Оптимизация процедуры экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов при синдроме поликистоз.

Синдром поликистозных яичников относится к числу наиболее серьезных и часто встречающихся в современной репродуктивной медицине патологиче ских состояний и привлекает внимание многочислен ных исследователей. По данным литературы, СПКЯ диагностируют примерно у 40% пациенток, страдающих эндокринным бесплодием (В.П. Сметник, В.Г. Тумилович, 1997; S. Franks, 1989). Под СПКЯ понимают клинический симптомоком плекс, характеризующийся олиго- или аменореей, ановуляцией и бесплодием в сочетании с эндокринными нарушениями в виде высокого уровня ЛГ, андростендиола и тестостерона на фоне нормального или низкого уровня ФСГ в плазме периферической крови (Е.М. Вихляева, 1997). Менее постоянными признаками являются гирсутизм, избыточная масса тела и увеличение яичников. В настоящее время имеется представление о СПКЯ как о полигландулярной, полиэтиологической и полисимптомной патологии, патогенез которой связан с нарушениями как в центральных, так и в периферических отделах репродуктивной системы (В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, 1995; R. Buyalos, 1996). До сих пор не существует метода терапии, который позволил бы излечить больных с СПКЯ. Все виды терапии направлены в основном на восстановление фертильности и обычно дают лишь временный эффект (вне зависимости от успеха лечения бесплодия). Через некоторое время после окончания лечения патологический симптомокомплекс проявляется вновь (А.С. Гаспаров и др., 1996). Консервативное лечение путем индукции овуляции возможно осуществлять кломифенцитратом, препаратами человеческого менопаузального гонадотро пина (чМГ) и хорионического гонадотропина (ХГ), а также препаратами обычного и рекомбинантного ФСГ. Стимуляция овуляции гонадотропными препаратами, содержащими ЛГ и ФСГ, направлена на одно из главных патогенетических звеньев СПКЯ — стимуляцию роста и созревания фолликула, клеток гранулезы и ее ароматозной активности (Е.М. Вихляева, 1997). Имеются различные, а порой, и противоречивые сообщения об эффективности этой терапии. Частота наступления беременности при стимуляции овуляции составляет 35—85% (Т.В. Овсянникова, 2000; T. Mc Kenna, 1988; Z. Shoham, 1992). В то же время в ряде случаев отмечаются гиперчувствительность поликистозных яичников к этим препаратам и возможность развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), многоплодной беременности и самопроизвольных выкидышей (А.С. Гаспаров, 1996; Т.А. Назаренко, 2001; Е.А. Калинина, 2001). Проведение хирургического лечения, по мнению ряда авторов, целесообразно при отсутствии реакции яичников на применение индукторов овуляции (например, при кломифенрезистентности) или при отсутствии беременности в течение 4—6 мес адекватно го консервативного лечения, при яичниковой форме СПКЯ и при подозрении на трубно-перитонеальный фактор бесплодия (Т.А. Назаренко и др., 2000). После лапароскопической диатермии яичников, а также лапароскопической эндокоагуляции гонад результаты лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ гораздо лучше (В.М. Здановский, 2000; N. Colacurci, 1997; A. Tozer, 2001). Под влиянием оперативного вмешательства, вне зависимости от выбранной методики, у гормонорези стентных больных восстанавливается чувствительность к экзогенным гормонам, что способствует повышению эффективности лечения при комбинированном воздействии. В литературе отсутствует единое мнение о тактике лечения бесплодия у больных с СПКЯ. При неэффективности других методов лечения, при сопутствующем спаечном процессе, непроходи мых маточных трубах и наличии мужского фактора бесплодия у пациенток с СПКЯ представляется целесообразным и оправданным применение метода ЭКО. Однако сведения о рациональности, оптимальных сроках проведения ЭКО и ПЭ, эффективности и безопасности различных схем стимуляции суперовуляции у пациенток с СПКЯ во многом противоречивы. Среди клинических аспектов лечения бесплодия методом ЭКО при СПКЯ наиболее значимым представляется решение вопроса об индивидуальном подборе оптимальных схем стимуляции суперовуляции. Цель настоящего исследования — проведение комплексного анализа эффективности реализации программы ЭКО у больных с СПКЯ в зависимости от методов, длительности предварительного лечения и клинико-патогенетической формы заболевания. На основании полученных данных определить наиболее оптимальную схему стимуляции суперовуляции для различных групп пациенток с СПКЯ. Материал и методы В исследование включены 466 пациентки в репродуктив ном возрасте (в среднем 31 год), страдающие бесплодием (от 1 года до 22 лет — средняя длительность бесплодия 7 лет), которые обратились по поводу проведения ЭКО. Из них 345 пациенток с верифицированным диагнозом СПКЯ (основная группа наблюдений) и 121 пациентка (контрольная группа) с трубно-перитонеальным фактором бесплодия. Основная группа пациенток с СПКЯ имела характерный комплекс клинических и лабораторных симптомов: бесплодие, олигоменорею, ановуляцию, увеличение индекса ЛГ/ФСГ > 3,5, гиперандрогению, ультразвуковую верификацию СПКЯ и др. (см. рисунок). В работе использован комплекс современных методов исследования: клинических, лабораторных (гормональное, инфекционное, УЗИ), эмбриологических. Всем пациенткам в соответствии с принятым в лаборатории клинической эмбриологии НЦАГиП РАМН алгоритмом проведено комплексное предварительное обследование супружеской пары и необходимая коррекция выявленных отклонений. При проведении стимуляции суперовуляции в программе ЭКО использованы три схемы: — "чистая" — только препаратами чМГ (меногон, фирма "Ферринг", Германия); — с предварительной десенситизацией репродуктивной системы препаратами а-ГнРГ (декапептил, фирма "Ферринг", Германия) с последующим использованием препаратов чМГ; — с предварительной десенситизацией репродуктивной системы препаратами а-ГнРГ с последующим использова нием препарата рекомбинантного ФСГ (пурегон, фирма "Органон", Нидерланды). Результаты и обсуждение В зависимости от проведенного лечения до ЭКО пациентки с СПКЯ были разделены на четыре группы: — без предварительного лечения — 51; — после предварительного консервативного лечения — 95; — после клиновидной резекции яичников — 102; — после операций на яичниках без их резекции (диатермокоагуляция, электрокаутеризация, лапароскопическая эндокоагуляция гонад и др.) — 97. При анализе результатов лечения бесплодия методом ЭКО с изучением процессов стероидогенеза, фолликулогенеза и эмбриогенеза у пациенток с СПКЯ выявлен ряд особенностей по сравнению с контрольной группой. Клиническая характеристика основной группы. В группе пациенток с СПКЯ после клиновидной резекции яичников отмечено значительно меньшее, чем в других группах, количество растущих фолликулов, аспирированных ооцитов и эмбрионов для переноса в полость матки. В других группах пациенток с СПКЯ фолликулов и ооцитов получено больше, чем в контрольной группе, однако чаще встречались незрелые и дегенеративные ооциты. При этом отмечена более низкая эффективность реализации программы ЭКО у пациенток с СПКЯ по сравнению с контрольной группой в 2 раза. Нарушение процессов фолликулогенеза, оогенеза и эмбриогенеза у пациенток с СПКЯ отрицательно сказывается на эффективности реализации программы ЭКО. Эффективность использованных схем стимуляции суперовуляции у пациенток с СПКЯ без предварительного лечения существенно не различалась, хотя несколько более эффективной (33—40%) оказалась схема стимуляции с препаратами а-ГнРГ и рекомбинантным ФСГ. Полученные данные позволяют не отказываться от применения более экономичной схемы стимуляции с чМГ у данной группы пациенток. В группе пациенток с СПКЯ после предваритель ного консервативного лечения эффективность использования схем стимуляции суперовуляции с а-ГнРГ и рекомбинантным ФСГ и с а-ГнРГ и чМГ существен но не различалась и оставалась достаточно велика (23—25%). Эффективность применения в данной группе схемы с чМГ оказалась существенно ниже (15%), по-видимому, вследствие развивающейся в процессе лечения резистентности яичников к препаратам — индукторам овуляции. Определить эффективность реализации программы ЭКО у данной группы пациенток в зависимости от длительности предварительного консервативного лечения, на наш взгляд, важно. В группе пациенток, срок предварительного консервативного лечения которых до начала ЭКО составил не более 1 года, эффективность реализации ЭКО составила 27,7%. У пациенток, которых лечили более года, эффективность ЭКО была только 15% (см. таблицу). Установлено, что чем больше период неэффектив ного консервативного лечения, тем меньше вероятность у пациентки забеременеть в процессе лечения бесплодия методом ЭКО. Это можно объяснить некоторым истощением резервных возможностей яичников и усугублением патологических процессов со временем. Однако из приведенных данных нельзя делать вывод о нецелесообразности консервативного лечения бесплодия у больных с СПКЯ вообще. Речь идет о необходимости ограничения продолжительности каждого этапа лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ. Далее изучали влияние различных методов оперативного лечения СПКЯ на проведение ЭКО путем сравнения результатов в группах после клиновидной резекции яичников и других операций без резекции, так как предполагали выявить различный ответ со стороны яичников на проводимую стимуляцию у данных больных. После клиновидной резекции яичников около 10% пациенток, у которых была начата стимуляция суперовуляции, не доходили до этапа переноса эмбрионов в полость матки в связи с отсутствием ответа на стимуляцию, ооцитов, оплодотворения или дробления оплодотворившихся ооцитов. У данного контингента больных это было связано с уменьшением объема фолликулярного аппарата яичников после операции и снижением резервных возможностей оперированных яичников. Частота наступления беременности при применении различных схем стимуляции суперовуляции у пациенток с СПКЯ после предварительного консервативного лечения в зависимости от его длительности Примечание . В числителе — длительность проведенного лечения до ЭКО менее 1 года, в знаменателе — более 1 года. * — достоверные отличия от "чистой" схемы (a=0,05; р<0,05). При использовании схемы с чМГ добиться беременности удалось только в отдельных наблюдениях. Эффективность составила 2,9% на цикл стимуляции. При использовании схемы стимуляции с а-ГнРГ и чМГ эффективность ЭКО несколько более высокая — 10,7%. Более или менее удовлетворительные результаты получены при использовании схемы стимуляции с рекомбинантным ФСГ — 16,7%. Анализ эффективности лечения бесплодия методом ЭКО у больных после клиновидной резекции яичников показал более высокую вероятность забеременеть у пациенток после лапароскопических операций, чем после лапаротомических (10,7 и 6,3% соответст венно). Это может быть связано с более травматичны ми воздействиями на яичник и значительно более частым развитием спаечного процесса в малом тазу после лапаротомии. Эффективность лечения бесплодия методом ЭКО при СПКЯ у оперированных пациенток без резекции яичников оказалась наиболее высокой при использовании схемы стимуляции с а-ГнРГ и чМГ. Менее эффективной была схема с рекомбинантным ФСГ. Показатели наступления беременности после использования схемы с чМГ почти в 3 раза ниже. Эффективность программы ЭКО была оценена и в зависимости от клинико-патогенетического варианта заболевания. Пациентки с СПКЯ на основании общепринятых клинико-лабораторных критериев были разделены на три группы: — СПКЯ преимущественно центрального генеза — 137; — СПКЯ надпочечникового генеза — 94; — СПКЯ яичникового генеза — 114. Разница между эффективностью различных схем стимуляции суперовуляции при преимущественно центральной форме заболевания практически отсутство вала (21—24%), так как при данном варианте СПКЯ яичники и фолликулярный аппарат наименее вовлечены в патологический процесс. Только при этой форме СПКЯ в отличие от других, как это будет показано далее, целесообразно использование схемы стимуляции с чМГ. Эффективность схемы стимуляции суперовуляции с чМГ у больных с СПКЯ надпочечникового генеза заметно ниже (9,1%), чем при использовании других схем стимуляции. Практически отсутствует разница в эффективности применения схемы стимуляции с а-ГнРГ и чМГ и а-ГнРГ и рекомбинантным ФСГ (примерно 23%). При СПКЯ яичникового генеза удалось добиться беременности у 14,9% пациенток. Это самый низкий показатель среди клинико-патогенетических форм СПКЯ. Наименее эффективной (2,8%) в данной группе оказалась схема стимуляции с чМГ, наиболее эффективной (23,5%) — схема с а-ГнРГ и рекомбинант ным ФСГ. Эти данные свидетельствуют, насколько физиологично применение для больных с яичниковой формой СПКЯ препаратов рекомбинантного ФСГ для стимуляции суперовуляции. Самые высокие (50%) репродуктивные потери отмечены при надпочечниковой форме СПКЯ. Это, по-видимому, обусловлено высокой гиперандрогени ей, вероятным наличием стертой формы АГС и другими патологическими процессами. В этой связи динамическое наблюдение за течением беременности и консультация генетиков в данной подгруппе больных с СПКЯ особенно важны. При остальных формах СПКЯ репродуктивные потери не столь высоки и практически соответствуют показателям контрольной группы. При этом СГЯ при использовании схемы стимуляции суперовуляции с рекомбинантным ФСГ в отличие от других схем развивался крайне редко (в 7%). Поэтому данная схема стимуляции для пациенток с СПКЯ является наиболее физиологичной и безопасной. При применении других схем, особенно с а-ГнРГ и чМГ, СГЯ встречался в 1,5 раза чаще, чем в контрольной группе. Таким образом, по полученным данным пациентки без предварительного лечения и после консервативного лечения не более года с преимущественно центральной формой СПКЯ представляют собой благоприятную для реализации метода ЭКО группу. Группа пациенток после клиновидной резекции с яичниковой формой СПКЯ является прогностически наименее благоприятной в плане наступления беременности после ЭКО. Осуществление индивидуального подбора оптимальной схемы стимуляции суперовуляции у пациенток с СПКЯ в зависимости от клинико-патогенетиче ской формы заболевания, метода и длительности предварительного лечения позволяет избежать как необоснованного применения дорогостоящих схем, так и использования заведомо неэффективных схем и тем самым повысить эффективность реализации программы ЭКО. Е.А. Калинина Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва