Ранний прогноз исходов циклов ЭКО по данным значений эстрадиола на 4-й день введения гонадотропинов.

Содержание эстрадиола (Е2) в сыворотке крови в наибольшей степени отражает адекватность стимуляции овуляции и степень зрелости фолликулов. 95% Е2, циркулирующего в крови, синтезировано в яичниках. Замедленный рост концентрации Е2 свидетельствует о недостаточной интенсивности стимуляции и необходимости увеличения дозы препаратов или требует отмены данного цикла. Как правило, определение Е2 — гормональный мониторинг используется в клинической практике для выяснения степени функциональной зрелости доминантного фолликула, так как основное количество Е2 поступает в кровоток от доминантного фолликула. Однако не менее важно определение прогноза лечения на ранних стадиях контролируемой овариальной гиперстимуляции (КОГ), что позволяет раньше исправить возможные неблагоприятные моменты или отменить лечение в данном цикле. J. Phelps и соавт. опубликовали данные о прогнозе наступления беременности у женщин в программе ЭКО при определении концентрации сывороточного Е2 на 4-й день введения гонадотропинов (ГТ) [1]. Пороговым значением Е2, по данным авторов, является 275 пмоль/л (75 пг/мл). Частота наступления беременно сти в сравниваемых группах составила 9,1% (уровень Е2 на 4-й день 275 пмоль/л и менее) и 42,3% (уровень Е2 более 275 пмоль/л). Эти данные были приняты за основу при выработке тактики ведения пациенток с низким уровнем сывороточного Е2. Было принято решение не прекращать лечебные циклы при получении низких значений, поскольку вероятность наступления беременно сти все-таки сохранялась, при этом увеличивали ежедневную дозу препаратов. В тех случаях, когда добиться ответа яичников не представлялось возможным, лечебные циклы прекращали. Материал и методы Проведен ретроспективный анализ 101 цикла ЭКО (1999—2001). В исследуемых циклах стимуляция овуляции проводилась по длинному протоколу с использо ванием а-ГнРГ (декапептил-дейли) и чМГ (меногон). С целью более тщательного контроля за ростом фолликулов наряду с ультразвуковым применялся гормональный мониторинг — определение уровня сывороточного Е2. Включенные в программу женщины были детородного возраста (до 40 лет, средний возраст 31,2 года). Всем пациенткам было проведено гормональное исследование в предшествующих циклах и был подтвержден нормальный исходный уровень гонадотропных гормонов. У основной массы пациенток причиной бесплодия являлись трубный и трубно-перитонеальный факторы. Определяли концентрацию Е2 в сыворотке крови (радиоиммунологическим методом; финский набор, «Орион Диагностика») для выяснения наступления десенситизации и через 3 дня от начала введения чМГ. Введение чМГ начинали по достижении значения Е2 150 пмоль/л (40 пг/мл) и ниже. При сопоставимых исходных данных, стандартных схемах КОГ и едином методе определения уровня Е2 были отмечены явные отличия полученных результатов от данных, опубликованных в вышеуказан ной статье. В результате проведенного анализа было выведено собственное пороговое значение Е2 на 4-й день от начала введения ГТ — 310 пмоль/л (84 пг/мл). Необходимо подчеркнуть, что цифровые значения Е2 могут варьировать в зависимости от препаратов, используемых для КОГ, и метода определения гормонов. Поэтому в каждом центре должно быть установлено собственное пороговое значение Е2, которое позволит делать ранний прогноз исхода лечебного цикла. После определения порогового значения были сформированы две группы пациенток. В 1-ю группу вошли пациентки, у которых уровень Е2 в лечебном цикле на 4-й день введения чМГ составил < 310 пкмоль/л (50 циклов), во 2-ю группу — пациентки с уровнем Е2 на 4-й день > 310 пкмоль/л (51 цикл). При значении Е2 < 310 пкмоль/л во всех случаях лечебный цикл был продолжен, выбранная ранее доза чМГ повышалась. КОГ проводилась до достижения лидирующим фолликулом диаметра 18—20 мм, определяемого по данным трансвагинальной эхографии, после чего назначался ХГ в дозе 10 000 ЕД. Трансваги нальная пункция проводилась через 34—36 ч после введения ХГ. В 5 циклах не удалось добиться ответа яичников, несмотря на увеличение дозы чМГ, и данные циклы пришлось прекратить. Полученные эмбрионы культивировали 72—96 ч, после чего переносили в полость матки пациентки. Клиническая беременность диагностировалась по данным УЗИ по наличию плодного яйца в полости матки через 3 нед после переноса. Результаты и обсуждение При сопоставимых исходных данных и стандартной схеме КОГ (длинный протокол стимуляции) у пациенток определялись разные значения Е2 в сыворотке крови на 4-й день от начала введения чМГ. Эти расхождения послужили поводом для проведения анализа возможной связи уровня Е2 в сыворотке крови на ранних этапах КОГ с исходами лечебных циклов. В 1-й группе средняя продолжительность введения чМГ оказалась на 1 день больше, чем во 2-й группе и соответственно среднее количество ампул чМГ больше на 10,9 ампулы (табл. 1). В 1-й группе было получено в среднем 8,4 ооцита на пункцию, во 2-й — 10,6 ооцита (см. табл. 1). Таблица 1. Сравнительная характеристика полученных результатов Таблица 2. Причины отмены лечебных циклов С учетом большого количества прекращенных по тем или иным причинам циклов (табл. 2), в 1-й группе было проведено всего 45 пункций, что составило 90% от общего количества циклов, и 43 переноса эмбрионов в полость матки — 86% от общего количества циклов, тогда как во 2-й группе проведена 51 трансвагинальная пункция (100%) и 49 переносов эмбрионов (96,1%). В 1-й группе (50 циклов) было снято с программы 7 пациенток в 7 циклах, что составило 14% (см. табл. 2). Причины прекращения лечебных циклов: — отсутствие адекватного ответа — в 5 (71,4%) случаях; — не получены ооциты при пункции — в 1 (14,3%) случае; — отсутствие дробления — в 1 (14,3%) случае. Во 2-й группе (51 цикл) лечение было прекращено всего в 2 (3,9%) случаях, причиной в обоих случаях явилось отсутствие оплодотворения. Частота оплодотворения оказалась примерно одинаковой в 1-й и во 2-й группах — 65,5 и 66,7% соответственно, но частота имплантации при этом существенно различалась — 12,4 и 19% соответственно (см. табл. 1). Из 50 циклов в 1-й группе клиническая беременность была получена в 9 циклах, что составило 18% наступления беременности на цикл и 20,9% — на перенос эмбрионов. Во 2-й группе 22 цикла из 51 закончились наступлением беременности, что составило 43,1% наступления беременности на цикл и 44,9% наступления беременности на перенос эмбрионов (табл. 3). Таблица 3. Исходы полученных беременностей Из сказанного следует, что при значении Е2 10 пкмоль и выше на 4-й день введения чМГ можно прогнозировать высокую вероятность (41,2%) наступления беременности в данном лечебном цикле. При более низком значении Е2 возможен благоприятный исход лечебного цикла — получение клинической беременности, но с меньшей вероятностью (18%), однако при этом имеется высокая вероятность (14%) прекращения лечебного цикла, несмотря на увеличение ежедневной дозы ГТ. Не отмечено наступления беременности в циклах ЭКО, в которых значение Е2 было ниже 64 пмоль/л. При этом в циклах, в которых значение Е2 было в пределах 64—309 пмоль/л, частота наступления беременности на цикл составила 19,8%, нa перенос эмбрионов — 20,5%. В 1-й группе только в 1 (2,3%) цикле пациентка имела возможность замораживания "лишних" эмбрионов, при этом 10 (20,4%) циклов ЭКО во 2-й группе завершились замораживанием "лишних" эмбрионов. Полученные существенные различия в анализируемых циклах указывают на ожидание заведомо сниженной вероятности наступления беременности при низких значениях сывороточного Е2 в начале КОГ. Тем не менее, учитывая более высокую частоту наступления беременности при низком пороговом значении Е2 по сравнению с данными J. Phelps и соавт. [1], можно предположить, что ранняя коррекция суточной дозы ГТ способствует увеличению частоты благополучных исходов таких лечебных циклов. Кроме того, несомненно, что определение более высокой частоты имплантации во 2-й группе (см. табл. 1) делает реальной возможность профилактики многоплодной беременности путем уменьшения количества переносимых эмбрионов у пациенток с относительно высоким уровнем Е2. Выводы Определение концентрации Е2 на 4-й день введения ГТ в программе ЭКО позволяет прогнозировать исход лечебного цикла: — уровень Е2 ниже 310 пкмоль/л указывает на необходимость увеличения ранее подобранной дозы ГТ, уровень Е2 ниже 64 пкмоль/л указывает на необходимость прекращения цикла; — увеличение дозы ГТ на основании низкого уровня Е2 позволяет увеличить частоту беременности в данном цикле; — высокие значения Е2 позволяют переносить меньшее число эмбрионов с целью профилактики многоплодной беременности, учитывая большую частоту имплантации; — при высоких значениях Е2 можно прогнозиро вать замораживание «лишних» эмбрионов в данном цикле; — низкие значения Е2 увеличивают стоимость лечебного цикла; — гормональный мониторинг на ранних стадиях КОГ позволяет экономить средства пациенток. Литература 1. Phelps J.Y., Levin A.S., Hickman T.N., Zacur H.A., Wallach Edward E., Hinton E.L. Day 4 estradiol levels predict pregnancy success in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for IVF. Fertil Steril 1998; 69: 6. 2. Evers J.L.N., Slaats P., Land J.A., Dumoulin J.C.M., Dunselman G.A.J. Elevated levels of basal estradiol-17b predict poor response in patients with normal basal levels of follicle-stimulating hormone undergoing in vivo fertilization. Fertil Steril 1998; 69: 6. 3. Аншина M.Б. Принципы гормонального мониторинга в программе ЭКО. Пробл репрод 1995; 2. 4. The Bourn Hall guide to clinical and laboratory practice. A textbook of in vivo Fertilization and Assisted Reproduction. Edited by P.R. Brinsden, 1999. Е.А. Пастухова, В.А. Пекарев Медицинская компания ИДК, Самара