Эффективность профилактики и терапии остеопороза препаратами половых стероидов у женщин.

Цель исследования - изучение эффективности заместительной гормональной терапии (ЗГТ), в частности, препаратов эстрофем, клиогест и трисеквенс для лечения и профилактики остеопороза у женщин с хирургической менопаузой (ХМ). Как известно, скелет на 80% состоит из кортикальной (компактной) ткани и на 20% - из трабекулярной (губчатой). Трабекулярная костная ткань содержит рецепторы половых стероидов, метаболизм ее тесно связан с функцией яичников, поэтому ее называют третьим органом-мишенью для половых стероидов после матки и молочных желез. Метаболические процессы в трабекулярной костной ткани протекают более активно, чем в кортикальной, поэтому потери костной массы в постменопаузальном периоде более выражены в трабекулярном веществе. В течение жизни женщины теряют до 50% губчатой и 35% компактной ткани. После гистерэктомии с овариэктомией вследствие резкого одномоментного выключения функции яичников скорость снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) выше, чем при естественной менопаузе [2, 7]. Потери костной массы могут окончиться развитием остеопороза и его осложнениями - переломами. Наиболее частая локализация остеопоротических переломов - предплечье, позвонки и бедро. Если переломы предплечья срастаются, переломы шейки бедра, хотя и являются грозным осложнением, но время их появления 70-85 лет, и не каждая женщина доживет до своего перелома, то возраст возникновения компрессионных, т.е. атравматических, переломов позвонков 55-65 лет. Эти переломы никогда не "срастаются" и причиняют страдания женщине всю оставшуюся жизнь. Частота их равна частоте переломов предплечья и шейки бедра вместе взятых. Так, в США ежегодно регистрируются около 1,5 млн остеопоротических переломов, из них по 250 тыс. переломов предплечья и шейки бедра и полмиллиона переломов позвонков. В нашей стране статистика переломов позвонков отсутствует, частично, из-за недостаточного внимания к этой проблеме, частично, из-за недостатка рентгеновской пленки. Кроме того, мало кто из женщин при появлении боли в позвоночнике, без предшествующей травмы, обратится к врачу, и врачи очень редко назначают рентгенографию позвоночника женщине, обратившейся по такому поводу. Как правило, дело заканчивается диагнозом остеохондроза. Таким образом, наиболее компетентными в проблеме диагностики остеопороза позвоночника и профилактики переломов позвонков оказались в настоящее время гинекологи. Если при переломах предплечья и шейки бедра нарушается целостность как трабекулярной, так и кортикальной ткани, то остеопоротический перелом позвонков представляет собой сумму переломов трабекул. Следовательно, для предсказания риска переломов позвонков и профилактики этих переломов очень важно определить состояние именно трабекулярной ткани. Материал и методы В качестве метода исследования МПКТ нами был выбран метод количественной компьютерной томографии (ККТ), который определяет содержание именно трабекулярной костной ткани в трех поясничных позвонках - II, III и IV. Исследование проводилось на компьютерном томографе Xvision, Toshiba, с использованием специального калибровочного фантома, содержащего гидроксиапатит кальция. Исследование проводила доктор мед. наук, проф. И.С. Власова. Как и метод двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА), метод ККТ основан на принципе абсорбции костной тканью рентгеновских лучей в количестве, пропорциональном содержанию кальция в кости, но при методе ДРА измеряется суммарная плотность и кортикальной и трабекулярной костной ткани, причем при исследовании позвонков определяется количество костной ткани в граммах, приходящееся на 1 см2 площади поперечного сечения позвонка, высота же позвонка при этом может быть разной, что сказывается на определяемой величине МПКТ. При ККТ определяется количество трабекулярной костной ткани в миллиграммах в 1 см3, т.е. истинная МПКТ [1]. При оценке результатов исследования использовалась референтная база данных, созданная И.С. Власовой для женщин Москвы и Московской области. По ее данным, ежегодная потеря кальция трабекулярным веществом позвонков (снижение МПКТ) в репродуктивном периоде составляет 1,90 мг/см3, в перименопаузальном периоде - 3,98 мг/см3, в постменопаузе она несколько замедляется до 2,22 мг/см3, но все-таки превышает ежегодные потери в репродуктивном периоде. В первые 2 года после гистерэктомии с придатками ежегодная скорость снижения МПКТ достигает 13,4 мг/см3, при длительности менопаузы от 2 до 5 лет она несколько замедляется - 5,72 мг/см3 в год (p<0,0002), но все равно значительно превышает таковую при естественной менопаузе. При оценке эффективности ЗГТ при использовании метода ДРА сравнивают, как правило, не абсолютную МПКТ, а Т- и Z-критерии. Метод ККТ дает возможность анализировать абсолютные показатели, так как в данном случае имеется полное соответствие величины МПКТ и Т-критериев, и диагностировать остеопороз или остеопению можно не только по Т-критерию, но и по величине МПКТ: МПКТ выше 150 мг/см3 соответствует нормальной, ниже 150 мг/см3, но больше 110 мг/см3 - остеопении, ниже 110 мг/см3 - остеопорозу. Для статистического анализа нами применялись непараметрические методы статистики, поэтому данные приводятся в виде медиан и квартилей. Достоверность различий оценивалась методом Вилкоксона-Манна-Уитни. Таблица 1. Абсолютные показатели МПКТ LII - LIV (в мг/см3), Т- и Z-критерии, полученные при использовании ККТ МПКТ исходно и через год была определена нами у 120 пациенток с ХМ, т.е. после гистерэктомии с придатками, страдающих от приливов и имеющих как нормальную МПКТ, так и остеопению, и остеопороз. Средняя МПКТ трех позвонков колебалась от 79 до 216 мг/см3, Т-критерий от -3,6 до +1,2 (табл. 1). Согласно критериям ВОЗ, нормальная МПКТ была выявлена у 21,7% женщин, остеопения - у 52,2%, остеопороз - у 26,1%. Таким образом, 78,3% женщин после удаления матки с придатками имели низкую МПКТ и нуждались в ЗГТ с профилактической (при остеопении) или лечебной (при остеопорозе) целью. Женщины с низкой МПКТ были старше, имели бульшую длительность менопаузы и более неблагоприятное течение ее: их чаще беспокоили приливы, потливость, симптомы урогенитальной атрофии, у них чаще выявляется отягощенный семейный анамнез, чаще имелась гипертензия (табл. 2). При проведении ЗГТ женщины, подвергшиеся гистерэктомии, не нуждаются в дополнительном назначении гестагенов, поэтому основным компонентом ЗГТ является эстрадиол, но в ряде случаев, несмотря на отсутствие матки, гестагены приходится назначать. К этим случаям относятся распространенный эндометриоз в анамнезе, выраженный остеопороз, высокий уровень триглицеридов (последнее касается только пероральной ЗГТ) и рак эндометрия начальных стадий. Эстрофем был назначен 42 женщинам, комбинированная терапия - 27 женщинам, оперированным по поводу распространенного эндометриоза, клиогест - 14 женщинам более старшего возраста и с меньшей МПКТ, трисеквенс - 13 женщинам, более молодым и с большей МПКТ. 34 женщины лечения не получали - не хотели или имели противопоказания. Таблица 2. Клиническая характеристика пациенток после гистерэктомии с придатками, имеющих нормальную МПКТ, остеопению или остеопороз по результатам ККТ Примечание. В числителе - абсолютное число пациенток, в знаменателе - процент. Обсуждение результатов Все три препарата позволили достигнуть оптимальных, соответствующих фолликулярной фазе репродуктивного цикла уровней эстрадиола в крови, достоверно превышающих его концентрацию до лечения. Через год медиана минеральной плотности трабекулярной костной ткани поясничных позвонков увеличилась в группах женщин, принимавших эстрофем, клиогест и трисеквенс, и снизилась у тех, кто не получал лечения (рис. 1). В группе женщин, принимавших эстрофем, МПКТ в среднем увеличилась на 3,4%, у принимавших клиогест - на 12,5%, на фоне трисеквенса - на 3%. Но у 41% женщин, принимавших эстрофем, у 29% - принимавших клиогест и у 54% - принимавших трисеквенс, через год выявлено уменьшение МПКТ, т. е. они продолжали терять костную ткань (-6,85, -5,80 и -5,95% соответственно), но в меньшей степени (p<0,01), чем женщины, не получающие ЗГТ (-9,8%). Наши данные практически совпадают с полученными в 1982 г. H. Genant и соавт. результатами о снижении минеральной плотности трабекулярной костной ткани поясничных позвонков (метод ККТ) на 9,5% у нелечившихся женщин и продолжающемся снижении ее у 2 из 6 женщин, получавших в течение года 0,625 мг конъюгированных эстрогенов (что эквивалентно 2 мг эстрадиола, т.