Клиническое значение депонированного железа у беременных с анемией на фоне лечения эритропоэтином
|
Частота анемии беременных, по данным Минздрава РФ, за последние 10 лет увеличилась в 6,3 раза, причем у 9 из 10 больных анемия носит железодефицитный характер [7].
Наиболее распространенными тестами исследования обмена железа в акушерской практике является определение ряда показателей периферической крови: гемоглобина, эритроцитов, цветного показателя, гематокрита, - и сывороточных показателей: железа и ферритина, значения которых при железодефицитной анемии (ЖДА) ниже нормативных. В последние годы существенную роль среди плазменных показателей отводят сывороточному ферритину, наиболее точно отражающему состояние резервного фонда железа [3]. Лечебная тактика ЖДА в настоящее время достаточно известна: длительный (не менее 50 дней) прием препаратов железа перорально в дозе 120 мг и более элементарного железа в сутки, поливитаминов, сбалансированное питание, содержащее достаточное количество белка [3, 4]. Однако пероральное и даже парентеральное введение препаратов железа беременным не стимулирует эритропоэз быстро и адекватно. Недавно было высказано предположение о целесообразности использования рекомбинантного эритропоэтина (РЭПО) при лечении ЖДА в связи с обнаружением снижения биосинтеза эритропоэтина (ЭПО) при среднетяжелой и тяжелой анемии. ЭПО - гемопоэтический фактор роста гликопротеиновой природы, являющийся основным регулятором эритропоэза. Он контролирует пролиферацию, дифференцировку и предупреждает апоптоз эритроидных предшественников в костном мозге. РЭПО - новое эффективное средство лечения анемии любого генеза, в том числе и у беременных [8]. Обязательным условием применения РЭПО является адекватное насыщение организма железом [8]. Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение динамики сывороточного железа и ферритина у беременных с ЖДА при сочетанном лечении ЭПО и препаратами железа и у беременных с анемией, леченных только препаратами железа. Материал и методы Под наблюдением находилось 59 беременных с ЖДА. Критериями включения беременных в обследование были содержание гемоглобина в крови менее 110 г/л, сывороточного железа менее 15 мкмоль/л, сывороточного ферритина 15 мкг/л и ниже, гестационный срок более 20 нед. Основными жалобами пациенток были общая слабость, быстрая утомляемость, одышка при легкой физической нагрузке, мелькание "мушек" перед глазами, головокружение, носовые кровотечения, плохой сон и настроение, пониженный аппетит. Все беременные в зависимости от метода лечения были разделены на две группы. В 1-ю группу включено 39 пациенток с ЖДА, в лечении которых использовали препарат ировит (фирма Меско Лабораториез Лимитед, Индия), содержащий железистый фумарат 300 мг, цианкобаламин 15 мкг, фолиевую кислоту 15 мг, L-лизин моногидрохлорид 50 мг, аскорбиновую кислоту 75 мг, по 1 капсуле 2 раза в день. Во 2-ю группу (основную) включено 20 беременных с ЖДА, у которых в лечении кроме ировита по 1 капсуле 2 раза в день использовали РЭПО - препарат эпрекс ("Цилаг", Швейцария). Вначале вводилось по 2000 ЕД РЭПО подкожно 3 раза в течение 1-й недели лечения, в последующем - по 2000 ЕД подкожно 1 раз в неделю. В 1-й и 2-й группах лечение начинали после 28 нед беременности. Средняя продолжительность лечения в 1-й группе составила 50,3±6,8 дня, во 2-й - 32,4±2,1 дня. Анализ менструальной функции, перенесенных гинекологических и экстрагенитальных заболеваний не выявил достоверных различий у пациенток обеих групп. При анализе осложнений гестационного процесса обнаружено, что в обеих группах одинаково часто встречались гиперандрогения, ранний токсикоз (33,3 и 35% соответственно в 1-й и 2-й группах), угроза прерывания беременности (27 и 15%), хроническая гипоксия плода (14,3 и 15%), плацентарная недостаточность (29 и 35%). Содержание ферритина определяли имунноферментным методом, содержание железа в сыворотке - на биохимическом анализаторе "Cone" Ultra (Финляндия) с использованием стандартных компьютерных программ и реактивов до лечения и через 4 нед на фоне лечения. Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики с использованием стандартных компьютерных программ Window 's 95. В качестве контрольных в исследовании использованы нормативные значения изучаемых показателей у беременных с физиологической беременностью, полученные в лаборатории клинической биохимии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. Результаты исследования Изменение гематологических показателей обмена железа в периферической крови, сывороточного железа и ферритина у пациенток с анемией на фоне лечения ировитом и у пациенток на фоне лечения ировитом и эпрексом представлены в таблице. Как видно из таблицы, у пациенток 1-й группы к концу лечения наблюдалось достоверное повышение содержания гемоглобина по сравнению с исходным (р меньше 0,05), в то время как у беременных основной группы к концу лечения отмечено достоверное увеличение не только концентрации гемоглобина, но и количества эритроцитов и показателя гематокрита по сравнению с исходными данными (р меньше 0,01). В 1-й группе у беременных с ЖДА, получавших препарат железа уровень сывороточного ферритина достоверно увеличился по сравнению с исходными данными (р меньше 0,01) более чем в 3,5 раза, а уровень железа в сыворотке достоверно не возрос. В основной группе исходно низкий уровень ферритина на фоне лечения (железо+РЭПО) достоверно не изменился, а уровень сывороточного железа достоверно возрос по сравнению с исходным (р меньше 0,01). Табл. 1 Показатели (M±m) уровня гемоглобина (Hb), эритроцитов (Эр), гематокрита (Ht), сывороточного железа и ферритина у беременных с анемией, леченных ировитом (1-я группа) и провитом и эпрексом (2-я группа)
* р меньше 0,05 ** р меньше 0,01. Анализ клинического эффекта лечения показал, что у беременных 1-й группы жалобы, отмечаемые до начала лечения, сохранялись длительное время и только к концу терапии у 65% наблюдалось уменьшение слабости и утомляемости, нормализовался сон и аппетит. В основной группе уменьшение признаков анемии отмечалось у 18 (90%) из 20 беременных. Так, уменьшение общей слабости, утомляемости на 6-10-й день от начала лечения отмечали 14 беременных, повышение физической активности на 8-10-й день от начала терапии наблюдалось у 9, прекращение головной боли, головокружения на 5-7-й день произошло у 6, уменьшение одышки на 7-12-е сутки - у 5, прекращение обмороков на 10-14-е сутки отмечала 1 пациентка. У 2 женщин изменений в жалобах не выявлено. Таким образом, клинический эффект у беременных с ЖДА, получавших помимо препарата железа РЭПО, наступил намного раньше и был более выраженным, чем у пациенток, леченных традиционно. Анализ состояния кровотока в фето- и маточно-плацентарном регионах по данным допплерометрии выявил наличие изменений у 18 (28,6%) пациенток контрольной и у 7 (35%) пациенток основной группы до начала лечения. После лечения нарушения кровотока сохранялись у 7(11%) пациенток контрольной группы. В группе беременных, получавших РЭПО, нарушений фето-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока после лечения не обнаружено. Сравнительный анализ особенностей течения беременности, родового акта а также исхода гестации не выявил существенных различий между группами пациенток с ЖДА, леченных разными методами. Таким образом, применение РЭПО в сочетании с препаратами железа у беременных с ЖДА сопровождается достоверным увеличением показателей периферической крови, характеризующих обмен железа (гемоглобин, эритроциты, гематокрит), и уровня сывороточного железа. У беременных, получавших препарат железа, происходит достоверное увеличение содержания гемоглобина и сывороточного ферритина. Обсуждение Согласно современным данным дефицит железа в конце гестационного процесса развивается у всех без исключения беременных либо в скрытой, либо в явной форме [3, 11]. Это связано с тем, что беременность сопровождается дополнительной потерей железа: 320-500 мг железа расходуется на прирост гемоглобина и возросший клеточный метаболизм, 100 мг - на построение плаценты, 50 мг - на увеличение размеров матки, 400-500 мг - на потребности плода. В результате, с учетом запасного фонда железа, плод обеспечивается биоэлементом в достаточном количестве, но при этом у беременных нередко развиваются железодефицитные состояния (ЖДС) различной степени тяжести [3]. Различают следующие стадии ЖДС: предлатентный дефицит железа, когда истощаются запасы железа в депо, но поступление его для гемопоэза не снижается, сопровождается снижением уровня гемосидерина в макрофагах костного мозга; латентный - характеризуется полным истощением запасов железа в депо, снижением уровня ферритина в сыворотке, повышением общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и уровня трансферрина, отсутствием гранул гемосидерина в клетках костного мозга. Однако содержание гемоглобина еще не снижается ниже нормы. ЖДА - заболевание с гематологическими, биохимическими и клиническими проявлениями дефицита железа, выраженность которых зависит от степени тяжести заболевания. Характеризуется снижением содержания гемоглобина в периферической крови менее 110 г/л, уровня ферритина менее 15 мкг/л, сывороточного железа менее 12 мкмоль/л, повышением уровня трансферрина и ОЖСС выше нормативных значений [4]. У находившихся под наблюдением беременных средние значения гемоглобина, ферритина, сывороточного железа (см. таблицу) и клинические симптомы соответствовали критериям, характеризующим ЖДА, следовательно, все пациенты 1-й и 2-й групп имели крайнюю степень выраженности дефицита железа - ЖДА, которая является наиболее частой формой анемии при беременности [7, 14]. ЖДА беременных - состояние, обусловленное сдвигами баланса железа в организме в связи с большими его затратами на создание фетоплацентарного комплекса и перераспределением в пользу плода. По последним данным оценка статуса железа может быть проведена на основании измерения следующих параметров: концентрации гемоглобина, сывороточного ферритина, сывороточного железа и трансферрина (как ОЖСС), процента гипохромных эритроцитов в периферической крови, концетрации протопорфиринов в эритроците, исследовании пунктата костного мозга с окраской на железо, измерении концентрации растворимых рецепторов трансферрина [13]. Целью настоящего исследования было сравнительное изучение динамики наиболее доступных к исследованию параметров, характеризующих обмен железа: гемоглобина, ферритина, сывороточного железа у беременных с ЖДА при двух различных методах лечения. Беременные 1-й группы получали традиционное лечение: длительный прием препарата железа ировит перорально. Во 2-й группе в лечении помимо ировита применяли препарат РЭПО - эпрекс. Известно, что стимуляция эритропоэза и увеличение количества эритроцитов происходят вследствие воздействия ЭПО [15]. ЭПО - фактор роста гликопротеиновой природы, является основным регулятором эритропоэза. Он контролирует пролиферацию и дифференцировку эритроидных предшественников в костном мозге и влияет на пролиферацию эритробластов, синтез гемоглобина и выход ретикулоцитов в кровь [6]. Лечение анемии беременных чаще всего проводят по стандартной схеме (диета, препараты железа, витамины) и нередко оно бывает безуспешным. В ряде случаев синтез гемоглобина нарушается не столько из-за дефицита железа, сколько вследствие его недостаточной утилизации. Поэтому диета и препараты железа малоэффективны [2]. В таких случаях применение РЭПО может дать больший эффект, что и подтверждается полученными данными. Так, в группе беременных, получавших РЭПО+железо, содержание гемоглобина, количество эритроцитов, показатель гематокрита достоверно возросли по сравнению с исходными данными, в то время как в группе, леченных только ировитом, увеличилось лишь содержание гемоглобина. При этом в группе с РЭПО это увеличение было более выраженным (р меньше 0,01), чем в группе с железом (р меньше 0,05) по сравнению с исходными значениями. Как известно, основная масса железа организма (60-73%) содержится в гемоглобине [9], а основной функцией последнего в организме является кислородотранспортная. Ранее нами было показано, что более выраженный и быстрый клинический эффект в группе беременных с РЭПО был достигнут благодаря улучшению кислородотранспортной функции крови, что подтвердилось достоверным ростом объемного транспорта кислорода (ОТК) в процессе лечения. Рост ОТК у беременных с анемией, получавших наряду с ировитом РЭПО, произошел вследствие реализации гемического резерва оксигенации организма за счет усиления эритропоэза, увеличения количества эритроцитов, концентрации гемоглобина [2]. Однако рост гематологических показателей гемоглобина, эритроциты, гематокрит не может произойти только лишь вследствие стимуляции эритропоэза. Для полноценного образования ретикулоцитов, эритроцитов и гемоглобина необходимо адекватное количество железа, которое должно транспортироваться в костный мозг на нужды эритропоэза и гемоглобинобразования [15]. Такая повышенная доставка безусловно возможна только в условиях изменения перераспределения железа, находящегося в организме и поступающего извне (изменение баланса железа в организме) Баланс железа в организме опирается на 2 железопротеида: трансферрин и ферритин. Трансферрин представляет собой железопротеид в составе b-глобулиновой фракции. Обеспечивает транспорт железа плазмой. Железо трансферрина включается преимущественно в ретикулоциты, синтезирующие гемоглобин и имеющие специфические рецепторы, связывающие железо. В меньшей степени железо из плазмы захватывается клетками ретикулэндотелиальной системы, где оно откладывается в виде запасов (депонированное железо), а также используется для образования миоглобина и синтеза железосодержащих ферментов. Общее содержание трансферрина в сыворотке измеряется по максимальному количеству связанного с ним железа и характеризует ОЖСС. Часть трансферрина сыворотки находится в свободном состоянии, будучи не связанной с железом,и обусловливает величину резервной емкости трансферрина (латентную железосвязывающую способность сыворотки). В физиологических условиях трансферрин насыщен железом на 34%, и эта величина отражает наличие связанного с железом трансферрина (сывороточного железа). Уровень последнего может служить показателем интенсивности процессов кроветворения [3, 12, 13, 16]. Согласно полученным данным, в основной группе, на фоне лечения (РЭПО+железо) уровень сывороточного железа достоверно возрос (см. таблицу). Другими словами, содержание связанного трансферрина сыворотки в условиях лечения РЭПО достоверно возрастает. Так как с помощью трансферрина осуществляется связь между местами поступления железа и местами его потребления в костном мозге для синтеза гемоглобина, значит, количество железа, поступившее на нужды кроветворения увеличилось, что и подтвердилось конечным результатом (увеличенным содержанием гемоглобина, количества эритроцитов). Этого не произошло в группе больных, леченных только железом, поскольку уровень сывороточного железа (связанного трансферрина) у них достоверно не увеличился. Транспорт плазменного железа и его эффективность неразрывно связаны с функцией депонирования железа, т.е. отложением его в виде запаса. В создании резервных фондов железа участвуют преимущественно печень, где депонируется около 1/3 запасного железа, селезенка и костный мозг. Основными формами депонированного железа в организме являются ферритин и гемосидерин. Гемосидерин локализуется внутриклеточно. Его синтез происходит в печеночных клетках и зависит от количества ферритина, перенасыщенного железом. В настоящее время не вызывает сомнений, что гемосидерин, как железо-белковый комплекс, принимает участие в депонировании избыточного железа, а железо гемосидерина - в синтезе гемоглобина. Установлена также возможность обмена железа между гемосидерином, ферритином и трансферрином [3]. Ферритин - железопротеид, регулирующий поступление железа в организм и поддерживающий избыточное железо в безопасной, депонированной форме [11]. Ферритин накапливается в органах депо - печени, селезенке, костном мозге. Ферритин в сыворотке обнаруживается в небольшом количестве. Однако между величиной ферритина. сыворотки и наличием резервного железа существует прямая зависимость. Каждому 1 мкг/л ферритина в сыворотке соответствует 8 мг резервного железа. Содержание