Синдром частичного прогрессирующего дефицита андрогенов у мужчин: миф или реальность?
|
К началу XX века мировая популяция составила 1,65 млрд человек, а XXI век встретят 6,2 млрд жителей планеты. Если в первой половине XX века популяция увеличивалась медленно (2,5 млрд - в 1950 г.), то в последующем отмечался быстрый рост населения, и в 1994 г. популяция составила 5,6 млрд человек. По прогнозам ООН, особенно быстрым увеличение населения будет к 2025 г. и численность его достигнет 8,3-8,5 млрд человек, а затем ожидается замедление процесса. Безусловно, эти прогнозы реальны без учета мировых, социальных и/или природных катаклизмов.
Важно отметить, что во второй половине XX века человечество быстро стареет. Если в 1950 г. число пожилых людей (65 лет и старше) составило около 128 млн, то к 2000 г. их число достигнет 419 млн. (6,8% от общей популяции). Согласно прогнозам ООН, к 2050 г. число пожилых людей составит уже около 1,5 млрд, что соответствует 14,7% от общей популяции. В частности, к 2010 г. количество пожилых мужчин в Китае будет около 11% от общей популяции, в Европейском Сообществе - 20%, в США - 16%, в Японии - 26% (ООН, 1995). Несмотря на увеличение численности пожилых мужчин, средняя продолжительность их жизни ниже, чем у женщин. В Азии и Африке мужчины живут на 3 года меньше, чем женщины, в Северной Америке - на 7 лет, в Европе - на 8 лет, в России - на 12 лет. По решению ООН, 1999 г. был назван годом пожилого человека. По решению Всемирной ассоциации по менопаузе, 18 октября 2000 г. отмечался Всемирный день женщин в менопаузе. В последние три десятилетия интенсивно разрабатываются программы сохранения и улучшения здоровья пожилых женщин. Это стало возможно в результате успехов в изучении физиологии и патологии климактерического периода и широкого внедрения в практику заместительной гормонотерапии (ЗГТ). Установлено, что использование ЗГТ у женщин в течение 3-5 лет позволяет снизить частоту ИБС, инфаркта миокарда, остеопороза, замедлить проявление болезни Альцгеймера и значительно улучшить качество жизни. Нередко менопауза рассматривается как исключительно женская проблема. "Климактерий" у мужчин практически не обсуждается. Чем это можно объяснить? Почему так активно решаются вопросы ЗГТ в 3-м периоде жизни только женщин? Может быть речь идет о мужской "конспирации", как полагают феминистки? Проблема "медикализации" женской менопаузы и умалчивание о мужском "климаксе", возможно, может быть объяснена с точки зрения культуральных, социальных и других факторов, лежащих в основе оценки этих состояний как заболеваний. В развитых странах мира в науке и в практической медицине доминируют врачи-мужчины, которые, соответственно, более интенсивно изучают здоровье женщин в связи с увеличением продолжительности их жизни. Кроме того, многие мужчины обычно отрицательно относятся к легализации факта возрастных изменений в их репродуктивной системе. В итоге, за последние годы о мужском переходном периоде известно столько же, сколько было известно о женском 30 лет назад. Кстати, соотношение работ о пожилых мужчинах и женщинах составляет 1:100. Интерес к проблемам старения мужчин периодически то появлялся, то исчезал. С XVII века пытались применять для "омоложения" мужчин экстракты из тестикул животных, что способствовало "...просветлению ума и обновлению". В 90-х годах XX века отмечен очередной всплеск внимания к проблемам стареющих мужчин. В ассоциациях эндокринологов, урологов и андрологов началась дискуссия о существовании мужского эквивалента женской менопаузы. Полагают, что андропауза у мужчин как аналог менопаузы у женщин не существует, так как с возрастом функция мужских гонад не выключается. Тем не менее клиницистами отмечается частичный дефицит андрогенов у пожилых мужчин, что не распространяется на всю популяцию. Взаимосвязь возраста мужчины и степени снижения уровня тестостерона остается темой многочисленных дискуссий. До настоящего времени нет четкого определения переходного возрастного периода у мужчин. Существующие термины "мужской климакс", "мужская менопауза", "андропауза", "кризис среднего возраста" не отражают сути возрастных изменений в репродуктивной системе мужчин. Очевидно, что введение перечисленных терминов исходило из терминологии, используемой для характеристики переходного возраста у женщин. В отличие от женщин у мужчин как репродуктивная, так и гормональная функция яичек сохраняется в течение всей жизни, но на ином уровне. Поэтому термины "менопауза" или "андропауза" для мужчин неприемлемы. Термин "кризис среднего возраста" в большей степени указывает на психосоциальные проблемы мужчины среднего возраста, поэтому периодическое транзиторное снижение уровня тестостерона не всегда связано со старением. На наш взгляд, заслуживают внимания два термина, введенных в последние годы. Первый - синдром частичного прогрессирующего дефицита андрогенов - по нашему мнению, наиболее полно отражает суть процесса и объясняет комплекс симптомов, сопровождающих этот процесс. Второй термин - "андропения", "андропенический синдром", или "андропенические расстройства" предложил Д.