Заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе при гипофункции щитовидной железы.

В последние годы в проблеме климактериче ских расстройств достигнут значительный прогресс. Основным методом их коррекции и профилактики служит заместительная гормональная терапия (ЗГТ) аналогами половых гормонов. Несмотря на доказанную целесообразность ЗГТ в климактерии, в практической деятельности можно натолкнуться на боязнь использования ЗГТ в связи с наличием экстрагенитальной патологии у женщин данного возраста, в том числе и патологии щитовидной железы. Менопауза — генетически запрограммированное угасание функции яичников. Не являясь собственно заболеванием, она приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме женщины. Сначала возникают симптомы раннего климактерия, а затем — более глубокие и серьезные проявления, которые в значительной степени ухудшают качество жизни женщин. Многие женщины к периоду менопаузы имеют заболевания эндокринной системы. При обследовании женщин пери- и постменопаузаль ного возраста с жалобами, характерными для климактерического синдрома (КС), без указания на заболевания эндокринной системы в анамнезе выявлена высокая распространенность заболеваний щитовидной железы [4]. В других исследованиях показано, что климактерий также сопровождается увеличением частоты заболеваний щитовидной железы: 40% женщин имеют узловые образования и гипотиреоз [7, 11]. На этот факт следует обратить внимание, особенно в условиях йодной недостаточности, существующей во многих регионах нашей страны. В настоящее время общепризнанно, что йоддефицитные заболевания — это, как правило, скрытый гипотиреоз. Гиперплазированная тиреоидная ткань лишь на время может поддержать эутиреоидное состояние; при повышенной потребности организма в гормонах щитовидной железы, которая возни кает в период адаптации к новым условиям, проявляется гипотиреоз [1,16]. Недостаток специфических симптомов у большинства пожилых пациентов затрудняет диагностику гипотиреоза. Кроме того, сходство клинических проявлений патологического климактерия с симптомами гипотиреоза может маскировать либо усугублять клинику одного из заболеваний. Говоря о взаимном отягощении двух патологических процессов, имеют в виду не только типичные проявления КС, но и один из компонентов менопаузального метаболического синдрома — дислипидемия [6]. Как известно, эстрогендефицитные состояния приводят к изменениям липопротеинового спектра крови. Изменения в липидограмме при рассматриваемых заболеваниях происходят в сторону увеличения атерогенного потенциала плазмы: отмечается увеличение содержания липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), незначительное повышение уровня общего холестерина (ХС). Известна тесная взаимосвязь функции щитовидной железы и яичников во все периоды жизни женщины. В процессе возрастной перестрой ки наблюдается постепенное снижение интенсивности обменных процессов в организме, которое в определенной степени связано с изменением состояния щитовидной железы [2]. В перименопаузе прогрессирует ее инволюция и признаки гипотиреоза постепенно усиливаются [5]. Проведенные ранее исследования выявили возрастные изменения щитовидной железы, ее роль в генезе КС, а также различные варианты влияния эстрогенов на функциональную активность этого органа. Однако в этих исследованиях нет указаний на имевшуюся ранее патологию щитовидной железы. Учитывая этот факт, изучение влияния ЗГТ на функцию щитовидной железы при первичном гипотиреозе представляет интерес. Одним из наиболее современных препаратов для ЗГТ является фемостон, содержащий 17b-эстрадиол (2 мг), в сочетании с циклическим применением дидрогестерона (10 мг). Дидрогестерон характеризуется метаболической стабильностью и отсутствием эстрогенной, андрогенной и минералокортикоидной активности, высокой биодоступностью при пероральном приеме. Препарат назначают в непрерывном режиме. Цель исследования: оценить клиническую эффективность и приемлемость ЗГТ препаратом фемостон у женщин в постменопаузе при гипофункции щитовидной железы. Материал и методы Обследованы 252 женщины в возрасте 45—60 лет, проживающие в Московском регионе и Кабардино-Балкарии, с указанием в анамнезе на патологию щитовидной железы. У всех пациенток проявления КС возникли в результате естественного угасания функции яичников. У 72 (28,6%) из них выявлен гипотиреоз. Установле ние причины первичного гипотиреоза существен но не изменяет алгоритм его лечения. Учитывая этот факт, всем пациенткам до назначения ЗГТ была проведена медикаментозная компенсация гипотиреоза лево-тироксином в индивидуально подобранной дозе (50—150 мкг/сут), и калия йодидом по показаниям. 35 человек, принявших участие в дальнейшем исследовании, были разделены на две группы: 1-я группа — 21 пациентка, получавшая терапию фемостоном, 2-я группа — 14 пациенток, которым ЗГТ не проводилась в связи с наличием абсолютных противопо казаний к ней. Для оценки степени тяжести КС использова ли менопаузальный индекс Куппермана в модификации Е.В. Уваровой (1982). Определяли концентрацию ТТГ, T3, фракции тироксина (T4, T4cв) исходно и через 3, 6 мес терапии, УЗИ объема и структуры щитовидной железы, показатели липидного спектра крови: ХС, ТГ, липопротеинов высокой и низкой плотности (ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПОНП), коэффициент атерогенно сти. Результаты и обсуждение Средний возраст пациенток составил 49,5±2,7 года. Длительность постменопаузы не превышала 5 лет. Средний возраст наступления менопаузы 47,4 года. Длительность течения КС на момент исследования 6,5±2,1 года. В обеих группах преобладала тяжелая и средняя степень тяжести КС (67%) над легкими со средним значением ММИ 54,6±6,4 балла. Полученные данные подтвержда ют мнение многих исследователей о том, что на фоне экстрагенитальной патологии, в том числе и при гипофункции щитовидной железы, менопауза наступает в среднем на 1,5—2 года раньше, чем в общей популяции. КС имеет склонность к затяжному течению с преобладанием тяжелых и среднетяжелых форм, что не характерно для постменопаузы у лиц без патологии щитовидной железы. Поэтому данная категория пациенток нуждается в активном лечении климактерических расстройств. Симптомы нейровегетативной дисфункции до лечения встречались у 87% женщин. «Горячие» приливы отмечены лишь у 52% женщин, причем их отсутствие не свидетельствовало о благополучии. Чаще пациенток беспокоили потливость, склонность к отекам, мышечная слабость. Дерматопатия в виде сухости кожи, ломкости ногтей встречалась практически у всех женщин. В процессе лечения состояние пациенток значительно улучшилось. Через 3 мес терапии процент нейровегетативной дисфункции снизился более чем в 3 раза, а к 6 мес описанные симптомы не беспокоили никого. Из психоэмоциональных нарушений женщины чаще отмечали склонность к депрессии, ослабление памяти, снижение работоспособности. Стойкие улучшения в динамике психоэмоциональных и метаболических нарушений происходили к 6 мес терапии. Исходно эти состояния выявлены у 48 и 33% женщин, а через 6 курсов — у 14 и 17% соответственно. Через 3 мес терапии фемостоном отмечено отсутствие тяжелых форм КС, в 2 раза уменьшился процент средней и легкой степени КС (16,6 и 15 соответственно). Через 6 мес у 87% пациенток КС был купирован, 13% имели легкие формы КС. К концу лечения ММИ составил 16,4±4,3 балла. В контрольной группе за 6 мес наблюдения положительной динамики не выявлено. Зафиксировано статистически недостоверное увеличение ММИ преимущественно за счет прогресси рования обменных и атрофических изменений. Важным критерием приемлемости ЗГТ в постменопаузе является наличие ациклических, кровяных выделений на фоне непрерывного режима терапии. В группе женщин, получавших фемостон, таковые отсутствовали в течение всего периода наблюдения. У 6 пациенток наблюдалось закономерное менструальноподобное кровотечение (МПК). МПК не вызывали негативно го отношения ни у одной пациентки, так как были скудными и предсказуемыми. Описанные результаты убедительно показывают высокую эффективность и приемлемость применения фемостона для нормализации общего состояния женщин с КС в постменопаузе на фоне первичного гипотиреоза. До настоящего времени вопрос о влиянии терапии половыми стероидными гормонами на тиреоидный статус остается недостаточно изученным, полученные результаты несколько противоречивы. Достоверно установлена лишь невозможность непосредственного влияния эстрогенов на гормонпродуцирующую функцию щитовидной железы в связи с отсутствием в ее ткани рецепторов к эстрогенам и прогестерону [3]. Обнаружено, что эстрогены подавляют секрецию ТТГ. Кроме того, на фоне повышения их концентра ции в печени увеличивается синтез тироксинсвя зывающего глобулина (ТСГ). Однако в исследовании D. Zamblera и соавт. демонстрируется повышение уровня T4 и T4cв на фоне ЗГТ [17]. По мнению других авторов, ЗГТ при гипотиреозе не противопоказана [9, 13]. Некоторые исследова тели считают, что повышение концентрации ТСГ в сыворотке крови увеличивает количество связанных фракций тиреоидных гормонов с уменьшением свободных, физиологически активных [12]. По последним данным, при отсутствии патологии щитовидной железы к 3 мес терапии эстрогенсодержащими препаратами повышается уровень T4 и ТСГ, тогда как уровень T4cв и ТТГ не изменяется [8, 10]. Для изучения возможного влияния ЗГТ на течение гипотиреоза мы определяли показатели функциональной активности щитовидной железы (табл. 1). Выявлено, что к 3-му месяцу терапии статистически достоверно снижается уровень T4cв, что является следствием доказанного ранее авторами увеличения содержания ТСГ [11]. При этом синтезируется ТСГ с более высоким содержанием сиаловых кислот [12]. Изменение в химической структуре ТСГ способствует формированию слабых связей между белком и тироксином, которые легко распадаются в зависимости от потребности в них тканей. Как правило, мы не фиксировали значительного уменьшения уровня T4cв. Так как при первичном гипотиреозе отсутствуют необратимые изменения в гипофизар ных резервах, то по механизму отрицательной обратной связи достоверно увеличивается и концентрация ТТГ. К 6 мес терапии в функциони ровании тиреоидной системы отмечалось некоторое равновесие: уровень T4 и T4cв был выше исходного, а значение ТТГ находилось в пределах возрастной нормы. Значительных колебаний уровня T3 не наблюдалось. Описанные изменения уровня тиреоидных гормонов не имели клинического значения, и показаний для изменения дозы лево-тироксина не возникало. Во 2-й группе пациенток статистически достоверных изменений концентрации тиреоидных гормонов через 6 мес не произошло. Зависимости между изменением тиреоидных гормонов и динамикой климактерических расстройств не выявлено. Таким образом, колебания уровня тиреоидных гормонов носят приспособительный характер в период адаптации к ЗГТ. Этот период у пациенток с гипотиреозом занимает около 6 мес, в то время как у женщин без патологии щитовидной железы, по данным литературы, он составляет 3 мес, что может быть связано со снижением метаболизма в печени при недостатке тиреоидных гормонов. Повышение уровня T4 на фоне ЗГТ у женщин с первичным гипотиреозом согласуется с данными обследования 25 женщин в постменопаузе, проведенного в США [8]. Известно, что эстрогены увеличивают чувствительность тиреотрофов к ТТГ. В данной ситуации ликвидация эстрогенде фицита может повышать функциональную активность щитовидной железы при отсутствии глубоких необратимых изменений в ее ткани. По данным УЗИ, как на фоне комбиниро ванной терапии, так и при монотерапии лево-тироксином объем щитовидной железы снизился на 8% и составил 20,9±1,3 см3. Изменений в структуре щитовидной железы не произошло. Недостаточность гормонов щитовидной железы уже давно считается важной и достаточно распространенной причиной гиперлипидемии. Как правило, последняя при гипотиреозе является обратимой. В нашем исследовании, несмотря на адекватную компенсацию гипотиреоза, у 31 (88,6%) пациентки выявлена дислипидемия. Наиболее часто встречались IIа и IIb типы (40 и 31,4% соответственно), в 4 (11,4%) случаях — I тип, по классификации ВОЗ, и в 1 (2,8%) случае — III тип гиперлипидемии. Следовательно, у данного контингента женщин дислипидемия является частью метаболического синдрома, формирующегося в климактерии. Содержание различных классов липопротеинов на фоне лечения фемостоном представлено в табл. 2. Таблица 1. Динамика содержания тиреоидных гормонов на фоне ЗГТ у женщин с медикаментозно компенсиро ванным гипотиреозом Примечание. Здесь и в табл. 2: * — достоверные отличия от фоновых показателей (р<0,05). Таблица 2. Содержание различных классов липопротеинов на фоне лечения фемостоном (M±m) Как видно из табл. 2, до лечения в обеих группах выявлено повышение уровня общего ХС, ХС-ЛПНП и снижение уровня ХС-ЛПВП. Через 6 мес терапии во 2-й группе существенной динамики показателей липидограммы не произошло. На фоне 6-месячной терапии фемостоном статистически достоверно улучшился атерогенный потенциал крови: снизился уровень ХС на 13%, уровень ХС-ЛПНП на 12%, повысился уровень ХС-ЛПВП на 8,5%. Полученные нами результаты согласуются с мнением многих исследовате лей об эффективности ЗГТ фемостоном при коррекции дислипидемии [6, 14, 15]. Заключение У пациенток с первичным гипотиреозом климактерические расстройства носят затяжной характер с преобладанием тяжелых форм без тенденции к снижению выраженности КС в постменопаузе. Поэтому данная категория больных нуждается в назначении ЗГТ при отсутствии противопоказаний к ней. Сочетание гипотиреоза и патологического климактерия повышает атерогенный потенциал крови, в связи с чем для коррекции дислипиде мии в данной группе пациенток необходима комбинированная терапия тиреоидными препарата ми и ЗГТ. Проведение ЗГТ фемостоном не оказывает отрицательного влияния на степень компенсации гипотиреоза. Результаты исследования показывают положительный эффект лечения климактерических расстройств у женщин в постменопаузе комбинирован ным препаратом фемостон при исходно адекватной медикаментозной компенсации гипотиреоза. Литература 1. Дедов И.И., Дедов В.И. Чернобыль: радиоактивный йод — щитовидная железа. М 1996. 2. Зайдиева Я.З. Гормонопрофилактика метаболических нарушений у женщин в перименопаузе: Автореф. дис. ... … д-ра мед. наук. М 1997; 36. 3. Соснова Е.А. Роль щитовидной железы в репродуктивной системе женщины. Акуш и гин 1989; 4: 6—11. 4. Мельниченко Г.А., Катхурия Ю.В., Чазова Т.Е. и др. Особенности течения климактерического периода у женщин с заболеваниями эндокринной системы. Ж акуш и женск бол 1999; 1: 1—7. 5. Фанченко Н.Д. Возрастная эндокринология репродуктив ной системы: Автореф. дис…. .. д-ра биол. наук. М 1988; 29. 6. Шестакова И.Г., Сметник В.П. Эффективность различных режимов ЗГТ при менопаузальном метаболическом синдроме. Тез. первого российского конгресса по менопаузе. Климактерий 2001; 3: 18. 7. Эгарт Ф.М., Камалов К.Т., Васильева Е.В. и др. Пробл эндокринол 1991; 2: 4—7. 8. Arafah B.M. Increased need for thyroxine in women with hypothyroidism during estrogen therapy. N Engl J Med 2001; 7: 1743—1749. 9. Basin C. Premenopause and thyroide Reprod. Human Hormone 1995; 3: 27. 10. Benencia H., Ropelato M.G., Rosales M.A. Thiroid profile modificacion during oral hormone replacement therapy in postmenopausal women. Gynecol Endocrinol 1998; 12(3): 179—184. 11. Faugman M., Lepage R., Fugere P. et al. Clin Invest Med 1995; 18: 1: 11—18. 12. Larsen P. Reed, Ingbar H. Sidney. The Thyroid gland. In: Williams Textbook of Endocrinolodgy, 8 edition 357—489. 13. Maillet R. Premehopause and thyroide. Repuod Hum Horm 1995; 3: 26. 14. Paveliu F., Paveliti S., Greabu M. Lipid profile in premenopause women with hypothyroidism on HRT. Maturitas 2000; 35: 62. 15. Porel B. Continous 17b-estradiol (1 mg)/dydrogesterone improves lipid profile. Maturitas 2000; 6: 62. 16. Wartovsky L. Alterations in thiroid function in patients with sistemic illness: the euthyroid sick sindrome. Clin Chem 1996; 1: 121—124. 17. Zamblera D., Sands P., Smith R., Studd J. HRT and tyiroid function. Gynecol Endocrinоl 1995; 1: 42. Я.З. Зайдиева, С.Г. Ушкалова, Т.М. Варламова Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва