:283-294. 16. Huhtala M.L., Seppala M., Narvanen A., Palomaki P. Amino acid sequence homology between human placental protein 14 and *-lactoglobulin from various species. Endocrinology 1987; 120:2620-2622. 17. Julkunen M., Wahlstrom T., Seppala M. Detection and localization of placental protein 14-like proteins in human seminal plasma and in male genital tract. Arch Androl 1984;12 (Suppl):59-67. 18. Petrunin D., Scherbacova L., Tatarinov Yu. Fertility alpha-2 microglobulin as tumar marker. In: Up dating on tumor markers in tissue and in biologocal fluids. Torino 1993; 619-928. 19. Татаринов Ю.С., Посисеева Л.В., Петрунин Д.Д. Специфический альфа2-микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику. М - Иваново 1998. 20. Bolton A.E., Clough K.J., Stoker R.J., Pockley A.G. Identification of placental protein 14 as an immunosuppressive factor in human reproduction. Lancet 1987; 1: 8533: 593-595. 21. Morris H.R., Dell A., Easton R.L. Gender-specific glycosilation of human glycodelin affects its contaceptive activity. J Biol Chem 1996;271:50:32159-32167. 22. Петрунин Д.Д., Пшеничникова Т.Я., Шевченко О.П., Пиганова Н.Л. Иммунохимическое исследование *2-микроглобулина фертильности в эндометрии. Акуш и гин 1983; 9:27-28. 23. Julkunen M., Koistinen R., Sjoberg J. Secretory endometrium synthesizes placental protein 14. Endocrinology 1986; 118:5:1782-1786. 24. Fay T.N., Lindenberg S., Teisner B., Westergaard L.G. De novo synthesis of placental protein 14 (PP14) and not placental protein 12 (PP12) by monolayer cultures of glandular epithelium of gestational endometrium. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70:1-4. 25. Seppala M., Wahlstrom T., Julkunen M., Vartiainen E. Endometrial proteins as indicators of endometrial function. In: Placental and endometrial proteins: basic and clinical aspects. Sci Press 1988; 35-42. 26. Waites G.T., Wood P.L., Walker R.A., Bell S.C. Immunohistological localization of human secretory "pregnancy-associated endometrial alpha-2 globulin" (alpha-2 PEG) during menstrual cycle. J Reprod Fertil 1988; 82:665-672. 27. Julkunen M., Rutanen E.M., Koskimies A., Ranta T. Distribution of placental protein 14 in tissue and body fluids during pregnancy. Br J Obstet Gynecol 1985; 92:1145-1151. 28. Waites G.T., Bell S.C. Immunohistological localization of human pregnancy-associated endometrial alpha-2 globulin (alpha-2 PEG), a glycosylated *-lactoglobulin homologue, in the decidua and placenta during pregnancy. J Reprod Fertil 1989; 87:1:291-300. 29. Arthur L.D., Anthony F.W., Chard T., Masson G.M. Variations in concentrations of the major endometrial secretory proteins (placental protein 14 and insulin-like growth factor binding protein-1) in assisted conception regimes. Hum Reprod 1995;10:3:664-666. 30. Seppala M., Andervo M., Koistinen R., Riittinen L. Human endometrial protein secretion relative to implantation. Bailliere's Clin Obstet Gynaecol 1991; 5:1:61-72. 31. Klentzeris L.D., Bulmer J.N., Seppala M., Li T.C. Placental protein 14 in cycles with normal and retarded endometrial differentiation. Hum Reprod 1994; 9:3:394-398. 32. Tulppala M., Julkunen M., Tiittinen A., Stenman U.H. Habitual abortion is accompanied by low serum levels of placental protein 14 in the luteal phase of the fertile cycle. Fertil Steril 1995; 63:4:792-795. 33. Joshi S.G., Rao R., Henriques E.E., Raikar R.S. Luteal phase concentration of a progestogen-associated endometrial protein (PEP) in serum of cycling women with adequate or inadequate endometrium. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63:1247-1249. 34 .Seppala M., Alfthan H., Vartianen E., Stenman U.H. The postmenopausal uterus: the effect of hormone replacement therapy on the serum levels of secretory endometrial protein PP14/*-lactoglobulin homologue. Hum Reprod 1987; 2:742-743. 35. Cameron S.T., Critchley H.O., Buckley C.H., Kelly R.W. Effect of two antiprogestins (mifepristone and onapristone) on endometrial factors of potential importance for implantation. Fertil Steril 1997; 67:1046-1053. 36. Bishoff P. Three pregnancy proteins (PP12, PP14 and PAPP-A): their biological and clinical relevance. Am J Perinatol 1982; 6:2:110-116. 37. Olajide F., Chard T. Biologocal and clinical significance of the endometrial protein PP14 in reproductive endocrinology. Obstet Gynecol Surv 1992; 47:4:252-257. 38. Critchley H.O., Chard T., Oladjide F. Role the ovary in the synthesis of placental protein 14. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75:1:97-100. 39. Critchley H.O., Healy D.L., Chard T. Is ovarian relaxin a stimulus to placental protein 14 secretion in pregnancy? J Endocrinol 1994; 142:2:375-378. 40. Check J.H., Vaze M.M., Vetter B. Measurement of placental protein 14 (PP14) not helpful in predicting infertility or spontaneous abortion. Int J Fertil 1993; 38:1:34-36. 41. Nylund L., Gustafson O., Lindblom B., Pousett A., Seppala M. Placental protein 14 on human in vitro fertilization early pregnancies. Hum Reprod 1992; 7:1:128-130. 42. Anthony F.W., Smith E.M., Gaad S.C., Masson G.M. Placental protein 14 secretion during in vitro fertilization cycles with and without human chorionic gonadotropin for luteal support. Fertil Steril 1993; 59:1:187-191. 43. Петрунин Д.Д., Олефиренко Г.А., Цагараева Т.М., Шевченко О.П. Синтез плацентарного *2-микроглобулина в децидуальной ткани при внематочной беременности. Акуш и гин 1982; 7:23-25. 44. Шевченко О.П., Петрунин Д.Д., Пшеничникова Т.Я., Белян Д.Д. Иммунохимическое изучение альфа2-микроглобулина фертильности при различных формах бесплодия у женщин. Акуш и гин 1982; 8:18-20. 45. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности. М: Медицина 1986. 46. Посисеева Л.В., Бойко Е.Л., Борзова Н.Ю., Ширинова А.И. Реабилитация репродуктивного здоровья. Вест Росс aсс акуш.-гинекол 1995; 4:42-46. 47. Petrunina Yu.A., Petrunin D.D., Strigova N.V., Novitskaya S.P. Determination of fertility alpha-2 microglobulin (FAMG) in menstrual blood and its diagnostic significance. Abstr. Inter. Symp. "Immunology of reproduction". Kiev 1996; 20. 48. Посисеева Л.В., Борзова Н.Ю., Малышкина А.И. Возможности использования ПАМГ-2 в оценке состояния менструальной функции у женщин, имевших случаи перинатальной смертности ребенка. Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии. М: Academia 1997; 91-92. |