Перспективы применения b-адреномиметиков и блокаторов кальциевых каналов в акушерской практике
|
За последние годы в современном акушерстве предложен ряд новых методов подготовки беременных к родам при отсутствии биологической готовности к родам или при досрочном прерывании беременности. Однако проблема эффективной подготовки к родам представляется далеко нерешенной. Это обусловлено тем, что ни один из успешных способов ускорения созревания шейки не действует исключительно на шейку, все они имеют тенденцию усиливать сокращения миометрия и тем самым привести к осложненному течению беременности и родов.
Обоснованием к разработке и применению в акушерской практике сочетания адренергических средств и блокаторов кальциевых каналов с целью подготовки беременных к родам послужило выявление важного факта, что в регуляции сократительной деятельности матки человека и животных во время беременности определяющее место занимает b-адренергический механизм. Именно благодаря ему происходит ингибирование спонтанной и вызванной сократительной активности миоцитов при беременности, а предродовое снижение степени этого влияния является необходимым этапом в развитии родовой деятельности [2, 5-8]. Активация клеток миометрия через последовательную цепь процессов вызывает повышение внутрисосудистой концентрации кальция и образование актомиозина, что приводит к сокращению гладкомышечных волокон. Расслабление миометрия также осуществляется за счет сложного биохимического процесса, одним из аспектов которого является удаление избытка ионов Са из клетки посредством обмена между натрием и кальцием [3, 9]. Таким образом, вышеизложенные предпосылки послужили основанием к использованию b-адреномиметиков и блокаторов кальциевых каналов для подготовки беременных к родам. Одним из наиболее перспективных препаратов этой группы является b-адреномиметик гинипрал (гексопреналина сульфат), который расслабляет мускулатуру матки. Препарат избирательно действует на b-адренорецепторы, находящиеся в матке, и лишь незначительно влияет на b-рецепторы сердца, что приводит к уменьшению побочных эффектов, сопряженных с возбуждением b-адренорецепторов. Антикальциевые препараты также относят к токолитическим средствам, тормозящим поступление ионов кальция в клетки миометрия по медленным кальциевым каналам. Блокаторы кальциевых каналов применяются в акушерстве при лечении гестоза различной степени тяжести, при лечении невынашивания беременности, при плацентарной недостаточности и гипотрофии плода. Блокаторы кальциевых каналов угнетают и сокращения матки, вызванные простагландинами и окситоцином в разные сроки беременности. Верапамил относится к наиболее изученным и безопасным для акушерства препаратом этого ряда. Он умеренно проникает через плаценту, и уровень его в крови плода составляет приблизительно половину от материнского уровня [1, 10]. Выполненные нами экспериментальные исследования на животных (беременных крысах) в опытах in vivo с регистрацией биопотенциалов миометрия показали, что однократное введение гинипрала в дозе 2,5 мкг/кг приводит к снижению величины биопотенциала миометрия, как амплитуды, так и частоты, уже через 10 мин от введения. Максимальный эффект действия препарата зарегистрирован через 30 мин от момента введения, при этом достигнуто снижение амплитуды на 29,8% и частоты на 29%. Восстановление показателей биопотенциалов наступало через 120 мин от момента инъекции гинипрала. Однократное введение верапамила в дозе 10 мг/кг также вызывало развитие токолитического эффекта, проявляющегося снижением как амплитуды, так и частоты биопотенциалов миометрия беременных крыс. Максимальный эффект проявлялся на 30-й минуте после введения препарата, причем в большей степени менялась амплитуда биопотенциалов. Урежение частоты сокращений проявлялось менее выражено. Восстановление частоты биопотенциалов происходило на 60-й минуте, а амплитуды - на 120-й минуте. Сочетанное введение указанных препаратов в дозах, уменьшенных вдвое, приводило к выраженному токолитическому эффекту, который наблюдался уже с 10-й минуты после введения комбинации препаратов. Отмечали более выраженное снижение обоих показателей биопотенциалов матки, чем при раздельном введении препаратов в увеличенных дозах. Восстановление частоты сокращений происходило несколько раньше, чем амплитуды биопотенциалов. К 120-й минуте ведения опыта регистрируемые показатели возвращались к исходному уровню. Полученные данные указывают на возможность уменьшения доз совместно применяемых препаратов, относящихся к разным группам фармакологических веществ, без ущерба для основного эффекта. Уменьшение доз предполагает снижение возможных побочных эффектов. Целью настоящего исследования была разработка нового метода подготовки беременных к родам при отсутствии биологической готовности к родам b-адреномиметиком гинипралом в сочетании с блокатором кальциевых каналов верапамилом. Материал и методы В клинических условиях была проведена следующая схема подготовки беременных группы высокого риска по возникновению слабости родовой деятельности и при отсутствии биологической готовности к родам. Гинипрал (10 мкг-2мл) растворяли в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия, полученный раствор вводили внутривенно со скоростью 15-20-30 капель в 1 мин в течение 4 ч, с последующим приемом таблеток препарата (0,5 мг) до 3 раз в сутки. Введение гинипрала сочетали с приемом верапамила по 80 мг 3 раза в сутки. Подготовка беременных по данной методике проводилась в течение 3-5 дней. Подготовка к родам по данной методике была проведена в III триместре беременности (38-42 нед беременности) у 170 беременных группы высокого риска по возникновению слабости родовой деятельности и при отсутствии биологической готовности к родам. Для подбора группы высокого риска мы использовали методические рекомендации Главного управления охраны материнства и детства Минздрава РФ (Москва, 1990, под редакцией проф. Е.А. Чернухи, проф. Т.А. Старостиной). Контрольные исследования были проведены у 100 беременных без применения лекарственных средств. В основной группе первородящих было 118 (69,4%), из них первобеременных 87 (73,72%), повторнородящих - 52 (30,6%). По возрасту беременные распределялись следующим образом: первородящих до 25 лет было 56 (47,45%), 26-29 лет - 32 (27,12%), старше 30 лет - 30 (25,42%). Повторнородящие были в возрасте от 20 до 43 лет. Результаты При изучении особенностей формирования оптимальной биологической готовности к родам под влиянием гинипрала и верапамила выявлено, что у 94,9% первородящих и 94,2% повторнородящих шейка матки стала зрелой. У 83,7% беременных, подготовленных гинипралом и верапамилом, выявлено спонтанное возникновение родовой деятельности, которая развивалась в среднем на 4-е сутки после начала применения указанных препаратов. С учетом этих данных большой интерес представляют общая продолжительность родов, а также продолжительность родов по периодам и частота применения родостимулирующих средств в основной и контрольной группах. Благодаря достижению оптимальной биологической готовности к родам под влиянием гинипрала и верапамила у первородящих общая продолжительность родов составила 8,1±0,385 против 12,3±0,5 ч в контрольной группе (р < 0,001). У повторнородящих также отмечено уменьшение общей продолжительности родов до 6,56±0,38 ч против 11,95±0,97 ч в контрольной группе (р < 0,01). Идентичная закономерность отмечена и в отношении уменьшения продолжительности второго периода родов как у первородящих, так и повторнородящих. Продолжительность третьего периода родов в основной и контрольной группе не различалась (p > 0,05). Таким образом, отмечено уменьшение общей продолжительности родов у первородящих и у повторнородящих в пределах физиологических норм по сравнению с контрольной группой. В связи с возможным влиянием b-адреномиметика гинипрала на гормональный статус организма нами изучена суточная ритмика родов по сравнению с контрольной группой. При этом важно подчеркнуть, что у 141 (82,9%) роженицы, подготовленной гинипралом, роды начинались с 0 ч 00 мин до 18 ч и не нарушали суточную ритмику родов и лишь у 29 (17,1%) рожениц роды начинались с 18 до 24 ч. В контрольной группе, напротив, с 18 до 24 ч роды начинались у 54,8% первородящих и у 84,6% повторнородящих (различие статистически достоверно, р < 0,01), что, вероятно, также могло быть одним из факторов, приводящих к увеличению общей продолжительности родов в контрольной группе рожениц. Таким образом, при подготовке беременных к родам гинипралом и верапамилом, во-первых, достигается оптимальная биологическая готовность к родам у 94,9% первородящих и у 94,2% повторнородящих; во-вторых, подавляющее большинство родов в основной группе наступает в более благоприятное время суток по сравнению с контрольной группой; в-третьих, у 83,4% беременных, подготовленных гинипралом и верапамилом, наступает спонтанное возникновение родовой деятельности. Уменьшение продолжительности родов под влиянием гинипрала и верапамила у первородящих в первом и во втором периодах родов, помимо достижения оптимальной биологической готовности к родам, может быть обусловлено улучшением маточно-плацентарного кровообращения под влиянием гинипрала и верапамила. Это предположение основывается на том обстоятельстве, что интенсивность и координированность мышечного сокращения зависят от степени кровоснабжения. По данным Г.А. Савицкого и М.Г. Моряк [4], гемодинамика матки активно участвует в формировании силовых процессов, обусловливающих раскрытие шейки матки за счет активной роли механизма депонирования крови в сосудистые резервуары миометрия. Это позволяет считать, что аномалии моторной функции матки развиваются на фоне измененной маточной гемодинамики. Вероятно, этими обстоятельствами можно объяснить уменьшение количества быстрых родов в основной группе как у первородящих, так и у повторнородящих. В тесной связи с этими данными, вероятно, можно объяснить и уменьшение количества преждевременного отхождения околоплодных вод в основной группе по сравнению с контролем, очевидно, за счет релаксирующего действия верапамила и гинипрала на миометрий матки (27,1% против 63,1% у первородящих и 25% против 68,8% у повторнородящих). Чрезвычайно важным фактором подготовки беременных гинипралом и верапамилом является уменьшение частоты применения родостимулирующих средств у первородящих в 3,2 раза (р < 0,05) и у повторнородящих в 4,4 раза (р < 0,01). При этом отмечено уменьшение частоты слабости родовой деятельности с 45% в контрольной группе до 14% в основной группе и у повторнородящих - с 43 до 9,8%. Вероятно, благоприятное действие b-адреномиметиков на маточный кровоток приводит к достоверному снижению частоты слабости родовой деятельности и уменьшению общей продолжительности родов. При анализе характера и частоты оперативного родоразрешения отмечено статистически достоверное уменьшение частоты кесарева сечения в основной группе (11,5% против 3,2% в контрольной группе; p<0,05). По данным клинико-физиологических исследований (амниоскопия, кардиотокография, допплерометрия) не выявлено отрицательного влияния комбинации гинипрала и верапамила на состояние плода. Во время приема препаратов тщательно исследовали состояние сердечно-сосудистой системы плода. Запись кардиотокограммы производилась в течение 30-40 мин до внутривенного введения гинипрала и в дальнейшем через 30-60 мин после его введения. Не выявлено различий в средней частоте сердцебиения плода (138,1±1,3), амплитуды осцилляций (8,1±0,4), миокардиального рефлекса (17,9±0,8). Патологических децелераций в условиях применения гинипрала и верапамила не обнаружено. При допплерометрическом исследовании кровотока в артерии пуповины не выявлено ухудшение кровотока. Отмечено благоприятное влияние подготовки к родам гинипралом и верапамилом на частоту травматизма мягких родовых путей: общий процент травматизма мягких родовых путей в основной группе ниже, чем в контрольной. Так, у первородящих основной группы зарегистрировано всего 14 (11,8%) случаев травм мягких родовых путей. В контрольной группе у первородящих общий процент травм мягких родовых путей составил 47,6. У повторнородящих в основной группе общий процент травматизма составляет 9,6, значительно более высокий процент в контрольной группе — 37,5. Общая кровопотеря в последовом и раннем послеродовом периодах в основной группе беременных, получавших подготовку к родам, достоверно ниже, чем в контрольной группе (p<0,05). Таким образом, подготовка беременных к родам при отсутствии биологической готовности b-адреномиметиком гинипралом в сочетании с блокатором кальциевых каналов верапамилом в применявшихся нами дозировках приводила к выраженной биологической готовности к родам, снижению продолжительности родов, уменьшению частоты преждевременного отхождения вод, снижению частоты абдоминального родоразрешения, уменьшению частоты родового травматизма, патологической кровопотери в последовом и послеродовом периодах, уменьшению частоты нарушений мозгового кровообращения у новорожденных детей. Проведенное клинико-фармакологическое исследование позволило установить высокую эффективность подготовки беременных при отсутствии биологической готовности к родам гинипралом и верапамилом по разработанной нами методике, при отсутствии отрицательного влияния этих препаратов на организм матери, состояние плода и новорожденного ребенка. О.В. Капленко, В.В.Абрамченко, В.В.Корхов НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербург Литература 1. Карпов О. И., Зайцев А. А. Риск применения лекарств при беременности и лактации. Справ. рук. Ред. Э.К. Айламазян. Ст-Петербург 1998; 352. 2. Морозова Т.А. Изучение природы эндогенного стабилиза тора b-адренорецепторов и других факторов, регулирую щих сократимость и адренореактивность гладкой мускулатуры. Автореф. дис. ... канд. биол. наук. М 1998; 17. 3. Раис Г.Э., Дженкин Г., Торберн Дж.Д. Физиология и эндокринология преждевременных родов. В кн.: Недоношен ность: Пер. с англ. М: Медицина 1991; 40-61. 4. Савицкий Н.А., Моряк М.П. Биомеханизм родовой схватки. Кишинев: Штиница 1983; 115. 5. Сазанов А.В. Изучение механизмов долгосрочной модуляции b-адренореактивности миометрия человека и жи вотных. Автореф. дис. ... …канд. биол. наук. Челябинск 2000; 18. 6. Циркин В.И. Физиологические свойства гладких мышц шейки матки крысы. Физиол. журнал СССР им. И.М. Сеченова 1986; 72: 12: 1635-1642. 7. Циркин В.И., Дворянский С.А., Братухина С.В. и др. Эндогенный блокатор b-адренорецепторов. Бюлл. экс. биол. и медицины 1997; 123: 3: 248-252. 8. Циркин В.И., Дворянский С.А. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции). Киров 1997; 270. 9. Kovacs C.S., Kranenberg H.M. Maternal-fetal calcium and bone metabolism during pregnancy, Puerperium, and laction. Engocrine Reviews 1997; 18: 832-872. 10. Hawkins D.F. Dugs and pregnancy. Churchill livingstone 1987; 349. |