Стимуляция суперовуляции при синдроме поликистозных яичников: ретроспективный анализ.

В последние годы значительно расширились показания для лечения бесплодия методами вспомогательной репродукции. Все большее число пациенток с эндокринным бесплодием, вызванным синдромом поликистоз ных яичников — СПКЯ (вторая группа ановуляторного бесплодия, по классификации ВОЗ), после неудач консервативного и оперативного лечения обращаются для проведения экстракорпорального оплодотворения. В настоящее время их доля составляет около 20% [1]. По причине выраженных гормональных изменений в балансе гонадотропинов, в нарушении регуляции фолликулогенеза пациентки с СПКЯ представляют особую группу при проведении стимуляции суперовуляции. К таким особенностям относятся "взрывной" ответ на применение гонадотропинов (множественный рост фолликулов), высокая частота синдрома гиперстимуляции яичников, сниженное качество ооцитов и частота оплодотворения [2]. Ввиду нежелательности высоких концентраций ЛГ при СПКЯ, представляется целесообразным применять гонадотропи ны, лишенные ЛГ-активности, т.е. содержащие только ФСГ. Это стало возможным после появления сначала мочевых препаратов ФСГ (мФСГ), а затем препаратов рекомбинантного ФСГ (рФСГ) [4]. Нами была предпринята попытка оценить эффективность и безопасность схем стимуляции суперовуляции у пациенток с СПКЯ с применением разных гонадотропных препаратов на фоне введения агонистов ГнРГ. В нашем исследовании мы попытались ответить на следующие вопросы: — насколько эффективно ЭКО при наличии поликистозных яичников; — какой препарат или комбинация препаратов наиболее эффективен и безопасен при стимуляции поликистозных яичников. Материал и методы Проведено контролируемое ретроспективное сравнительное исследование. Проанализированы результаты лечения у 1692 пациенток, в том числе у 468 с диагнозом СПКЯ, установленным на основании изложенного ниже диагностического критерия, и у 1224 без СПКЯ (группа контроля). Ввиду выраженной клинической гетерогенности пациенток с СПКЯ, отсутствия достоверных клинических критериев диагностики нами принята рабочая гипотеза, согласно которой объединяющим и доминирующим признаком СПКЯ является картина поликистозных яичников (увеличение размеров яичников, более 10 фолликулов диаметром менее 1 см) при ультразвуковом исследовании. Этот диагностический фактор и послужил основным критерием включения пациенток в настоящий анализ. Всем пациенткам, включенным в данный анализ, лечение проводилось по длинному протоколу с ежедневным введением агонистов ГнРГ или введением депонированных лекарственных форм. Применялись разные агонисты ГнРГ: люкрин (у 41 пациентки), декапептил-депо (у 105), диферелин-депо (у 47), золадекс (у 43), супрефакт (у 163), декапептил-дейли (у 44). Препараты применяли с 21—24-го дня менструального цикла. По достижении десенситизации гипофиза, на 2—3-й день менструально-подобного кровотечения начинали введение гонадотропных препаратов в ежедневном режиме. Для стимуляции суперовуляции применялись разные препараты гонадотропи нов: человеческие мочевые гонадотропины, урофоллитропины и рекомбинантные фоллитропины. Мы намеренно не использовали жесткие схемы применения гонадотропинов. Принцип терапии заключался в индивидуальном подборе препарата и его дозы для достижения максимальной эффективности лечения и снижения риска гиперстимуляции. При подборе смешанных схем лечения применяли препараты ФСГ в сочетании с чМГ, при этом не существовало фиксированной схемы применения препаратов, а подбор доз основывался на теории достаточности базовых концентраций ЛГ более 1,5—2 МЕ/л. Таблица 1. Сравнительный анализ стимулированных циклов при применении различных препаратов у пациенток с поликистозными яичниками * Различия достоверны между группой рФСГ и чМГ по частоте наступления беременности в пользу фоллитропина бета. ** Различия достоверны по сравнению со всеми другими группами. Для контроля фолликулогенеза проводили ультразвуковой мониторинг числа и размера фолликулов, а также толщины эндометрия. По достижении критериев зрелости фолликулов (диаметр лидирующего более 17 мм) назначали овуляторную дозу человеческо го хорионического гонадотропина — чХГ (прегнил) 5—10 000 МЕ. Через 35—36 ч проводили трансваги нальную пункцию фолликулов, аспирацию ооцитов и ЭКО по традиционной методике или с применением ИКСИ. Вопрос о поддержке лютеиновой фазы решали индивидуально, в зависимости от риска синдрома гиперстимуляции применяли поддерживающие дозы чХГ, во всех случаях использовали препараты натуральных гестагенов (микронизированный прогестерон вагинально, дидрогестерон перорально, масляный раствор прогестерона для инъекций). В качестве критерия эффективности лечения использовали частоту наступления беременности в расчете на число проведенных циклов лечения. Активность препарата оценивали по средней общей суммарной дозе, потребовавшейся для достижения фолликулами зрелости, и среднему количеству полученных ооцитов. В качестве критерия безопасности рассматривали частоту развития синдрома гиперстимуляции средней и тяжелой степени. Результаты исследования представлены в виде средней величины или доли в %, с вычислением стандартной ошибки средней. Вероятность ошибки гипотезы об отсутствии различий между группами рассчитывалась с использованием критерия достоверности c2 с поправкой Йейтса на непрерывность. Различия между группами считались достоверными при вероятности безошибочного прогноза более 95%. Результаты и обсуждение Из обследованных и прошедших лечение в программе ЭКО 486 пациенток с ультразвуковой картиной поликистозных яичников клиническая беременность была получена у 179 (38%). В популяции пациенток с другими причинами бесплодия частота наступления беременности составила 31% (382 случая получения клинических беременностей из 1224 попыток ЭКО). Различия между группами достоверны (р<0,001). Большая частота наступления беременности среди пациенток с поликистозными яичниками может быть связана с выраженным ответом яичников на стимуляцию суперовуляции и большим числом получаемых ооцитов. Так, в нашем исследовании среднее количество ооцитов для пациенток с СПКЯ составило 16±1,4. Нами были проанализированы исходы циклов стимуляции у пациенток с поликистозными яичниками при применении различных препаратов (табл. 1). Наибольшая частота (47%) наступления беременности была получена в группе пациенток, которым стимуляция суперовуляции проводилась с применением рФСГ, наименьшая (28%) — при применении человеческих менопаузальных гонадотропинов. При этом различия между группой чМГ и всеми остальными группами были достоверными по частоте беременности в расчете на цикл стимуляции. Частота наступления беременности в группах, где применялся урофоллитропин или смешанная схема, составила соответственно 43 и 36%. Следует отметить, что в группе, где применялся рФСГ (пурегон), потребовалась наименьшая курсовая доза ФСГ (в среднем 1642 МЕ), что на 20—40% меньше, чем в остальных группах. Это подтверждает данные о большей активности рФСГ [5, 6]. При более высокой эффективности, чем при применении мочевых препаратов, и меньшем расходе гонадотропинов значительно улучшаются параметры стоимости-эффек тивности рекомбинантных препаратов ФСГ. Относительно низкие средние значения эстрадиола в день введения овуляторной дозы чХГ при применении смешанных схем и рФСГ показывают меньший риск развития синдрома гиперстимуляции яичников. Частота развития синдрома гиперстимуляции яичников отражена в табл. 2. Показано, что чрезвычайно высокой (39,7%) частота осложнений стимуляции суперовуляции была при применении чМГ, что в несколько раз выше, чем при применении других схем (различия достоверны). Минимальная частота синдрома гиперстимуляции наблюдалась при применении чистых схем с мочевым или рФСГ (12,8 и 12,1% соответственно). Таблица 2. Сравнительный анализ частоты развития синдрома гиперстимуляции яичников в стимулирован ных циклах при применении различных препаратов у пациенток с поликистозными яичниками * Достоверны различия по сравнению со всеми другими группами. Настоящее исследование будучи свойственным ретроспективным не претендует на максимальную степень доказательности. В то же время известно [3], что проспективные рандомизированные исследования по жестким протоколам часто не отвечают реальным клиническим ситуациям, поэтому все большее внимание клиницисты обращают на ретроспективный анализ результатов ежедневной рутинной практики, проведенный на больших выборках пациентов. Настоящий анализ показывает, что при проведении стимуляции суперовуляции у пациенток с СПКЯ следует учитывать патофизиологию данного синдрома, которая складывается из преобладания эндогенного ЛГ над ФСГ, в связи с чем недостатки препаратов гонадотропинов, содержащих ЛГ, выявляются при СПКЯ особенно отчетливо (низкая частота беременности и высокий риск гиперстимуляции). Смешанные схемы, в кото рых снижается курсовая доза ЛГ, позволяют несколько улучшить параметры эффективности и безопасно сти. Но максимальная частота беременности при минимальном риске гиперстимуляции достигается при применении препаратов, содержащих только ФСГ, что подтверждается данными литературы [5, 6]. Заключение Таким образом, препараты, содержащие только ФСГ, обладают наибольшей эффективностью в лечении пациенток с СПКЯ, требуют минимального расхода гонадотропинов при минимальном риске развития синдрома гиперстимуляции яичников. Добавление ЛГ в виде чМГ приводит к снижению частоты наступления беременности и повышению частоты гиперстимуляции яичников. Литература 1. Калинина Е.А., Старостина Т.А., Торганова И.Г., Лукин В.А. Проблемы поликистозных яичников при экстракорпо ральном оплодотворении. В рук-ве "Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия" под ред. Кулакова В.И., Леонова Б.В. М 2001; 497—515. 2. Назаренко Т.А., Гаспаров А.С., Кузьмичев Л.Н., Калинина Е.А. Особенности лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников, в том числе с помощью метода ЭКО. В рук-ве "Экстракорпоральное оплодотво рение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия" под ред. Кулакова В.И., Леонова Б.В. М 2001; 470—496. 3. Mant D. Can randomised trials inform clinical decisions about individual patients? Lancet 1999; 353: 743—746. 4. Edwards R.G., Lobo R., Bouchard P. Time to revolutionize ovarian stimulation. Hum Reprod 1996; 11: 917—919. 5. Bergh C. What are the benefits of recombinant gonadotrophins? Recombinant follicle stimulating hormone. Hum Reprod 1999; 14: 1418—1419. 6. Balen A.H., Hayden C.J., Rutherford A.J. What are the benefits of recombinant gonadotrophins? Clinical efficacy of recombinant gonadotrophins. Hum Reprod 1999; 14: 1411—1417. И.Г. Торганова, Е.А. Калинина, В.А. Лукин, Г.Д. Попов, Д.В. Широкова, С.М. Белобородов Отделение ЭКО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, Москва Новый метод хирургического лечения недержания мочи при напряжении (TVT) В клинике урологии МГМСУ (на базе 50-й Городской клинической больницы) метод TVT применяется почти 3 года, выполнено более 250 операций. Полный эффект достигнут у 92%, эффекта не было у 5% больных. Свободная петля из пролена проводится из влагалища в надлобковую область через небольшие разрезы. Эффект удержания мочи обеспечивается поддержкой уретры петлей из пролена. Метод минимальноинвазивный, операция длится около 30 минут, выполняется под местным обезболиванием и позволяет выписать больную из стационара в кратчайшие сроки. Тел.: (095)109 4482