ферритина сыворотки снижается по мере истощения запасов железа в организме еще до развития ЖДА. При обследовании больших контингентов беременных у 71-86% был выявлен латентный дефицит железа на основании снижения уровня сывороточного ферритина менее 12 мкг/л и у каждой третьей из этих беременных перед родами обнаружили ЖДА [3, 11, 14]. При экзогенном введении железа, последнее откладывается в виде ферритина и в купферовых клетках, причем поступающее в организм железо является стимулирующим фактором для синтеза ферритина. Запасы железа в органах депо многократно используются для кроветворения, предохраняют организм от токсического действия избыточного количества сывороточного железа и пополняются в виде ферритина за счет экзогенного и эндогенного железа разрушающихся эритроцитов [3, 11, 14, 16]. Согласно полученным данным, в группе беременных, получавших только железо, уровень сывороточного ферритина достоверно увеличился в 3,5 раза. Следовательно, запасы железа в организме больных ЖДА возросли. Однако увеличение содержания гемоглобина и клинический эффект от лечения у этих пациенток были незначительными. Последнее свидетельствует о том, что поступившее в организм медикаментозное железо в основном депонировалось в форме ферритина и лишь незначительно было востребовано на гемоглобинообразование. Это не противоречит данными литературы, согласно которым на фоне лечения железом содержание ферритина у беременных с ЖДА возросло в 2,3 раза, а уровень общего гемоглобина возрос в 1,16 раза. По мнению авторов, поступающее в организм медикаментозное железо депонируется в форме ферритина и гемосидерина и только потом мобилизуется для нужд гемоглобинообразования [1]. В группе с РЭПО увеличение содержания сывороточного ферритина на фоне лечения полностью отсутствовало (см. таблицу), однако был выражен рост гематологических показателей, сывороточного железа и клинический эффект. Следовательно, поступающее извне железо было использовано вследствие стимулированного эритропоэза на продукцию ретикулоцитов и синтез гемоглобина, что также согласуется с данными литературы. Так, W. Cheung и соавт., считают снижение содержания сывороточного ферритина после лечения с РЭПО обычным явлением, потому что резервное железо потребляется в ответ на введение РЭПО, и оно расходуется на продукцию ретикулоцитов [10]. Как уже отмечалось, лечебная тактика манифестных проявлений дефицита железа - ЖДА при беременности до настоящего времени достаточно аргументирована и по основным направлениям терапевтического воздействия (железо, витамины, белковая диета) не вызывает существенных возражений у большинства авторов. Однако с учетом появившихся сравнительно недавно научных исследований о значении ЭПО в эритропоэзе, а также данных, полученных в настоящем исследовании, считаем, что наступило время пересмотреть некоторые аспекты проблемы лечения ЖДА беременных. Одна из существенных причин, вызывающая необходимость пересмотра лечебной тактики, - выявленные в настоящем исследовании особенности перераспределения железа при применении нового вида лечения анемии (РЭПО+железо), отличного от традиционного. Другой причиной следует считать ограниченный временной промежуток между моментом выявления анемии и завершением беременности. Повышение уровня ферритина при традиционном лечении анемии свидетельствует об увеличении резервного железа, а отсутствие должного изменения гематологических показателей позволяет думать о невостребованности депонированного железа. Следовательно, резервы железа при традиционном виде лечения возрастают, а все неприятности, связанные с анемией в организме беременной, остаются. Возможно, с течением времени депонированное железо утилизируется. Однако гестационный процесс имеет определенные временные рамки, а анемия беременных является тем неблагоприятным фоном, на котором развиваются многие осложнения у матери и плода [3, 7, 8]. Депонирование поступающего в организм железа в форме ферритина и слабая его утилизация при ЖДА беременных позволяют предположить, что анемия беременных развивается не только из-за дефицита железа. По-видимому, ЖДА беременных относится к одному из клинических синдромов, при котором наблюдается неадекватная продукция ЭПО на анемию [5]. Такое предположение подтверждается клиническим, гематологическим эффектом, а также изменением сывороточных показателей обмена железа в группе пациенток, получавших РЭПО. Эти изменения показали, что экзогенное введение ЭПО приводит к повышению эритропоэза, гемоглобинобразования и потребления вводимого железа. Следовательно можно предположить, что последнее происходит вследствие необходимого изменения уровня ЭПО. Таким образом, проведенные исследования позволяют предположить, что ЖДА у беременных может быть отнесена к группе заболеваний, при которых наблюдается синдром неадекватной продукции ЭПО. Заключение 1. ЖДА беременных - клинический синдром, при котором может развиваться неадекватная продукция ЭПО на анемию. 2. При лечении ЖДА беременных традиционным методом (препараты железа) введенное медикаментозное железо депонируется в форме ферритина и лишь незначительно используется для нужд кроветворения. 3. Применение РЭПО способствует утилизации вводимого перорально железа, так как всосавшееся железо связывается трансферрином сыворотки и поступает не в депо железа, а в костный мозг, где происходит усиленный эритропоэз. Таким образом, при экзогенном введении РЭПО происходит купирование проявлений синдрома неадекватной продукции ЭПО. 4. Для подтверждения наличия синдрома неадекватной продукции ЭПО при ЖДА беременных и научного обоснования применения РЭПО необходимо проведение исследований уровня ЭПО в сыворотке у беременных без анемии и при ЖДА. В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Л.Е. Мурашко, Т.Н. Сокур, Л.Н. Юсупова, С.В. Павлович, Р.А. Нерсесян Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва Литература 1. Бугланов А.А., Саяпина Е.В., Тураев А.Т. Сравнительная оценка эффективности препаратов железа при лечении железодефицитной анемии у беременных. Акуш и гин 1994; 6: 16-18. 2. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Мурашко Л.Е. и др. Объемный транспорт кислорода на фоне лечения эритропоэтином и препаратами железа у беременных с анемией. Пробл репрод 1999; 2: 10-14. 3. Горячев В.В. Метаболизм железа при беременности. Астрахань 1994; 100. 4. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. М 1998; 37. 5. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Синдром неадекватной продукции эритропоэтина при анемии. Гематол и трансфузиол 1999; 44: 3: 30-32. 6. Cоболева М.К., Манакова Т.Е. Эритропоэтическая активность плазмы у здоровых и больных железодефицитной анемией детей. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1993; 1: 31-32. 7. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М 1999; 815. 8. Breymann C., Major A., Richter C. et al. Recombinant human erythropoietin and parentrral iron in the treatment of pregnancy anemia: a pilot study. J Perinat Med 1995; 23: 89-98. 9. Cavill I. Iron and erythropoiesis in normal subjects and in pregnancy. J Perinat Med 1995; 23: 47-50. 10. Cheung W.K., Goon B.L., Mary B.A. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human erythropoietin after single and multiple subcutaneous doses to healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 4: 412-423. 11. Ho C.H., Yuan C.C., Yeh S.H. Serrum ferritin levels and their significance in normal full-term pregnant women. Int J Gynaecol Obstet 1987; 25; 291-295. 12. Ponka P., Beaumont C., Richardson D.R. Function and regulation of transferrin and ferritin. Seminars in Hematology. 1998; 35: 1: 35-54. 13. Provan D. Mechanisms and management of iron deficiency anaemia. Br J Haematol 1999; 105: Suppl 1: 19-26. 14. Singh K., Fong Y.F., Arulkumaran S. The role of prophylactic iron supplementation in pregnancy. Int J Food Sci Nutr 1998; 49: 5: 383-9. 15. Spivak J.L. Serum immunoreactive erythropoietin in health and disease. J Perinat Med 1995; 23: 13-17. 16. Umbreit J.N., Conrad M.E., Moore E.G. et al. Iron absorbtion and cellular transport: the mobilferrin/paraferrin paradigm. Seminars in Hematology. 1998; 35: 1: 13-26. |