Генотип HLA-G и привычный выкидыш неясного генеза*
|
Словарь:
Гистосовместимость - состояние иммунологического сходства или идентичности тканей, предназначенных для трансплантации. Зависит от совокупности генетически детерминированных антигенных свойств тканей. Главный комплекс гистосовместимости (ГКС)- относительно большой кластер генов в 6-й хромосоме человека. ГКС контролирует активность иммунных клеток и включает в себя гены 3 классов: I - трансплан тационные антигены; II - белки, локализованные на поверхности В- и Т-лимфоцитов; III - белки комплемента. У разных видов млекопитающих в международной англоязычной литературе используются разные символы обозначения ГКС и, в частности, у человека - HLA (human leukocyte antigene complex). Гены гистосовместимости - гены, принадлежащие к основной системе или многочисленным минорным системам гистосовместимости, ответственных за образование антигенов гистосовместимости. До сих пор с целью выяснения этиологии рецидивирующих спонтанных абортов (РСА) подробно изучались поверхностные антигены лейкоцитов человека (HLA) в качестве основного фактора, обусловливающего отторжение аллотрансплантатов.Причем полученные данные носили противоречивый характер. Показано, что в клетках инвазивного трофобласта отсутствуют классические полиморфные антигены гистосовместимости (HLA-I), за исключением HLA-C, но синтезируются неклассические молекулы HLA-G и HLA-E, которые характеризуются меньшим полиморфизмом. Функция HLA-G и HLA-E до сих пор не изучена, однако предполагается их участие в защите клеток, лишенных классических молекул HLA-I, от иммунного ответа естественных киллеров. Человеческие лейкоцитарные антигены HLA-G и HLA-E являются потенциальными кандидатами на роль ингибиторов иммунного ответа материнского организма на фетальные антигены. Всего описано 14 различных нуклеотидных последовательностей для HLA-G, включая один нефункциональный нулевой аллель (HLA-G*0105N), и 5 последовательностей для HLA-E. Материал и методы Проведено генотипирование у 78 пар с РСА и 52 здоровых супружеских пар в качестве контроля. Генотипирование проводилось методами прямого секвенирования последовательностей генов и анализа конформационного полиморфизма однонитевой ДНК. Общий анализ не выявил значительных различий в распределении аллелей HLA-G и HLA-E между двумя группами. Однако частота различных аллелей HLA-G у женщин, имевших в анамнезе 5 или более РСА, заметно отличалась от таковой в контроле (р = 0,001) и от частоты HLA-G у женщин, перенесших 3 или 4 РСА (р = 0,027). Детальный анализ продемонстрировал значительное превышение пропорции аллелей HLA-G*01013 и *0105N во всей группе обследованных пациентов в сравнении с контролем (р = 0,007). В группе с РСА были два индивидуума, гомозиготные по HLA-G *0105N, и три - по HLA-G *01013, при этом в группе с нормальной фертильностью не обнаружено ни одной гомозиготы. Второй этап исследований заключался в выявлении прогностической ценности генотипирования аллелей HLA-G у пациентов для исхода беременности. В результате у 31 пациентки (из 41) получены беременности без применения иммунотерапии, окончившиеся срочными родами. У 7 (70%) из 10 женщин, вновь перенесших РСА, выявлены аллели HLA-G*01013 и *0105N, тогда как среди родивших - только у 10 (32%) из 31. Одновременно с этим установлено, что материнский или отцовский вклад аллелей HLA-G*01013 и *0105N в генотип не имеет прогностического значения для исхода беременности или количества РСА. Обсуждение и выводы Вопрос о возможности РСА у супружеской пары зависит не только от материнского генотипа, но и от генотипа плода. Авторами также не исключается вероятность материнского и отцовского вклада аллелей HLA-G в исход беременности. *Molecular Human Reproduction 2001; 7: 4: 373-378. Результаты генотипирования по HLA-E не выявили значительных различий в распределении аллелей между больными и здоровыми. Идиопатические РСА являются полиэтиологичным заболеванием. Как правило, благоприятный прогноз при этом даже без применения иммунотерапии является свидетельством предрасполагающего, но не детерминирующего значения генетических факторов. Доказательством этому служат, согласно нашим данным, наличиегомозиготных индивидуумов с ненарушенной фертильностью. Однако это исследование указывает на повышенный риск РСА у пар с определенными аллелями HLA-G. Количество носителей генотипов HLA-G*01013 и *0105N было выше в группе имевших повторные аборты, чем в парах с последующими успешными беременностями. Это позволяет предположить, что иммунотерапия (например, иммунизация родителей) в группе с таким рисковым генотипом может оказаться эффективной. Клиническое применение генотипирования аллелей HLA-G может быть рекомендовано после изучения их взаимосвязи с механизмом прерывания беременности. К.А. Pfeifer et al. Расширенный реферат статей подготовил А. Шкуматов (Институт молекулярной генетики, Москва) |