Адамополоус. Автор выделяет первичную или вторичную, полную или частичную, раннюю или позднюю "андропению". Во всяком случае, в основе обоих терминов ведущим признаются дефицит андрогенов и его последствия. Окончательное определение, по-видимому, сформулируется после проведения серии фундаментальных и клинических исследований. Социологи и медики утверждают, что мужчины чувствуют себя хуже, чем женщины, в то время как гинекологи активно занимаются проблемами женщин в климактерии, проблемам мужчин в этом возрастном периоде уделяется недостаточно внимания и, к сожалению, в возрасте 60 лет они не могут рассчитывать на подобную помощь. Существование пациентов-"невидимок", страдающих "климактерием", обусловлено тем, что мужчины с синдромом частичного прогрессирующего дефицита андрогенов обращаются к терапевтам, кардиологам, невропатологам. А последние, как правило, не обращают внимание на уровень свободного и связанного тестостерона. Для мужчин пока не разработаны единые подходы к диагностике и коррекции синдрома частичного прогрессирующего дефицита андрогенов. Сами пациенты относятся к этой проблеме пассивно. Вообще, мужчины обращаются к врачам гораздо реже, чем женщины. Стереотипы, сложившиеся в обществе в отношении мужчин, заставляют их при любых обстоятельствах стараться считать себя здоровыми, сильными и, в частности, не признавать реальной проблемы мужского "климактерия". Следовательно, необходимо более активно выявлять таких пациентов, а не пассивно ожидать их в различных консультативных центрах. Причина существующего дисбаланса в лечении "климактерических" расстройств у мужчин и женщин кроется не только в биологическом различии полов, но и в особом "мужском" отношении к проблеме климактерия. С возрастом у мужчин происходит снижение средней концентрации свободного тестостерона, однако индивидуальные различия уровня тестостерона значительны. Процент здоровых мужчин со сниженным уровнем тестостерона возрастает от 8% в возрасте 40-60 лет до 20% в возрасте 61-80 лет, после 80 лет у 15% мужчин сохраняется уровень тестостерона выше 20 нмоль/л, что соответствует высокому уровню тестостерона у молодых мужчин. Другими словами, в отличие от женщин в постменопаузе не у всех мужчин с возрастом развивается гипогонадизм. Старение у мужчин сопровождается снижением всех физиологических функций, включая функцию сердца, легких, почек, печени и мозга, а также эндокринной системы. Симптомами приведенных выше изменений являются ухудшение общего самочувствия, снижение работоспособности, мышечной массы и силы, снижение мужественности, оволосения, либидо и сексуальной активности, в ряде случаев может возникать импотенция, центральное ожирение, остеопения и атеросклероз, а также снижение когнитивных функций, забывчивость и диссомнии, появление нервозности, возбудимости, бессонницы, ночной потливости и даже приливов. Многие из приведенных симптомов свидетельствуют о недостаточности гормонов - гипогонадизме, снижении уровня гормона роста и гипотиреозе. Часто трудно оценить роль старения как такового в развитии данных изменений, а также роль эндокринных нарушений и последствия имеющихся заболеваний у стареющих мужчин. Ниже мы приводим некоторые рассуждения о роли эндокринных изменений в процессе старения у мужчин. Итак, с возрастом снижается экзо- и эндокринная функция яичек, сперматогенез и секреция тестостерона. Плотность спермы с возрастом не изменяется, однако происходит снижение процента подвижных сперматозоидов и чаще встречаются сперматозоиды с измененной морфологией. Однако в целом снижения фертильных свойств спермы с возрастом не происходит, снижение фертильности с возрастом в большей степени объясняется снижением либидо и более частым развитием импотенции. Значительное снижение уровня тестостерона (0,8% в год) происходит в возрасте 55-60 лет. В возрасте 75 лет уровень тестостерона составляет 60% от такового у 30-летних мужчин. Учитывая повышение с возрастом уровня половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ), можно утверждать, что снижение