е. эстрофему). Применяя ЗГТ, авторы стремились только предотвратить потери костной ткани, поэтому снижение МПКТ на 0,5% на фоне вышеуказанной дозы конъюгированных эстрогенов они считали положительным результатом [6]. Еще раньше о снижении у части женщин МПКТ на фоне терапии эстрогенами сообщили R. Lindsay и соавт. [7]. По их мнению, это происходит или из-за повышенной резистентности к эстрогенам, или в связи с началом обусловленной возрастом эстрогеннезависимой потери костной ткани. Женщины, продолжающие терять костную ткань на фоне ЗГТ, имели более высокую исходную минеральную плотность (рис. 2), но среди продолжающих терять кальций были женщины с остеопенией и даже с остеопорозом (табл. 3). Итак, не все женщины имеют положительный эффект от ЗГТ в отношении костной ткани, и бытующее ранее мнение, что пациентка, принимающая ЗГТ, не нуждается в денситометрии, ошибочно. Такая тактика может через несколько лет привести к неожиданным переломам. Женщинам, имеющим низкую МПКТ и отрицательный эффект годового применения ЗГТ, мы или меняли препарат, например, трисеквенс на клиогест, или добавляли препараты кальция. Рекомендуемое многими специалистами увеличение дозы препарата мы не использовали, так как оно ведет к увеличению стоимости лечения и может сопровождаться увеличением частоты побочных эффектов, но если и после смены препарата или при сочетании ЗГТ с препаратами кальция также не будет получено удовлетворительного результата, возможно, в дальнейшем мы применим и тактику увеличения дозы. Рис. 1. Динамика МПКТ без лечения и на фоне ЗГТ у женщин с ХМ (медианы). Рис. 2. Динамика МПКТ (в мг/см3) на фоне ЗГТ разными препаратами у женщин с положительным результатом лечения, продолжающих терять костную ткань, и без лечения. а - положительная динамика; б - отрицательная динамика. Таблица 3. Зависимость эффективности ЗГТ от исходной МПКТ Примечание. В скобках - пределы колебаний. Если до лечения нормальную, согласно критериям ВОЗ, МПКТ имели 19% женщин, остеопения была диагностирована у 50% пациенток, а у 31% был остеопороз, то через год среди лечившихся женщин частота нормальной МПКТ увеличилась до 25%, а частота остеопороза - снизилась до 28%. Среди нелечившихся частота нормальной МПКТ снизилась с 52 до 32%, частота остеопении увеличилась на 16%, остеопороза - на 4% (рис. 3). Для оценки эффективности ЗГТ мы использовали результаты измерения МПКТ после года ее применения, а имеющиеся у нас данные о МПКТ через 4, 6, 8 мес ЗГТ дали нам возможность проанализировать изменение скоростей минерализации в зависимости от длительности лечения. Для этого разница значений Z-критериев, полученных при втором и первом (или третьем и втором) исследованиях, была поделена на длительность приема препарата, и в результате этих вычислений были построены аппроксимированные кривые изменения скоростей минерализации трабекулярной костной ткани поясничных позвонков при увеличении длительности ЗГТ (рис. 4). Эти кривые в какой-то мере объяснили различную эффективность эстрофема, клиогеста и трисеквенса в отношении минеральной плотности. На фоне приема клиогеста скорость потери кальция начинает снижаться немедленно, а с 3-го месяца наблюдается повышение минерализации костной ткани, максимум минерализации приходится на 6-8-й месяц лечения, затем она постепенно уменьшается и к концу года приема препарата приближается к нулевой отметке, т. е. увеличение МПКТ приостанавливается, достигается так называемое "плато". Ранее (1981), используя эту же комбинацию гормонов (клиогест) в течение 3 лет, С. Christiansen продемонстрировал неуклонное увеличение МПКТ на 5-7% в первые 12-18 мес приема препарата с последующим "плато". Причиной остановки увеличения минерализации костной ткани при продолжающемся приеме препарата является, вероятно, восстановление нарушенного дефицитом эстрогенов равновесия между процессами резорбции и формирования костной ткани [3]. При применении эстрофема скорость потери кальция в позвонках, как и при приеме клиогеста, снижается, и увеличение минерализации начинается также с 3-го месяца с максимумом также через 6 мес, но "плато" достигается уже после 8 мес приема. Анализ влияния воздействия трисеквенса на минерализацию костей показал, что он вызывает увеличение МПКТ в первые 3 мес, но "плато" достигается уже на 4-м месяце приема. Бульшая эффективность клиогеста по сравнению с эстрофемом может быть объяснена тем, что клиогест представляет собой комбинацию того же эстрофема с норэтистероном, гестагеном с доказанным влиянием на формирование костной ткани, по сравнению с "трехфазным" трисеквенсом - его "монотонным" воздействием на костную ткань против циклического воздействия трисеквенса. Бульшая эффективность влияния клиогеста на костную ткань по сравнению с трисеквенсом продемонстрирована и другими исследователями [5]. Но меньший эффект может быть связан и с тем, что трисеквенс мы, как правило, назначали более молодым женщинам с исходно более высокой МПКТ. Рис. 3. Изменение степени минерализации трабекулярной костной ткани LII - LIV в течение года без ЗГТ и на ее фоне. делать какие-то выводы, но дают повод для размышления: то ли климонорм, являющийся двухфазным препаратом и принимаемый, как правило, в течение 21 дня с 7-дневным перерывом в силу тех же причин, что и трисеквенс (плюс прерывистый прием), не регулирует должным образом процессы ремоделирования, то ли причина кроется в длительном его приеме. Эти данные и изменения скоростей минерализации костной ткани в зависимости от длительности приема позволяют предположить, что при увеличении длительности ЗГТ эффективность ее влияния на МПКТ уменьшается и что принятые ранее рекомендации начинать ЗГТ с целью профилактики остеопороза сразу после наступления менопаузы и продолжать ее 5-7 лет независимо от исходной МПКТ, возможно, не совсем корректны. Сомнение в том, что действие комбинированной терапии клиогестом на МПКТ продолжается после двухлетнего применения, высказал ранее Munk-Jensen (1988), но его сомнения были отвергнуты его прежними соавторами C. Christiansen и B.J. Riis [4], и этот вопрос так и остался пока без ответа. Может быть при нормальной МПКТ в отсутствие приливов или после их устранения ЗГТ должна быть несколько отсрочена, а в выборе наиболее благоприятного времени начала терапии сыграют свою роль маркеры костной резорбции, повышение уровня которых свидетельствует об активации процессов ремоделирования, что ассоциируется с ускоренной потерей костного вещества [4]. Все эти вопросы потребуют продолжения исследований, и, несомненно, на них будут даны ответы. Пока же можно заключить, что: - в отсутствие приливов решение о назначении ЗГТ для профилактики остеопороза должно базироваться на результатах денситометрии; - при лечении остеопороза следует проводить регулярные контрольные исследования МПКТ для своевременного выявления возможного неудовлетворительного эффекта назначенного препарата. Рис. 4. Изменение скорости минерализации трабекулярного вещества позвонков у женщин после гистерэктомии с придатками при приеме клиогеста (I), эстрофема (II) и трисеквенса (III) По оси ординат - скорость изменения Z-критерия, 1/мес: по оси абсцисс - длительность приема препарата, мес. Интересные данные были получены нами при изучении динамики МПКТ у 7 пациенток, которые до начала исследования в течение достаточно длительного времени (от 3 до 5 лет), принимали климонорм. Через год положительная динамика была только у 1 женщины - МПКТ увеличилась с 144 до 154 мг/см3. У остальных 6 женщин, имевших большую исходную МПКТ, отмечено ее снижение. Эти данные, естественно, не позволяют Т.И. Рубченко*, С.Ю. Лукашенко**, И.С.Власова***, А.А. Соболевская*** Московский областной НИИ акушерства и гинекологии*, НИИ физико-химической биологии им. А.М. Белозерского МГУ им. М.В. Ломоносова**, Медицинский Центр «Медросконтракт»***, Москва Литература 1. Власова И.С. Компьютерная томография в диагностике остеопороза. Остеопороз и остеопатии 1998; 2: 13-15. 2. Власова И.С., Рубченко Т.И. Изучение минеральной плотности трабекулярного вещества позвонков методом количественной компьютерной томографии у женщин с хирургической менопаузой. Остеопороз и остеопатии 1999; 4: 16-18. 3. Bjarnason N.H., Hassager C., Christiansen C. Postmenopausal bone remodelling and hormone replacement. Climacteric 1998; 1: 1: 72-79. 4. Christiansen C., Riis B.J. Five years with continuous combined oestrogen/progestogen therapy. Effects on calcium metabolism, lipoproteins, and bleeding pattern. Br J Obstet Gynecol 1990; 97: 1087-1092. 5. Eiken P., Nielsen S.P., Kolthoff N. Effects on bone mass after eight years of hormonal replacement therapy. Br J Obstet and Gynecol 1990; 104: 702-707. 6. Genant H.K., Cann C.E., Ettinger B., Gordan G.S. Quantitative Computed Tomography of Vertebral Spongiosa: A Sensitive Method for Detecting Early Bone Loss After Oophorectomy. Ann Int Med 1982; 97: 5: 699-705. 7. Lindsay R., Hart D.M., Forrest C., Baird C. Prevention of spinal osteoporosis in oophorectomised women. Lancet 1980; 1151-1154.