Применение метформина для лечения больных с яичниковыми формами гиперандрогении
|
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) является одной из основных форм пролиферативных изменений слизистой оболочки матки у женщин, независимо от их возрастной категории. Помимо хронической ановуляции факторами риска ее возникновения и рецидивирования являются такие состояния, как гиперпластические процессы в яичниках, ожирение и сахарный диабет [5-8], для которых характерна инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ). Выполненные нами ранее исследования показали, что у подавляющего большинства больных с гиперплазией эндометрия отмечается яичниковая гиперандрогения (ГА), сочетающаяся с гиперинсулинизмом [3].
На сегодняшний день нет единого мнения относительно того, что первично - ГИ или ГА, либо это различные проявления одних и тех же генетически запрограммированных нарушений [11]. Однако имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что проведение антиандрогенной терапии нормализует уровень яичниковых андрогенов в сыворотке крови больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), но не оказывает существенного влияния на состояние ИР [14, 24], в то время как коррекция ГИ приводит к снижению содержания основных яичниковых андрогенов [10, 15, 18]. Известно также, что инсулин, стимулируя собственные рецепторы и рецепторы ИФР-1, способен увеличивать продукцию андрогенов в яичниках [20, 22]. Все это позволило выдвинуть концепцию о том, что ГИ играет важную роль в патогенезе яичниковых форм ГА. В последние годы появились научные публикации о результатах лечения больных с СПКЯ антидиабетическими препаратами, увеличивающими чувствительность тканей к инсулину и снижающими ГИ, такими как метформин и троглитазон. Однако результаты этих исследований носят противоречивый характер, поскольку наряду с коррекцией ГИ и ГА [15, 18, 19, 27] отмечено и отсутствие регулирующего влияния метформина при этих состояниях [4, 13]. Целью настоящего исследования явилась оценка влияния метформина на секрецию инсулина и гормональные параметры у больных с яичниковой ГА и рецидивирующей ГЭ. Материал и методы Двенадцатинедельный курс терапии метформином проведен 19 больным в возрасте от 19 до 39 лет (средний возраст 31,6±1,54 года, ИМТ - 32,2±1,51 кг/м2) с яичниковыми формами ГА, ГИ и рецидивирующей ГЭ. Группу контроля составили 10 соматически здоровых женщин (средний возраст 29,9±1,05 года, ИМТ - 22,6±0,60 кг/м2) без нарушений функции яичников и патологии эндометрия. 16 (84,2%) из леченых больных имели ожирение (ИМТ больше 30) или избыточную массу тела (25 больше ИМТ меньше 30), 3 (15,8%) - нормальную массу тела (ИМТ меньше 25). У подавляющего большинства больных отмечался абдоминальный тип ожирения, величина индекса, отражающего отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), превышала 0,8, средний показатель ОТ/ОБ составил -0,84±0,04. Клинические признаки андрогенизации имелись у 17 (89,5%) больных, среднее значение гирсутного числа по шкале Ферримана-Голлвея было равно 16,2±1,21. Все пациентки отмечали нарушения менструального цикла: 4 (21,1%) - олигоменорею в виде задержек менструаций до 2-3 мес, 15 (78,9%) - олигоменорею, сочетающуюся с менометроррагиями. Средняя длительность нарушений менструального цикла составила 11,7±1,94 года. На фоне указанных изменений у всех больных ранее была выявлена ГЭ, носившая рецидивирующий характер. Число диагностических выскабливаний в анамнезе колебалось от 2 до 6 и в среднем составило 2,87±0,76. Согласно данным гистологического исследования последнего соскоба эндометрия, у 14 (73,7%) больных имела место железисто-кистозная