уровня свободного тестостерона начинается раньше и более выражено (до 1,4% в год) от среднего уровня для тридцатилетних. Полагают, что повышение уровня ПССГ скорее всего связано со снижением секреции гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1). Причины индивидуальных колебаний уровня тестостерона различны. Генетические факторы определяют уровень тестостерона на 60%. Важны также индекс массы тела, инсулинорезистентность, диета (у вегетарианцев повышен уровень ПССГ и общего тестостерона, однако снижен уровень свободного тестостерона), стрессы физиологические и психологические, другие факторы. У курящих уровень тестостерона выше, чем у некурящих. Кроме приведенных выше "физиологических" факторов, острые и хронические заболевания, прием медикаментов, таких как гипотензивные средства, снотворные, нейролептики, глюкокортикоиды, которые часто назначают пожилым, усиливают связанное с возрастом снижение уровня свободного тестостерона. Поэтому не у всех мужчин с возрастом развивается гипогонадизм. Критерии определения нормальной "андрогенности" или дефицита тестостерона не всегда характеризуются уровнем андрогенов в крови. Важную роль играют также чувствительность органов-мишеней и ответные реакции их на андрогены. Основным критерием дефицита тестостерона является уровень тестостерона, ФСГ и ЛГ в сыворотке крови. С возрастом также снижается синтез андрогенов в коре надпочечников, особенно дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭА-С). В последнее время считают, что возрастное снижение уровня ДЭА-С гораздо важнее, чем снижение содержания тестостерона. В возрасте 80 лет уровень ДЭА-С у обоих полов составляет 20% от уровня, характерного для 25 лет [4]. ДЭА-С действует как прогормон, превращаясь в активные андрогены в периферических тканях, при этом его активные метаболиты не проникают в общую циркуляцию. Однако в отношении значения местных эффектов андрогенов требуются дополнительные исследования. Недавно выдвинута гипотеза о том, что уровень ДЭА-С может быть маркером физиологического старения. Кроме того, ДЭА-С действует на нервную систему как антагонист ГАМК. В исследованиях на животных показано, что ДЭА-С обладает антиатерогенным свойством, уменьшает ожирение, оказывает антиканцерогенное действие и может положительно влиять на иммунную систему. Отмечено, что ДЭА-С секретируется в значительных количествах у высших приматов и у человека, но отсутствует у других животных. Однако трудно экстраполировать данные, полученные у животных, на человека. По данным предварительных исследований, восстановление уровня ДЭА-С у пожилых лиц до уровня, характерного для молодых, значительно улучшает самочувствие, повышает функции иммунной системы, повышает уровень ИПФР-1 и может способствовать повышению минеральной плотности костной ткани. Настоятельно требуется получение новых данных для принятия решения о целесообразности назначения препаратов ДЭА-С пожилым людям в качестве ЗГТ. Третьим гормональным звеном, активность которого снижается у пожилых лиц, является ГР и ИПФР-1. Снижение уровня ГР у взрослых клинически проявляется снижением массы костной ткани и минеральной плотности кости (но не повышением риска переломов), снижением мышечной массы и силы, нарушением сна и снижением общего самочувствия и качества жизни. Снижение средней амплитуды пика секреции ГР происходит с возрастом у лиц обоего пола, при этом уровень ИПФР-1 может оставаться нормальным. Основной причиной снижения уровня ГР является нарушение функции гипоталамуса, так как введение рилизинг-гормона ГР приводит к восстановлению функции соматотрофов в гипофизе. Снижение физической активности может быть важным провоцирующим фактором для снижения секреции ГР у пожилых, однако по последним данным роль физической активности у пожилых значительно ниже, чем у молодых. Кроме возраста, на снижение уровня ГР могут влиять и другие факторы, в частности увеличение количества жировой ткани (ожирение) и снижение уровня тестостерона. Снижение калорийности пищи и белковая недостаточность приводят к повышению уровня ГР и снижению уровня ИПФР-1, т.