Клиренс неметаболизированного антипирина в условиях водно-солевой нагрузки.

Клиренс антипирина у человека является общепризнанным маркером активности монооксигеназных систем [8] и может быть использован для изучения чувствительности организма, в том числе и у беременных женщин [1, 6], к ряду фармакологических препаратов [2]. В то же время при некоторых нарушениях обменных процессов почечный клиренс неметаболизированного антипирина может существенно варьировать на фоне значительных изменений клиренса антипирина [4]. Принимая во внимание высокую информативность данного теста при оценке состояния монооксигеназных систем организма при беременности и возможное его применение в условиях патологического течения беременности [1], мы исследовали почечный клиренс неметаболи зированного антипирина в условиях водно-соле вой нагрузки при физиологической беременно сти и у женщин с фетоплацентарной недостаточностью (ФПН) во II, III триместрах беременности. Методы Амбулаторно обследованы три группы женщин: 24 здоровые небеременные в возрасте 20-35 лет, 19 с физиологически протекающей беременностью, 34 беременные с ФПН. Пациентки в 7 ч после сбора 1-го образца слюны принимали антипирин (10 мг на 1 кг массы тела) и полоскали рот небольшим количеством кипяченой воды. В 9 ч натощак собирали 2-й образец слюны и после опорожнения мочевого пузыря пациентки в положении сидя выпивали 0,25% раствор хлорида натрия в объеме 0,5% от массы тела. Через 60 мин собирали мочу и 3-й образец слюны. 4-й и 5-й образцы слюны собирали с интервалом 1 ч. В полученных биологических жидкостях определяли осмоляльность мочи криоскопическим методом на осмометре 3Д3 (США), концентрацию креатинина в моче фотометрически по реакции с пикриновой кислотой на СФ-46 (Россия), концентрацию белка в моче фотометрически по реакции с сульфосалициловой кислотой на СФ-46 (Россия), антипирин в слюне и моче определяли фотометрически по реакции с нитритом натрия в кислой среде на СФ-46. Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием критерия Стьюдента. Результаты исследования В табл. 1 представлены данные о концентра ции антипирина в слюне женщин трех групп. Наиболее высокие концентрации антипирина зарегистрированы в группе здоровых беременных, у которых показатели достоверно превышали концентрацию антипирина у беременных с ФПН. У небеременных женщин концентрация антипирина, равная по величине показателю у здоровых беременных, была только в слюне, полученной через 2 ч после введения препарата. Показатель антипирина в слюне максимальных значений достигал между 3-м и 4-м часом в пробах двух групп беременных женщин и ко 2-му часу у небеременных. Анализ функционального состояния почек при водно-солевой нагрузке выявил ряд особенностей, характеризующих водно-солевой обмен у здоровых беременных. В частности, величина диуреза в данной группе достоверно ниже, чем у небеременных и беременных с ФПН. В группе женщин с физиологически протекающей беременностью экскреция креатинина в условиях водно-солевой нагрузки достоверно снижена в сравнении с таковой у небеременных женщин, так же как и экскреция осмотически активных веществ. Экскреция белка во всех трех группах находилась примерно на одном уровне, а стандартизация экскреции белка по экскреции креатинина обнаружила некоторое повышение в группе здоровых беременных. По концентрации антипирина в моче выраженных межгрупповых различий не установлено, а экскреция антипирина была минимальной в группе здоровых беременных (различия достоверны). Клиренс антипирина и фетоплацентарная недостаточность Таблица 1. Концентрация антипирина в слюне (в мкг/мл) небеременных, здоровых беременных и беременных с ФПН (M±m) Примечание. Достоверность различий показателей p<0,01: * - в сравнении с небеременными женщинами, ** - в сравнении с беременными с ФПН. Таблица 2. Показатели функционального состояния почек обследованных женщин в условиях водно-солевой нагрузки Примечание. Достоверность различий показателей p<0,05: * - в сравнении с небеременными, ** - в сравнении с беременны ми с ФПН. Обсуждение результатов Физиологическое течение беременности сопровождается изменением кинетики ряда биохимических реакций, направленных на обеспечение прироста биосинтетических механизмов и на модификацию констант ферментных систем, ответственных за биотрансформацию эндогенных и экзогенных органических субстратов [8]. По данным литературы, скорость биотрансформации некоторых фармакологических препаратов вполне объективно отражает состояние монооксиге назных ферментных систем гепатоцитов, ответственных за образование водорастворимых метаболитов. Одним из экзогенных маркеров цито хром-Р450-зависимых монооксигеназных систем является антипирин. Клиренс антипирина рассчитывают на основе динамики концентраций вещества в слюне [7, 9]. Основным путем элиминации антипирина из организма является почечный клиренс метаболитов, главным образом 3-гидроксиметилантипирина и норантипирина [4]. Согласно оценкам авторов, в среднем 3,5% антипирина выводится в неизменном виде [4]. Учитывая, что долевой вклад данной формы препарата в клиренс антипирина при различных функциональных