Инсулинорезистентность и патофизиологические аспекты старения женщин (обзор литературы)
|
Современная женщина около трети своей жизни проводит в постменопаузе, и именно для этой возрастной категории отмечается достаточно высокая распространенность cахарного диабета II типа (СД II) и ожирения. Одним из патогенетических механизмов СД II является развитие инсулинорезистентности.
Инсулинорезистентность является стойким и независимым фактором, увеличивающим риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца, тем самым внося определенный вклад в показатели общей смертности. Прорывом в решении проблемы увеличения средней продолжительности жизни женщины явилось использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Однако данная терапия не решает полностью проблему "возрастной инсулинорезистентности" и естественно не влияет на многие звенья физиологического старения. 1. Биологические аспекты старения При физиологическом старении продолжительность жизни индивидуума определяют геномные факторы. Старение на молекулярном уровне характеризуется дезорганизацией внутри- и внеклеточных регуляторных механизмов, приводящих к снижению устойчивости организма к стрессорным факторам и различным заболеваниям. Процесс программируемой смерти клетки нетравматического или невоспалительного генеза, препятствующий (в сравнении с некрозом) клеточной пролиферации с целью поддержания гомеостаза, называют апоптозом. Именно дисрегуляция апоптоза лежит в основе патогенеза заболеваний, наиболее часто встречающихся у лиц старшей возрастной группы (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, онкологические заболевания) [21]. Активное участие в процессе старения клеток принимают теломеры, которые представляют собой участки повторяющихся структур короткой последовательности нуклеотидов [4]. Ранее предполагалось, что ограниченный пролиферативный потенциал клеток человека обусловлен укорочением теломер в процессе синтеза ДНК при каждом их повторном делении. Удлинение теломер при участии энзима теломеразы компенсирует потерю нескольких нуклеотидов ДНК теломеры в каждом клеточном цикле, защищая клетки и обеспечивая полную репликацию линейной структуры хромосомы. В результате этого длина теломеры становится напрямую связанной с числом клеточных генераций. Трансфекция (внесение в клетку ДНК, выделенных из бактериофагов или вирусов растений и животных; приводящая к репликации полного вируса) человеческих клеток геном теломеразы приводит к более чем 400 популяционным повторениям. Однако еще не известно, имеет ли значение в патогенезе различных заболеваний, связанных со старением, процесс обновления теломеразы. Молекулярное разнообразие глюкокортикоидных рецепторов может влиять на эффекты избытка кортизола в тканевом катаболизме. Полиморфизм рецепторов инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1) определяет индивидуальные различия в атрофическом повреждении тканей при старении. Биохимические повреждения, выявляющиеся при старении клеток, происходят за счет действия не полностью утилизируемых свободных кислородных радикалов. Поэтому возрастные изменения проявляются как в меж-, так и во внутриклеточных взаимодействиях, что отражается в нарушениях внутриклеточного матрикса и инфильтрации различной степени выраженности (например, глиальные взаимодействия с нейронами). Однако до настоящего времени неизвестно, почему свободные радикалы не оказывают отрицательного действия на такие группы клеток, как гонадные и герминальные. Выраженная изменчивость физиологического статуса женщин при старении и прогрессировании заболеваний, характерных для периода постменопаузы (саркопения, остеопения, когнитивные нарушения), также может отражать естественный полиморфизм ключевых катаболических и/или анаболических генных производных. 2. Нейроэндокринные аспекты старения Центральная нервная система регулирует активность гипофиза, который секретирует гормоны, оказывающие действие на органы-мишени по принципу положительной или отрицательной обратной связи. С возрастом отмечается потеря закономерностей в секреции гормона роста (ГР), адренокортикотропного гормона (АКТГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и инсулина с соответствующими нарушениями в системах АКТГ - кортизол, ЛГ - тестостерон, ЛГ - фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и ЛГ - пролактин (ПРЛ). Особенно это касается нарушений в ночном секреторном пике ЛГ [22]. В настоящее время еще неизвестны механизмы, приводящие к изменению в области оси ГР - ИПФР-1 (соматопауза), гонадной оси (гонадопауза) и секреции андрогенов тканью надпочечников (адренопауза) [15, 17, 28, 29]. Эпидемиологические исследования показывают, что с возрастом отмечается снижение секреции надпочечниковых андрогенов (дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерон сульфата как у мужчин, так и у женщин. Однако способность пучковой зоны ткани надпочечников секретировать кортизол еще сохраняется. Общеизвестно, что рецепторная чувствительность к минералокортикоидам и глюкокортикоидам гиппокампом регулируется по принципу обратной связи. При этом избыточная секреция кортизола тканью надпочечников в постменопаузе приводит к нарушениям в пластичности нейронных синапсов и/или их потере [27]. Экстрагландулярные нейростероиды (обычно производные прогестерона), образующиеся глиальной тканью ЦНС, регулируют активность нейронных ионных каналов (посредством рецепторов к GABA-a) [27]. Однако данных о влиянии нейростероидов и кортикостероидов на регуляцию когнитивных и аффективных изменений в патогенезе физиологического старения в настоящее время нет. Известно, что именно в постменопаузе нарушения нейроэндокринных ритмов являются максимальными. Например, роль мелатонина в патогенезе физиологического старения неизвестна, однако пик его ночной секреции в постменопаузе снижается примерно на 50%. В супрахиазматических ядрах также отмечаются возрастные изменения: изменение суточных ритмов в секреции ГР, ПРЛ, кортизола, ТТГ, ФСГ и ЛГ. Характерным является и подавление пика секреции ТТГ перед сном. Что касается циркадных температурных ритмов, то они имеют тенденцию к уменьшению как величины пиков, так и амплитуды секреции [28]. 3. Значение инсулина в патогенезе физиологического старения С возрастом происходят изменения углеводного обмена, выражающиеся в снижении секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы и нарушении периферической чувствительности к нему (инсулинорезистентность). В постменопаузе выявляется достаточно высокая распространенность СД II и ожирения. Частота встречаемости СД II у женщин в возрасте 60-70 лет составляет " 10-20% в сравнении с 3-5% у женщин в возрасте 40-50 лет. Однако после 80-летнего возрастного рубежа увеличивается количество заболевших СД II женщин в среднем еще на 17%. У женщин в постменопаузе с низкой чувствительностью к инсулину (инсулинорезистентность) и сниженной утилизацией глюкозы риск развития СД II типа или нарушений толерантности к глюкозе составляет 80%. В последние годы отмечена связь инсулинорезистентности с гиперандрогенемией. Гиперандрогенемия, подтвержденная низкими значениями полового секс-связывающего глобулина (ССГ), является сильным и независимым фактором, увеличивающим риск развития СД II, гипертензии, болезней сердечно-сосудистой системы и общей смертности. Более того, низкий уровень ССГ ассоциируется с висцеральным ожирением. Женщины с центральным типом распределения жира имеют низкий уровень ССГ и повышенный уровень свободного тестостерона в сыворотке крови параллельно с инсулинорезистентностью. Низкие же концентрации ССГ и висцеральное ожирение также оказывают дополнительное неблагоприятное действие на инсулинорезистентность. Гиперандрогения у женщин в постменопаузе может самостоятельно вызывать инсулинорезистентность. Однако инсулинорезистентность также может привести к гиперандрогенемии, за счет продукции андрогенов яичниками и снижения выработки ССГ печенью на фоне гиперинсулинемии. По мере старения отмечается тенденция к увеличению гликемии натощак и после еды. При этом снижается секреция инсулина и прогрессирует периферическая инсулинорезистентность. Можно констатировать, что старение является инсулинорезистентным состоянием, так как для поддержания уровня гликемии натощак и после еды необходима определенная гиперинсулинемия. Известно, что содержание глюкозы в крови регулируется взаимодействием на уровне мышечной ткани (снижение уровня постпрандиальной гликемии), печени (поддержание уровня глюкозы натощак) и b-клеткой поджелудочной железы (секреция необходимого количества инсулина). С биохимической точки зрения инсулин активирует фосфорилирование рецепторов наряду с фосфорилированием производных тирозина - множественных инсулинорецепторных субстратов (например, IRS-1, IRS-2) и многие изоформы фосфатидилинозитол-3 киназы. Снижение чувствительности рецепторов b-клеток ухудшает глюкозостимулированную секрецию инсулина (но не L-аргинин-стимулированную секрецию инсулина) и приводит к нарушениям глюкозотолерантности и развитию СД II или НТГ [2, 25]. СД II представляет собой гетерогенную группу нарушений, при которых гипергликемия развивается вследствие нарушения секреции инсулина на введение глюкозы и снижения его действия (инсулинорезистентность) на уровне мышечной ткани и печени. СД II обычно диагностируется у людей старше 40 лет, но также может встречаться и у лиц в более молодом возрасте. У женщин старшего возраста как с избыточной массой тела, так и с нормальной секреция адекватных количеств инсулина может быть значительно снижена, что естественно приводит к развитию НТГ или СД. Появление клинических признаков явного СД сопровождается развитием феномена "глюкозотоксичности". Независимым фактором риска развития СД II или НТГ является ожирение по верхнему типу (абдоминальное-висцеральное ожирение). Больные СД II в сочетании с избыточной массой тела могут достичь нормогликемии в крови лишь при снижении массы тела. У данной категории пациентов практически не развивается диабетический кетоацидоз, а необходимость в инсулинотерапии может возникнуть через много лет от дебюта заболевания в отличие от больных СДI. Частота встречаемости СД II у женщин в постменопаузе повышается примерно в 3 раза в сравнении с женщинами репродуктивного возраста. Часто СД не диагностируется [8, 12, 13, 23, 30]. В настоящее время предложен новый диагностический критерий СД, а именно: уровень глюкозы венозной плазмы натощак і7 ммоль/л. Многие женщины старшей возрастной группы относятся к категории лиц с НТГ (уровень гликемии через 2 ч в ходе проведения теста толерантности к глюкозе 7,8-11,1 ммоль/л). Общая частота встречаемости нарушений углеводного обмена может составить более 30% [14]. Частым метаболическим нарушением у женщин в постменопаузе является значительное повышение посталиментарного (после еды) уровня глюкозы в сыворотке крови, в то время как уровень глюкозы в крови натощак повышается незначительно [8, 12, 13, 23, 30]. Однако до настоящего времени не полностью выяснено, связано ли какое-либо из этих нарушений углеводного обмена со старением per se или с наличием других сопутствующих заболеваний, их лечением, снижением физической активности или изменениями в композиционном строении тела. Постменопауза является инсулинорезистентным состоянием и ассоциируется со значительным повышением риска ишемической болезни сердца и других макроангиопатий, приводящих к снижению продолжительности жизни женщины. Повышение уровня инсулина в плазме крови натощак (ранний маркер инсулинорезистентности) является изолированным фактором риска ишемической болезни сердца [9]. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность считаются наиболее рано выявляемыми предпосылками к развитию СД. Абдоминальное ожирение часто сочетается с инсулинорезистентностью ("синдром Х": инсулинорезистентность в сочетании с ожирением, дислипидемией, гиперурикемией, артериальной гипертензией). Поэтому изменение в сторону увеличения массы жировой ткани у женщин в постменопаузе является важным фактором, приводящим к развитию нарушений в действии инсулина и соответственно к гиперинсулинемии [19, 24]. Понимание мультиорганной патофизиологии СД у женщин в фазе постменопаузы имеет большое клиническое значение: кроме современных сахаропонижающих препаратов у данной категории больных необходимо использование ЗГТ, но с правильно подобранным прогестагеновым компонентом (норэтистерона ацетат - при краткосрочном режиме; дидрогестерон - при долгосрочном). 4. Физиологические нарушения в композиционном строении тела у женщин в постменопаузе Ожирение характеризуется значительным преобладанием количества жировой ткани над количеством мышечной ткани и наиболее часто встречается у женщин между 30 и 70 годами. После 70 лет количество жировой массы может либо увеличиться, либо остаться неизмененным, либо уменьшиться [3, 7, 20]. Несмотря на умеренное снижение мышечной массы с увеличением возраста соотношение жировая ткань/мышечная ткань увеличивается. Увеличение количества висцерального жира является обычным и типичным изменением композиционного строения тела в плане его количественного состава у женщин старше 50 лет [6, 10, 26]. Самым распространенным эпидемиологическим методом диагностики верхнего типа ожирения является большая окружность талии и увеличенное отношение окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ). В норме отношение ОТ/ОБ у женщин не должно превышать 0,8. Объем талии как один из факторов, оценивающих степень выраженности ожирения и количества висцеральной жировой ткани, не должен превышать 102 см у мужчин и 88 см у женщин. Данные компьютерной томограммы (КТ) как у мужчин, так и у женщин старше 50 лет показывают наличие обратной корреляционной связи между соотношением подкожного жира к висцеральному и возрастом, а также повышенным отложением жира в межмышечном пространстве передней брюшной стенки (чем старше возраст, тем менее выражено отношение подкожного жира к висцеральному). Величина отношения ОТ/ОБ бедер возрастает как у мужчин, так и у женщин старше 50 лет вне зависимости от индекса массы тела (ИМТ). Таким образом, у женщин в постменопаузе отмечается увеличение количества висцерального жира, являющегося местом внегонадного синтеза эстрона из андростендиола и эстрадиола из тестостерона, даже при нормальном ИМТ и сниженной мышечной массе. Увеличение количества висцерального жира с увеличением возраста связано как с физиологическими изменениями в менопаузе, так и с изменениями образа жизни. Однако не исключена и генетическая предрасположенность по аутосомно-рецессивному типу. Проведение ЗГТ наряду с увеличением физической активности способствует снижению висцерального жира, являющегося независимым фактором риска острого нарушения мозгового кровообращения и ишемической болезни сердца у лиц старшей возрастной группы [18]. Изменение отношения ОТ/ОБ является лучшим маркером, чем ИМТ, для оценки риска смертности у женщин в постменопаузе [11]. Что касается уровня лептина при старении, то он изменяется по принципу pari passu (снижение параллельно увеличению возраста). Лептин обеспечивает поступление информации в гипоталамус об уровнях накопления жировой ткани, затем посредством гипоталамических эфферентных путей регулируется потребление пищи и расходование энергии. Он также ингибирует секрецию гипоталамусом арексигенных (стимулирующих аппетит) нейропептидов Y и активизирует симпатическую нервную систему. В свою очередь симпатическая нервная система стимулирует липолиз в жировой ткани посредством b3-адренергических рецепторов. Происходит накопление цАМФ и увеличивается активность митохондриального протеина. У женщин в постменопаузе пропуск планового приема пищи подавляет секрецию лептина и стимулирует выделение гипоталамического нейропептида Y менее активно в сравнении с женщинами репродуктивного возраста. В экспериментальных исследованиях показано, что введение лептина у женщин старше 50 лет не приводит к стимуляции расходования энергии, что предполагает наличие дефекта как в рецепторной функции лептина, так и в его действии. Причем у женщин в постменопаузе уровень лептина гораздо выше, чем у мужчин той же возрастной группы. По мнению зарубежных авторов, это связано с наличием эстрогенового статуса у первых. Возможно, что более выраженный уровень тестостерона у мужчин (в отличие от женщин в постменопаузе) оказывает супрессивное воздействие на секрецию лептина адипоцитами. Однако при проведении рандомизированных исследований не было получено существенных различий в уровне лептина между женщинами в фазах пременопаузы и постменопаузы, как получающих ЗГТ эстроген-гестагенными препаратами, так и без таковой. При увеличении массы тела уровень лептина в плазме крови снижается параллельно с увеличением уровня инсулина. Помимо этого, у женщин в фазе постменопаузы с инсулинорезистентностью возможна и "лептинорезистентость" (на фоне повышенного уровня лептина), в связи с чем использование лептина у данной категории больных с целью снижения массы тела является неэффективным [31]. 5. Основные механизмы, обусловливающие нарушения углеводного обмена у женщин в постменопаузе 5.1. Мышечная ткань Мышечная ткань в основном определяет инсулинзависимую утилизацию глюкозы. Повышение уровня инсулина в плазме крови в постменопаузе предполагает наличие периферической инсулинорезистентности (скелетные мышцы). Многими исследователями было показано возрастное снижение утилизации глюкозы "всем телом" (УГВТ) как у мужчин, так и у женщин старшей возрастной группы [5]. Примечательно, что наиболее значимое снижение УГВТ отмечается в возрасте от 20 до 30 лет, что указывает на более выраженную физическую активность и меньшее количество жировой массы в данной возрастной группе. На фоне старения при увеличении висцеральной жировой ткани отмечается снижение чувствительности к инсулину мышечной ткани у женщин с верхним и нижним типами ожирения при одинаковом ИМТ [5]. После фосфорилирования глюкоза накапливается внутриклеточно в виде гликогена или окисляется (посредством гликолиза). Определение количества глюкозы, поступающей в клетки для создания запасов, в сравнении с количеством окисляемой глюкозы показало, что при ожирении и СД имеется дефект, преимущественно локализующийся в месте ее хранения и в меньшей степени связанный с ее окислением. Исследования in vitro не показали наличия значимых нарушений в связывании инсулина с моноцитами и в системе транспортеров глюкозы (GLUT 4) в адипоцитах у женщин в постменопаузе. Однако содержание GLUT 4 (инсулинзависимый транспортер глюкозы) может быть снижено в некоторых типах мышц у лиц старше 65 лет. Считается, что транслокация GLUT 4 из микросом низкой плотности к мембранам плазмы имеет большее значение для инсулинзависимого транспорта глюкозы в мышечной ткани как у животных, так и у людей. Таким образом, общее количество жировой ткани влияет на чувствительность к инсулину, а увеличение висцеральной жировой ткани является определяющим фактором инсулинорезистентности у женщин в постменопаузе. 5.2. Печень По данным ряда авторов, продукция глюкозы печенью остается неизменной при физиологическом старении и не зависит от уровня инсулина и глюкозы в плазме крови [5, 16]. Это связано с тем, что при старении печень остается резистентной к ингибирующему влиянию инсулина и глюкозы. Для подавления продукции глюкозы печенью у женщин с верхним типом ожирения в постменопаузе в сравнении с имеющими нижний тип ожирения необходимо почти 2-3-кратное увеличение уровня инсулина в портальной системе [5]. Однако печеночная чувствительность к инсулину снижается в более выраженной степени, чем периферическая инсулиночувствительность, у женщин с увеличенной висцеральной жировой тканью, что подтверждает гипотезу об избирательном влиянии висцеральной жировой ткани на печень. Таким образом, увеличение висцеральной жировой ткани у женщин в постменопаузе в большей степени коррелирует со снижением действия инсулина на печень, чем само ожирение. 5.3. b-клетки Снижение секреции инсулина может быть обусловлено генетическими причинами и/или снижением физической активности и/или изменениями количественного состава тела. Периферическая инсулинорезистентность ассоциируется с повышенной секрецией инсулина у женщин репродуктивного возраста (до 35 лет) на фоне нормальной глюкозотолерантности. У женщин в постменопаузе секреция инсулина снижена, что предполагает возрастное изменение функции b-клеток. У больных старшей возрастной группы с нормальной массой тела, у которых развился СД II без выраженной инсулинорезистентности, отмечается снижение реакции инсулина на гипергликемию, что предполагает наличие дефекта в секреции b-клеток. У женщин, больных СД II, с избыточной массой тела нарушается первоначальная компенсаторная фаза гиперинсулинемии. Следовательно, сочетание физиологического старения, изменений в количественном составе тела и периферической инсулинорезистентности может привести к нарушениям в секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы [5]. Секреция инсулина часто коррелирует со степенью ожирения и инсулинорезистентностью, но корреляция с количеством висцеральной жировой ткани еще не определена окончательно. У девочек с избыточной массой тела и без СД, базальная и стимулированная секреция инсулина имеет достоверную корреляционную связь с висцеральной жировой тканью (определяемой МРТ), но не с количеством подкожного жира. Однако у молодых женщин возможна адекватная компенсация инсулинорезистентности за счет увеличения секреции инсулина, что является проблематичным для женщин в постменопаузе. Начало явного СД и гипергликемия выявляются вследствие прогрессирующих нарушений в утилизации глюкозы мышечной тканью, действия инсулина на уровне печени и его секреции поджелудочной железой. Хроническое увеличение уровня гликемии связано с последующим увеличением инсулинорезистентности, продукции глюкозы печенью и ухудшением способности b-клеток секретировать инсулин. Феномен пролонгированной гипергликемии, называемый также "глюкозотоксичностью", обусловливает ее отрицательное влияние per se на секрецию и действие инсулина. Поэтому гипергликемия является не только следствием, но и причиной последующего ухудшения глюкозотолерантности у больных СД. Снижение же уровня гликемии (диетотерапия, физическая активность, препараты сульфанилмочевины, бигуаниды, инсулин) приводит к улучшению секреции инсулина и чувствительности к нему, снижению продукции глюкозы печенью. 6. Возможности коррекции инсулинорезистентности у женщин в постменопаузе Прорывом в решении проблемы увеличения средней продолжительности жизни женщины явилось применение ЗГТ. Использование для ЗГТ половых стероидов с правильно подобранными прогестагеновым компонентом (норэтистерона ацетат - в краткосрочном режиме; дидрогестерона - в долгосрочном) не ухудшает углеводный обмен, улучшает показатели липидного спектра и используется у женщин с СД II как с лечебной, так и с профилактической целью. Однако данная терапия не решает проблему "возрастной инсулинорезистентности" и естественно не влияет на многие звенья в патогенезе физиологического старения. Возможным шагом в этом направлении будет попытка коррекции возрастной инсулинорезистентности с использованием современных сахаропонижающих препаратов из группы бигуанидов. В настоящее время в практике лечения СД II используются препараты, оказывающие терапевтическое воздействие на инсулинорезистентность. К ним относятся бигуаниды и тиазолидиндионы. Метформина гидрохлорид (сиофор, фирма "Берлин-Хеми") является эффективным препаратом в коррекции инсулинорезистентности, и его механизм действия связан с усилением поглощения глюкозы скелетными мышцами за счет снижения периферической инсулинорезистентности. Помимо этого, он улучшает транспорт внутри клетки, подавляет печеночный глюконеогенез, снижает скорость резорбции глюкозы в тонкой кишке, подавляет аппетит, уменьшает количество висцеральной жировой ткани и способствует снижению массы тела [1]. Терапевтическое действие метформина обусловлено также снижением секреции свободных жирных кислот жировой тканью, приводящим к снижению уровня свободных жирных кислот в системном кровотоке и увеличению утилизации глюкозы. К другому классу препаратов, оказывающих воздействие на инсулинорезистентность, относятся тиазолидиндионы. Действие этих препаратов еще недостаточно хорошо изучено. Однако известно, что они не влияют на ИМТ, уровень АД, общий холестерин, а некоторые из них оказывают токсическое влияние на печень. В заключение хотелось бы отметить, применение ЗГТ способствует увеличению средней продолжительности жизни женщины. Однако даже раннее начало ЗГТ не оказывает в должной мере терапевтического действия на состояние инсулинорезистентности в постменопаузе. Перспективные исследования по использованию современных сахаропонижающих препаратов с учетом ранней верификации диагноза СД II или НТГ у женщин в постменопаузе позволят приблизиться к решению данной проблемы, связанной с дальнейшим увеличением продолжительности жизни и повышением ее качества. О.Р. Григорян, Т.О. Чернова, М.Б. Анциферов Эндокринологический научный центр РАМН, Москва Литература 1. Анциферов М.Б. Исследование UKPDS и основные принципы пероральной терапии сахарного диабета II типа. В кн.: Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет II типа. Под ред. И.И. Дедова. М 2000; 53-61. 2. Accili D., Drago J., Lee E. et al. Early neonatal death in mice homozygous for a null allele of the insulin receptor gene. Nat Genet 1996; 12: 106-109. 3. Andres R. Principles of geriatric medicine. New York: McGraw-Hill 1985; 311. 4. Banks D., Fossel M. Telomeres, cancer, and aging. Altering the human life span. JAMA 1997; 278: 1345-1348. 5. Barzilai N., Hawkins M. The Pathophysiology of Diabetes in Aging. In: Diabetes Mellitus in the Elderly (ed: James W. Cooper). By The Haworth Press Inc. 1999; 5-20. 6. Borkan G.A., Hults D.E., Gerzof S.G. et al. Age changes in body composition revealed by computed tomography. J Gerontol 1983; 38: 673-677. 7. Cohn S.N., Vartsky D., Yasumura S. et al. Compartmental body composition based on total-body nitrogen, potassium and calcium. Am J Physiol 1980; 239: E524-530. 8. Davidson M.B. The effect of aging on carbohydrate metabolism: a review of the english literature and a practical approach to the diagnosis of diabetes mellitus in the elderly. Metabolism 1979; 28: 688-705. 9. Despres J.P., Lamarche B., Mauriege P. et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic hearst disease. N Engl J Med 1996; 334: 952-7 10. Enzi G., Gasparo M., Binodetti P.R. et al. Subcutaneous and visceral fat distribution according to sex, age and overweight, evaluated by computed tomography. Am J Clin Nutr 1986; 44: 739-746. 11. Folsom A.R., Kaye S.A. Central adiposity and increased risk of coronary artery disease mortality in older women. Epidimiol 1993; 3: 35-41. 12. Fraze E., Chiou M., Chen Y., Raeven G.M. Age relatedchanges in postprandial plasma glucose, insulin and FFA concentrations in non-diabetic individuals. J Am Geriatr Soc 1987; 35: 224-228. 13. Goldberg A.P., Andres R., Bierman E.L. Diabetes mellitus in the elderly. In: Andres R., Bierman E.L., Hazzard W.R., eds. Principles of geriatric medicine. New York: McGraw-Hill 1985; 311. 14. Harris M.I. Impaired glucose tolerance in the U.S. population. Diabetes Care 1989; 12: 7: 464-74. 15. Iranmanesh A., Veldnius J. Functional alterations of the corticotropic axis with advancing aging. In: Toward a Healthier Old Age: Biomedical Advances from Basic Research to Clinical Science. Barcelona: Prous Science Publishes 1999. 16. Jackson R.A., Hawa M.I., Roshania R.D. et al. Influence of aging on hepatic and peripheral glucose metabolism in human. Diabetes 1988; 37: 119-129. 17. Lamberts S., van den Beld A., van der Lely A. The endocrinology of aging. Science 1997; 278:419-424. 18. Larson B. Regional obesity as a health hazard in men-prospective studies. Acta Med Scand 1992; 723 (Suppl): 45-51. 19. Modan M., Haikin H., Lusky A. et al. Hyperinsulinemia a link between hypertension, obesity and glucose tolerance. J Clin Invest 1985; 75: 809-817. 20. Norris A.N., Lundy T., Shock N.W. Trends in indices of body composition in men between ages 30-70 years. Ann NY Acad Sci 1963; 110: 623-639. 21. Perez G., Tilly J. Cumulus cells are reguired for the increased apoptotic potential in oocytes of aged mice. Hum Reprod 1997; 12: 2781-2783. 22. Pincus S., Mulligan T., Iranmanesh A., Gheorghiu S., Godschalk M., Veldhuis J. Older males secrete luteinizing hormone and testosterone more irregularly, and jointly more asynchronoisly, than younger males. Proc Nat Acad Sci USA 1996; 93: 14100-14105. 23. Reaven G.M., Raeven E.P. Age, glucose intolerance, and non-insulin-dependant diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc 1985; 33: 286-290. 24. Reaven G.M. (Banting) Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-1607. 25. Rowe J., Kahn R. Successful aging. Gerontologist 1997; 37: 433-440. 26. Shimokata H., Tobin J.D., Muller D.C. et al. Studies in the distribution of body fat: 1.effects of age, sex and obesity. J Gerontol 1989; 44: M66-M73. 27. Stone D., Rozovsky I., Morgan T., Anderson C., Finch C. Increased synaptic sprouting in responce to estrogen via an apolipoprotein E-dependent mechanism: implications for Alzheimer's disease. J Neurosci 1998; 18: 3180-3185. 28. Van Cauter E., Plat L., Leproult R., Copinschi G. Alterations in circadian rhytmicity and sleep in aging: endocrine consequences. Horm Res 1998; 49: 147-152. 29. Veldnius J., Iranmanesh A. Pathophysiology of impoverished growth hormone (GH) secretion in aging. In: Toward a Healthier Old Age: Biomedical Advances from Basic Research to Clinical Science. Barcelona: Prous Science Publishes 1999. 30. Weingard D.L., Sinsheimer P., Barett-Connor E.L., McPhilip J.B. Community-based study of prevalence of NIDDM in older adults. Diabetes Care 1990; 13: (Suppl 2): 3-8. 31. 60th Scientific Sessions of the ADA, Day 4-June 13, 2000: Leptin and Energy Homeostasis: New Research. Important Questions, Ashok Balasubramanyam, MD. |