гиперплазия, у 5 из них с очаговым аденоматозом, у 5 (26,3%) - диффузная аденоматозная гиперплазия. Всем больным, направленным на терапию метформином, ранее была произведена лапароскопия и клиновидная резекция яичников. У 10 (52,6%) из леченых больных гистологически верифицированы поликистозные яичники, у 7 (36,8%) - очаговая стромальная гиперплазия, у 2 (10,6%) - стромальный текаматоз яичников. Лечение метформином (Сиофор-500, "Berlin-Chemie AG", Германия) проводилось после окончания основного курса терапии (агонистами ГнРГ или прогестагенами), выполнения контрольной гистероскопии с диагностическим выскабливанием и гистологической верификации исчезновения ГЭ. Препарат назначали в суточной дозе 1500 мг (500 мг 3 раза в день) в течение 12 нед и более. На фоне лечения больным рекомендовался обычный режим питания и образ жизни. До начала терапии метформином и после 12-недельного курса лечения оценивали тощаковый уровень глюкозы в цельной капиллярной крови с использованием тест-полосок на глюкометре фирмы "Джонсон-Джонсон" (США) и содержание иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови методом IRMA на тест-системах ("ИБОХ", Беларусь). Поскольку исследование тощакового уровня глюкозы и ИРИ не может в полной мере отражать функциональное состояние b-клеток поджелудочной железы, больным проводили стандартный пероральный глюкозотолерантный тест (ГТТ) с нагрузкой глюкозой 75 г, на фоне которого с 30-минутным интервалом оценивали характер секреции ИРИ и изменение уровня глюкозы. Суммарные гликемические и инсулиновые ответы на введение глюкозы рассчитывали по трапецевидному правилу в виде молярных площадей (S) под соответствующими секреторными кривыми. Диагностику нарушений толерантности к глюкозе проводили согласно классификации, принятой ВОЗ. До и после лечения радиоиммунологическими методами с использованием тест-систем "Immunotech" (Чехия) или ИБОХ (Беларусь) в соответствии с инструкциями и в сыворотке крови больных исследовали содержание ЛГ, ФСГ, тестостерона (Т), андростендиона (А), а также секс-связывающего глобулина (ССГ; "F.D.Irma", Финляндия). Свободный андрогенный индекс (САИ) рассчитывали по формуле: Т (нмоль/л)·100/ССГ (нмоль/л). Результаты исследования Как видно из таблицы, исходный уровень Т и А в сыворотке крови больных, направленных на терапию метформином, был существенно выше, чем у здоровых женщин той же возрастной группы, что подтверждает наличие у них яичниковой ГА. Наряду с этим среднее содержание ССГ оказалось значительно более низким (р меньше 0,05). Уровень гонадотропинов достоверно не отличался от контрольных значений (р больше 0,05), повышение индекса ЛГ/ФСГ больше 2 было отмечено лишь у 6 больных. Тощаковая ГИ (ИРИ больше 25 мкЕД/мл) диагностирована у 8 (42,1%) из больных. Средний уровень ИРИ примерно в 3,5 раза превышал таковой у женщин группы контроля (см. таблицу). Наиболее высокое содержание тощакового ИРИ отмечалось в сыворотке крови больных с ожирением, эту закономерность подтверждает положительная корреляция уровня ИРИ с ИМТ (r=0,466, р меньше 0,05). Корреляционный анализ показал также наличие четкой взаимосвязи тощакового уровня ИРИ и содержания яичниковых андрогенов в сыворотке крови: Т (r=0,432) и А (r=0,447) (р меньше 0,05). Концентрация ИРИ отрицательно коррелировала с уровнем ССГ (r=-0,526, р меньше 0,05). Табл. 1 Гормональные и метаболические параметры больных до и после терапии метформином, (М±m)
** Достоверные различия с группой больных до лечения (р меньше 0,05) Исходное содержание глюкозы у всех больных было в пределах нормы, ее средний уровень не превышал таковой у здоровых женщин той же возрастной группы (р больше 0,05; см. таблицу). Вместе с тем у больных с ГА и ГЭ отмечались значительно более высокие гликемические ответы на нагрузку глюкозой по сравнению с контрольными значениями (р меньше 0,05). Следует отметить, что если между тощаковым уровнем глюкозы и ИМТ корреляционной зависимости не установлено, то величины молярных площадей под гликемическими кривыми положительно коррелировали как с уровнем ИМТ (r=0,341, р меньше 0,05), так и с уровнем Т (r=0,397) и А (r=0,464; р меньше 0,05). Высокие гликемические ответы при проведении ГТТ у 8 (42,1%) больных были расценены как нарушения толерантности к глюкозе (НТГ). В группе больных, направленных на терапию метформином, выявлено почти пятикратное повышение среднего показателя секреции ИРИ в ходе ГТТ по сравнению со здоровыми женщинами той же возрастной группы (14 804,6±1510,1 мкЕД/мл/120 мин при ГА и 2759,9±282,1 мкЕД/мл/120 мин - в группе контроля). У всех больных отмечался гиперсекреторный тип реакции, когда максимальный уровень ИРИ при нагрузке глюкозой превышал 100 мкЕД/мл. Величина S ИРИ положительно коррелировала с уровнем ИМТ (r=0,342, р меньше 0,05), индексом ОТ/ОБ (r=0,476, р меньше 0,05), содержанием Т (r=0,512, р меньше 0,05), A (r=0,548, р меньше 0,05), САИ (r=0,542, р меньше 0,05) и обратно - с уровнем ССГ (r=-0,562, р меньше 0,05). Сочетание гипергликемической реакции на введение естественного стимулятора с выраженной ГИ может свидетельствовать об отсутствии регулирующего влияния ИРИ на уровень глюкозы и указывать на наличие ИР у больных с ГА и ГЭ. На фоне 12-недельного курса терапии метформином существенных изменений массы тела не отмечено (ИМТ соответственно составил - 32,2±1,51 и 31,7±1,46 кг/м2, индекс ОТ/ОБ -0,84±0,04 и 0,83±0,04). Препарат оказывал положительное влияние на характер менструального цикла в виде уменьшения длительности задержек менструаций, у 5 (26,3%) больных отмечена нормализация цикла. Побочные эффекты в виде эпизодов диареи и метеоризма наблюдались у 3 (15,8%) больных в первые недели лечения, однако это не потребовало отмены лечения. Как видно из таблицы, достоверных различий по средним показателям уровня гонадотропинов до и после терапии метформином выявлено не было. Хотя отмечалась тенденция к снижению индекса ЛГ/ФСГ, лишь у 3 больных его значения превышали показатель 2. Среднее содержание А в сыворотке крови леченых больных оказалось существенно ниже исходных значений (соответственно 4,18±0,30 и 3,06±0,23 нг/мл), тогда как достоверных различий в уровне Т установить не удалось (см. таблицу). Проведенный курс терапии приводил к значительному повышению концентрации ССГ (соответственно 44,3±2,63 и 57,3±2,74 нмоль/л; р меньше 0,05). В результате этого, несмотря на отсутствие изменений общего уровня Т, к концу лечения значительно снизился САИ (р меньше 0,05). Двенадцатинедельный курс терапии метформином не оказывал существенного влияния на тощаковый уровень глюкозы, однако приводил к некоторому снижению уровня ИРИ в сыворотке крови (см. таблицу). Наиболее выраженные изменения секреции ИРИ отмечены при проведении ГТТ. После терапии метформином отмечалось значительное уменьшение инсулиновых ответов на нагрузку глюкозой, средний показатель S ИРИ снизился с 14 804,6±1510,1 до 11 316,3±967,2 мкЕД/мл·120 мин (р меньше 0,05). Достоверных различий по средним величинам гликемических ответов до и после назначения метформина установить не удалось, хотя и отмечалась тенденция к их некоторому снижению (S глюкозы соответственно составила 16 816,9±768,2 и 16 259,4±797,7 мг/дл·120 мин; p больше 0,05). Число больных, имеющих НТГ, не изменилось. Обсуждение результатов Результаты проведенного исследования убедительно свидетельствуют о том, что для больных с ГЭ свойственна яичниковая ГА, проявляющаяся повышенным содержанием в сыворотке крови Т и особенно А. Эти данные подтверждают точку зрения о том, что для больных с ГЭ характерны нарушения функционального состояния b-клеток поджелудочной железы [1, 2, 23]. Обнаруженные изменения проявлялись повышением тощакового уровня ИРИ, высокими инсулиновыми и гликемическими ответами на введение естественного стимулятора. В настоящее время большинство ученых склонны рассматривать сочетание ГИ с гипергликемией в ответ на введение глюкозы как результат генетически запрограммированной ИР, вследствие которой нарушается влияние инсулина на утилизацию глюкозы и компенсаторно возникает ГИ [12, 17, 20, 21]. Поскольку биологическое действие инсулина на метаболизм глюкозы снижено, в последующем может появиться гипергликемия, как это и наблюдалось почти у половины обследованных больных при проведении ГТТ. Схожие данные о высокой частоте НТГ (40%) можно встретить в публикациях, посвященных исследованию метаболических процессов у больных с СПКЯ, тогда как в популяции их частота составляет примерно лишь 5% [26]. Выявленные изменения дают основание отнести больных с ГЭ и НТГ к группе риска по развитию инсулиннезависимого диабета (ИНСД). Исследования показали, что у больных с ГЭ даже после нормализации состояния эндометрия сохраняются ГИ и яичниковая ГА, которые могут являться патогенетической основой эндокринного бесплодия и рецидивирования ГЭ. Логично предположить, что коррекция этих нарушений может давать лечебно-профилактический эффект. С этой целью был применен метформин, препарат, ингибирующий глюконеогенез в печени, усиливающий утилизацию глюкозы и увеличивающий чувствительность к инсулину, который более 30 лет успешно используется для лечения ИНСД [16, 25]. Установлено, что даже 12-недельный курс терапии метформином приводит к некоторому уменьшению содержания тощакового ИРИ, значительно снижает инсулиновые ответы на глюкозную нагрузку, хотя и не оказывает существенного влияния на тощаковый и стимулированный уровень глюкозы. Эти данные согласуются с результатами большинства работ по применению препарата у больных с СПКЯ [10, 18, 19, 27]. В ряде этих исследований при использовании кламп-метода было показано, что метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину и усиливает утилизацию глюкозы [10, 18]. Можно полагать, что выявленное нами снижение степени выраженности ГИ также является результатом корригирующего воздействия препарата на ИР. Некоторые авторы связывают уменьшение ГИ при назначении метформина со снижением массы тела, которое нередко отмечается на фоне лечения [9, 22]. Однако полученные нами данные, как и результаты некоторых других публикаций [10, 18], не позволяют объяснить положительный эффект метформина снижением массы тела, поскольку изменений ИМТ и индекса ОТ/ОБ у леченых больных не отмечено. Проведенная терапия сопровождалась снижением содержания А и увеличением уровня ССГ в сыворотке крови. Эти эффекты препарата, вероятно, являются результатом снижения уровня ИРИ, приводящего к уменьшению активности цитохрома Р450с17 - основного фермента, участвующего в биосинтезе андрогенов, а также следствием уменьшения ингибирующего влияния ИРИ на синтез ССГ в клетках печени [19, 20, 22]. Следствием повышения уровня ССГ - основного транспортного белка, связывающего половые стероиды, является снижение содержания свободных фракций андрогенов и эстрогенов, что, безусловно, важно для профилактики пролиферативных процессов в эндометрии. На фоне проводимой терапии больные отмечали уменьшение длительности задержек менструаций, а некоторые - даже нормализацию цикла. Гормональный контроль за овуляцией не проводили, случаев наступления беременности не было. Однако в литературе имеются сообщения о том, что применение метформина способствует снижению частоты нарушений менструального цикла, даже восстановлению менструаций при аменорее, а также увеличению частоты спонтанной и индуцированной овуляции и наступлению беременности [15, 18, 27]. В целом, анализ предварительных результатов лечения метформином больных с рецидивирующей ГЭ и яичниковыми формами ГА свидетельствует о значительном уменьшении степени выраженности как ГИ, так и ГА. Полученные данные указывают на целесообразность использования препарата для коррекции метаболических и гормональных нарушений (ИР, ГИ и ГА), сохраняющихся у больных с ГЭ, после проведения основного курса терапии и нормализации состояния эндометрия. Можно предполагать, что проведение более длительных курсов терапии будет способствовать дальнейшей нормализации функционального состояния репродуктивной системы, снижению частоты нарушений менструального цикла и наступлению беременности у данной категории больных, что является профилактикой рецидивов ГЭ. Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва Литература 1. Савельева Г.М., Серов В.И. Предрак эндометрия. М: Медицина 1980; 167. 2. Хаит Б.М. Обменно-эндокринные нарушения у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия. Автореф. дис. ... канд. мед. наук М 1981. 3. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение). Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 1999; 40. 4. Acbay O., Gundogdu S. Fertil Steril 1996; 65: 5: 946-949. 5. Austin H., Austin J.M., Partridge E.E. et al. Cancer Res 1991; 51: 568. 6. Baanders van Halewyn E.A., Blankenstein M.A., Thijssen J.H. et al. Eur J Cancer Prev 1996; 5: 2: 105-112. 7. Baker T.R. In: Handbook of Gynecologic Oncology, ed. by Piver M.S. 1995; 133-140. 8. Burke T.W., Tortolero Luna G., Malpica A. Obstet Gynecol Clin North Am 1996; 23: 2: 411-456. 9. Crave J.C., Fimbel S., Lejeune H. et al. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 7: 2057-2062. 10. Diamanti-Kandarakis E., Kouli C., Tsianateli T., Bergiele A. Eur J Endocrinol 1998; 138: 269-274. 11. Dunaif A., Givens J.R., Haseltine F., Merriam G.R. The Polycystic ovary syndrome Blackwell Scientific. Cambridge 1992. 12. Dunaif A., Xia J., Book C. et al. J Clin Invest 1995; 96: 801-810. 13. Ehrmann D.A., Cavaghan M.K., Imperial J. et al. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2: 524-530. 14. Falsetti L., Pasinetti E. Acta Obstet Gynecol Scand 1995; 74: 1: 56-60. 15. Glueck C.J., Wang P., Fortaine R. et al. Metabolism 1999; 48; 4: 511-519. 16. Howlett H.C., Bailey C.J. Drug Saf 1999; 20: 6: 489-503. 17. Jahanfar S., Eden J.A. Gynecol Endocrinol 1996; 10: 357-364. 18. Moghetti P., Castello R., Negri C. et al. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1: 139-146. 19. Nestler J.E., Jakubowicz D.J. N Engl J Med 1996; 335: 9: 617-623. 20. Nestler J.E. Semin Reprod Endocrinol 1997; 15: 2: 111-122. 21. Norman R.J., Masters S., Hague W. Fertil Steril 1996; 66: 942-947. 22. Pugeat M., Ducluzeau P.H. Drugs 1999; 58: Suppl 1: 41-46. 23. Rutanen E.M., Stenman S., Blum W. et al. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 199-204. 24. Scheen A.J., Jandrain B.J., Humblet D.M.P. et al. Fertil Steril 1993; 53: 4: 797-802. 25. Sirtori C.R., Pasik C. Pharmacol Res 1994; 30: 3: 187-228. 26. Taylor A.E. Am J Obst Gynec 1998; 179: 6: 94-100. 27. Velazquez E., Acosta A., Mendoza S.G. Obstet Gynecol 1997; 90: 3: 392-395. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||