состояниях может существен но варьировать, а его диагностическое значение изучено недостаточно, вполне логичной является попытка оценки данного показателя в условиях, позволяющих стандартизировать почечные функции. Методическим приемом, позволяющим решить данную задачу, является предлагаемая нами водно-солевая нагрузка. Действительно, результаты оценки деятельности почек позволили получить нам ряд статистически значимых межгрупповых различий, объективно характери зующих специфику состояния водно-солевого обмена при физиологически протекающей беременности и у беременных с ФПН. Установлено, что достоверно более низкий у здоровых беременных показатель экскреции антипирина, не подвергшегося биотрансформации, достоверно увеличивается в группе беременных с ФПН и достигает максимальных значений у неберемен ных женщин при мало различающихся величинах концентрации антипирина в моче. Динамика концентрации антипирина в слюне указывает, что содержание препарата во внеклеточной жидкости беременных с ФПН достоверно снижено. Корреляционный анализ установил положитель ную связь экскреции креатинина и концентра ции антипирина в слюне 3-й пробы для небеременных женщин (0,69) и беременных с ФПН (0,56). В группе здоровых беременных для данной корреляционной пары значимый коэффициент не получен. Между величиной почечной экскреции нетрансформированного антипирина и показателем диуреза обнаружена положительная корреляция в группе небеременных женщин (0,59), здоровых беременных (0,77) и беременных с ФПН (0,58). Таким образом, почечный транспорт веществ имеет важное значение для клиренса неметаболизированного антипирина. На интенсивность данного процесса влияют как скорость фильтрации - у небеременных женщин и у беременных при ФПН, так и состояние водовыделительной функции почек. Отмеченное нами снижение концентрации антипирина в слюне у беременных с ФПН, по-видимому, обусловлено более низкой концентрацией препарата во внеклеточной жидкости. Данные литературы по исследованиям клиренса антипирина у беременных с преэклампси ей подтверждают высказанное предположение [1]. Автор объясняет найденный феномен спецификой гемодинамических показателей у данной категории пациенток, приводящей к закономерно му перераспределению антипирина в водных бассейнах организма и более высокому уровню перфузии паренхиматозных органов. Действительно, ранее полученные нами результаты свидетельст вуют о наличии значимых сдвигов в состоянии водно-солевого гомеостаза [3] и гормональных систем, отвечающих за деятельность почек и оказывающих мощное вазоактивное действие [5, 10] в условиях патологического течения беременно сти. Вывод В условиях физиологического течения беременности при водно-солевой нагрузке отмечается снижение почечного клиренса неметаболизи рованного антипирина по сравнению с небеременными женщинами и беременными с ФПН. Предлагаемый нами метод оценки почечного клиренса неметаболизированного антипирина в условиях водно-солевой нагрузки может быть использован в качестве лабораторного метода экспресс-диагностики у беременных женщин с целью раннего выявления ФПН. Литература 1. Асымбекова Г.У. Проспективное изучение фармакокине тики антипирина при беременности. Акуш и гин 1995; 2: 19-22. 2. Викторов А.П., Рыбак А.Т. Использование антипиринового теста при изучении микросомального окисления лекарственных средств. Фармакол и токсикол 1990; 53: 1: 74-77. 3. Дикусаров В.В., Гоженко А.И. Состояние осморегулирую щей функции почек при позднем токсикозе беременных. Вопр охр мат и дет 1984; 10: 52-56. 4. Заводник Л.Б., Лукиенко П.И., Бушма М.И. Оценка монооксигеназной функции печени по кинетике антипирина и его метаболитов в жидких средах организма. Фармакол и токсикол 1989; 52: 3: 95-101. 5. Запорожан В.Н., Свирский А.А., Гоженко А.И., Панов Б.В., Ковалевская Л.А., Конкин С.И., Москаленко Т.Я. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система у беременных с гестозом. Медицинская химия. Тернополь 2001; 3: 2: 55-57. 6. Королева Г.А., Семенюк А.В., Колесникова Л.И., Скосырева Г.А. Метаболизм антипирина при беременности. Фармакол и токсикол 1986; 49: 6: 92-94. 7. Неделькина С.В., Дианова И.И., Субботина Р.С., Салганик Р.И. Непрямой метод определения активности ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, и его применение в клинике. Вопр мед химии 1977; 23: 6: 844-847. 8. Новиков В.Д., Горбачев Е.М. Беременность и токсиканты. Новосибирск: Наука 1986; 158. 9. Эльман А.Р., Пиотровский В.К., Вейко Н.Н. Метод количественного определения антипирина в сыворотке и слюне человека с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Химико-фармацевтический журнал 1984; 7: 888-890. 10. Salas S.P., Rosso P. A longitundinal stady of plasma volume and hormonal changes in women with preeclampsia. Hypertension 1995; 25: 6: 1363. В.Н. Запорожан, А.И. Гоженко, Т.Я. Москаленко, С.И. Доломатов, Л.В. Якименко, Е.В. Амбросийчук, Е.А. Доломатова Государственный медицинский университет, Одесса У военного хирурга спрашивают: - Вы сможете оперировать после поллитра? - Смогу. - А после литра? - Смогу. - А после двух? - Оперировать не смогу, но операцией руководить буду.