е. возникает состояние резистентности к ГР. Однократное измерение уровня ГР или ИПФР-1 не позволяет делать определенных выводов. Установлено, что с возрастом снижается секреция мелатонина и изменяется циркадный ритм его секреции, следствием чего могут быть изменение настроения, когнитивной функции, расстройство сна и увеличение частоты гипертрофии предстательной железы. При оценке влияния возрастных изменений на функцию поджелудочной железы показано, что инсулиннезависимый сахарный диабет возникает у 15-20% мужчин в возрасте 65-75 лет и у 40% мужчин старше 80 лет. Развивается состояние периферической инсулин резистентности, связанное с увеличением количества абдоминального жира, снижением мышечной массы и снижением физической активности. Следует отметить, что гипотестостеронемия у мужчин может вести к инсулинорезистентности. Чувствительность к инсулину вновь повышается под действием тестостерона. На данный момент не ясно, сопровождает ли развитие инсулинорезистентности процесс старения или оно является вторичным. Нарушения функции щитовидной железы у пожилых встречаются достаточно часто, однако возможно перепутать симптомы старости и гипотиреоза. Дисфункция щитовидной железы не считается следствием старения, но может быть сопутствующим заболеванием. У пожилых мужчин снижен уровень ТТГ, однако нормальный уровень свободного тироксина и снижена периферическая деградация тироксина, что приводит к снижению уровня трийодтиронина, который все же остается в пределах нормы. У многих пожилых мужчин возможно также снижение уровня тироксина и повышение уровня ТТГ, что, как правило, является следствием аутоиммунных процессов и сопутствующих заболеваний, а не старения. Частота скрытого гипотиреоза возрастает от 0,5 до 6%, а частота субклинических форм - от 4 до 10-15% и нередко выявляемые симптомы связывают со старением. Наилучшим тестом является определение ТТГ. Не было доказано, эффективно ли назначение тироксина при его низком уровне, но при сохраненном низком уровне ТТГ у пожилых. Таким образом, старение у мужчин может сопровождаться важными изменениями в эндокринной системе, включая в основном гипоталамо-гипофизарно-яичковую систему, надпочечники, систему ГР и поджелудочную железу. Менее выражены изменения гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, однако нарушение функции щитовидной железы вследствие сопутствующих заболеваний встречается достаточно часто. Эндокринные изменения у пожилых мужчин, характеризующиеся снижением уровня андрогенов, ГР, ИПФР-1 и мелатонина, могут клинически проявляться множественными системными изменениями в организме:
Вопрос о целесообразности назначения мужчинам ЗГТ тестостероном и/или ДЭА-С остается открытым. Поскольку большинство симптомов, которые, как правило, связывают с недостаточностью тестостерона, могут иметь мультифакториальную природу, решение о назначении тестостерона целесообразно принимать только при наличии гипогонадизма после определения уровня свободного тестостерона. Следует учитывать индивидуальные особенности, риск и возможные эффекты данной терапии. Основной целью ЗГТ является нормализация физиологического уровня тестостерона, так как даже транзиторное повышение его уровня может привести к нежелательным побочным эффектам. Назначение ЗГТ андрогенами (андриол, провирон) может способствовать обратному развитию вышеперечисленных симптомов. Немногочисленные клинические исследования показали, что ЗГТ андрогенами повышает минеральную плотность костной ткани, либидо, радость жизни, работоспособность, улучшает психическое и физическое состояние, т.е. повышает качество жизни пожилых мужчин. Снижение уровня ДЭА-С связано с достоверным ухудшением качества жизни и трудоспособности. У 70% пациентов, получающих ЗГТ препаратами ДЭА-С, объективно отмечалось улучшение качества жизни. Перед назначением ЗГТ андрогенами крайне важно исключить новообразования в предстательной железе и определить специфический антиген простаты. Очевидно, что нарушения функции эндокринной системы во многом определяют симптомы, возникающие при старении. Однако большинство изменений, возникающих при старении, такие как снижение мышечной массы и силы, остеопения, атеросклероз, инсулинорезистентность, являются по сути мультифакториальными. Для эндокринолога интерпретация симптомов у пожилых может вызывать затруднения, так как могут иметь место как эндокринная дисфункция, так и различные сопутствующие заболевания. Предварительные результаты эффективности длительной заместительной терапии ГР свидетельствуют о положительном влиянии подобного лечения. При этом происходит повышение уровня ИПФР-1 и остеокальцина, а также повышение экскреции гидроксипролина, что говорит об активизации ремоделирования костной ткани. Отмечается также увеличение мышечной массы и снижение массы жировой ткани, однако не происходит повышения мышечной силы. Отмечаются повышение толерантности к нагрузке, увеличение минеральной плотности кости, однако кратковременные исследования указывают на снижение костной массы, увеличение толщины кожи, улучшение качества жизни. Остается не ясным, повышает ли ГР физическую активность. Однако отмечено, что при назначении ГР в течение 6 нед мужчинам в возрасте старше 75 лет с переломом шейки бедра происходит статистически достоверное более раннее возвращение к независимой активности после перелома. По предварительным данным ГР может быть использован при терапии катаболических состояний у пожилых истощенных мужчин. Аналогичное действие оказывает рилизинг-гормон ГР и его синтетические аналоги, которые можно применять перорально. При их применении происходит повышение секреции ГР, при этом сохраняется регуляция секреции рилизинг, гормона ГР по принципу обратной связи под действием ГР и ИПФР-1 на уровне гипофиза, что предохраняет пожилых от передозировки ГР. В последнее время не рекомендуется длительная терапия ГР, так как при этом нарушается толерантность к глюкозе и возможно развитие инсулиннезависимого сахарного диабета, артралгии, синдрома запястного канала, задержка жидкости и воды, также происходит стимуляция роста опухолей. При акромегалии значительно повышен риск опухолей желудочно-кишечного тракта. Необходимы эпидемиологические и рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, которые позволят более глубоко изучить наиболее характерные проблемы пожилых мужчин, а также разработать оптимальные режимы ЗГТ с минимальными побочными эффектами. Кратко остановимся на известных "мужских" медицинских проблемах:
Частота остеопороза и переломов костей и инвалидизации у мужчин ниже, чем у женщин. Полагают, что в 2010 г. соотношение переломов костей у мужчин и женщин будет равным. Установлено, что у 20% мужчин с переломами позвонков и у 50% мужчин с переломами шейки бедра имеется гипогонадизм. Назначение ЗГТ мужчинам с неизмененной функцией яичек и с идиопатическим остеопорозом способствует повышению минеральной плотности костной ткани. Депрессия - наиболее частое функциональное расстройство нервной системы, наблюдаемое у пожилых мужчин. Депрессия нередко не диагностируется и не лечится, что ведет к снижению трудоспособности, повышению заболеваемости и смертности. Крайне важна ранняя диагностика и лечение перечисленных заболеваний у пожилых мужчин. Поскольку мужчины гораздо реже обращаются к врачам, чем женщины, у них реже выявляются проблемы со здоровьем на ранних стадиях. Для ранней диагностики различных заболеваний у мужчин крайне важно проведение скрининга (определение специфического антигена простаты, измерение АД, массы тела, уровня липопротеинов и глюкозы в плазме крови и пр.). Важно также повышать образовательный уровень медицинского персонала и пациентов. Недавно ведущие ученые мира, изучающие возрастные проблемы мужчин, выступили с инициативой об организации сообщества единомышленников. В начале 1998 г. организована ассоциация "Здоровое старение мужчины", президентом которой избран Бруно Люненфельд (Израиль) - один из ведущих ученых в области эндокринологии репродуктивной системы. Выступая с проблемным докладом на первом съезде, посвященном здоровью пожилых мужчин, Б. Люненфельд отметил, что для улучшения качества жизни мужчин необходимо объединить усилия ученых всего мира:
Таким образом, можно полагать, что синдром частичного прогрессирующего дефицита андрогенов, возникающий в результате снижения функции гонад является реальностью и требует четких терапевтических подходов, разработки режимов ЗГТ с учетом сопутствующих заболеваний, противопоказаний к ЗГТ и отдаленных результатов. Безусловно, для решения этих проблем необходимо междисциплинарное сотрудничество ученых и клиницистов с особым акцентом на фундаментальных исследованиях, посвященных гонадотропин-рилизинг-гормону, гонадотропным гормонам, регуляции функции гипоталамо-гипофизарной системы, регуляции функции яичек и стероидогенезу в яичках в возрастном аспекте, а также клиническим исследованиям в различных областях медицины. Поскольку старение ведет к снижению трудоспособности и повышению заболеваемости, "здоровое" старение, профилактика и снижение заболеваемости и нетрудоспособности должны играть важную роль в определении стратегии государственной политики по оздоровлению всего общества. Стимулирование научных исследований в данной области позволит разработать четкую систему для улучшения качества жизни, профилактики болезней, характерных для данного возраста, и отсрочить проявления возможных неизбежных заболеваний у пожилых мужчин. Для выполнения этих программ необходима поддержка правительства, промышленности и филантропических организаций. В.П. Сметник Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва |