Aнтагонист гонадотропин-рилизинг гормона ганиреликс (оргалутран).
|
Революционное развитие вспомогательных репродуктивных технологий идет параллельно с прогрессом фармакологии. При проведении стимуляции суперовуляции все большее предпочтение отдается наиболее эффективным, безопасным и экономичным препаратам и схемам их применения. Существенный шаг вперед был сделан в результате внедрения протоколов, включающих рекомбинантные гонадотропины. Сегодня создалась перспектива пересмотра стандартов стимуляции суперовуляции в программах ВРТ благодаря появлению принципиально нового класса аналогов гонадолиберина — антагонистов ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона).
В результате контролируемой стимуляции яичников гонадотропинами происходит мобилизация значительно большего числа фолликулов, чем в естественном менструальном цикле, в результате концентрация эстрадиола (Е2) значительно превышает физиологический уровень и может вызвать преждевре менный пик ЛГ ("паразитарный" пик). Такой преждевременный пик ЛГ наблюдается приблизительно в 20% случаев стимуляции яичников гонадотропинами и приводит к преждевременной овуляции, что неблагоприятно влияет на качество ооцитов или приводит к их потере для ВРТ (овуляции). Для предупреждения "паразитарного" пика ЛГ применяются аналоги ГнРГ [3—6]. В 1971 г. в Сан-Франциско A. Schally с соавторами была расшифрована структура ГнРГ (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-NH2). Эта работа позднее (1977 г.) была отмечена вручением Нобелевской премии в области медицины [1]. На основе химической структуры природного ГнРГ было создано много лекарственных препаратов. В настоящее время выделяют два класса аналогов ГнРГ — агонисты и антагонисты (ант-ГнРГ). Агонисты и антагонисты ГнРГ были получены одновременно, в 1972 г., однако внедрение последних в клиническую практику началось значительно позже. Антагонисты ГнРГ первого поколения обладали не достаточно выраженным эффектом, относительно коротким периодом полувыведения, вызывали аллергические реакции и были плохо растворимы. Аллергические реакции (от простого покраснения до анафилактического шока) возникали из-за стимуляции рецепторов тучных клеток и высвобождения гистамина [7—9]. Только третье поколение ант-ГнРГ оказалось лишенным этих недостатков. Современные ант-ГнРГ имеют превосходные показатели по степени подавления пиковой секреции ЛГ и при этом низкий анафилактогенный потенциал [10]. В настоящее время в США и европейских странах зарегистрированы два ант-ГнРГ — ганиреликс и цетрореликс. В 2002 г. ганиреликс зарегистрирован в России. Механизм действия аналогов ГнРГ По своей структуре аналоги ГнРГ близки к гонадолиберину , но отличаются более высоким сродством к рецепторам ГнРГ. При связывании с рецепторами ГнРГ в гипофизе агонисты активируют их и, таким образом, повышают секрецию ЛГ и ФСГ, но при повторном назначении или при применении депо-препаратов наступает фаза истощения гонадотрофов гипофиза (десенситизация), связанная с уменьшением числа рецепторов к ГнРГ [11]. Для надежной десенситизации гипофиза требуется длительное, не менее недели, применение агонистов ГнРГ. При использовании агонистов ГнРГ возникает дефицит эндогенно го ФСГ, что требует для достижения адекватной стимуляции применения более высоких доз гонадотроп ных препаратов . Агонисты гонадолиберина применяются по двум схемам — так называемым "короткому" и "длинному" протоколу. По короткому протоколу гонадотропины назначаются одновременно с началом введения агонистов ГнРГ. По длинному протоколу стимуляция овуляции гонадотропинами начинается только после того, как наступит фаза десенситизации гипофиза и снизится выработка эндогенных ФСГ и ЛГ. Результаты многочисленных исследований, в том числе данные мета-анализа [12], показывают, что стимуляция по "длинному" протоколу приводит к более интенсивному росту фолликулов и большей частоте наступления беременности. Поэтому подавляющее большинство специалистов до появления ант-ГнРГ применяли агонисты ГнРГ по "длинному" протоколу. Механизм действия антагонистов ГнРГ практически противоположен действию агонистов [4]. После введения ант-ГнРГ непосредственно конкурентно блокируют рецепторы ГнРГ в гипофизе [2, 5, 6, 11, 13]. Активации рецепторов при этом не происходит и количество рецепторов ГнРГ в гипофизе не снижается. В отличие от агонистов ГнРГ антагонист действует немедленно (снижение уровня ЛГ наблюдается уже через несколько часов) и прочно связывается с рецептором ГнРГ [11, 14], не вызывая его активации (рис. 1 и табл. 1). Благодаря удачной химической формуле рецептор-связывающая активность ганиреликса превосходит активность природного ГнРГ в 9 раз [7] при минимальной из всех антагонистов ГнРГ способности связываться с рецепторами гистамина [18]. Подавление гипофиза становится более контролируемым. Степень подавления секреции гонадотро пинов напрямую зависит от дозы антагониста ГнРГ [3, 15, 16]. Назначение антагонистов ГнРГ во время стимуляции суперовуляции требуется на то непродолжительное время, когда фолликулы вступили в завершающую фазу роста и существует риск преждевремен ного выброса ЛГ (обычно с 6-го дня стимуляции). Эндогенный ФСГ подавляется только в позднюю фолликулиновую фазу, по этой причине для цикла КСС требуется меньшая доза ФСГ. Действие антагонистов обратимо. После отмены препаратов функция гипофиза быстро восстанавливается (после инъекции ганиреликса в течение 2-х суток) (рис. 3). Таблица 1. Сравнение механизма действия антагонистов и агонистов ГнРГ
* В случае бедного ответа со стороны яичников назначение ганиреликса может быть отложено до тех пор, пока один из фолликулов не достигнет диаметра 14 мм и более. В случае выраженного роста фолликулов введение ганиреликса может быть начато с 5-го дня стимуляции суперовуляции. Фармакодинамика ганиреликса После введения ганиреликса происходит значитель ное снижение уровня гонадотропинов в крови, причем уровень ЛГ снижается в большей степени, чем уровень ФСГ. Так, после однократного введения 0,25 мг ганиреликса концентрация ЛГ снижается на 74%, а уровень ФСГ на 32% [16]. Супрессия после однократного введения длится 4—16 ч после инъекции (рис. 2). Период полужизни ганиреликса составляет около 13 ч [3]. На протяжении ежедневного курса применения ганиреликса, его концентрация в крови сохраняется достаточной для подавления гонадотропной активности гипофиза и предупреждения преждевремен ного выброса ЛГ. После многократного введения концентрация ганиреликса в крови сохраняется в эффективных пределах в течение 2—3 дней [19]. Таким образом, фармакокинетику препарата характеризуют быстрое начало действия (в течение нескольких часов), связанное с высокой биодоступностью и прямым блокирующим действием на рецепторы гонадотрофов, быстрое восстановление уровня гонадотропинов после прекращения инъекций, связанное с быстрым выведением ганиреликса из организма и немедленной обратимостью его действия на рецепторы. Фармакокинетика ганиреликса предсказуема и пропорциональ на введенной дозе. Свойства препарата (табл. 2) позволяют точно контролировать активность гипофиза, вовремя подавлять ее и вовремя восстанавливать. Таблица 2. Основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства ганиреликса
Протокол применения ганиреликса для предупреждения преждевременного выброса ЛГ Введение в клиническую практику ант-ГнРГ — ганиреликса, позволяет проводить процесс стимуляции яичников на современном и безопасном уровне, в коротком и простом режиме, что отвечает интересам пациента. Такие отличительные свойства ганиреликса, как подавление секреции гонадотропинов без интернализации рецепторов на гонадотрофах, быстрый и обратимый характер действия, позволили существенно усовершенствовать протоколы контролируемой суперовуляции без снижения ее эффективно сти [5, 11]. В первую очередь это касается последовательности назначения ант-ГнРГ и гонадотропинов. Введение ганиреликса начинают на относительно поздних стадиях фолликулогенеза, на этапе появления лидирующе го фолликула, достигшего 14 мм в диаметре (по данным УЗ-мониторинга) (см. рис. 3). Во всех исследованиях ант-ГнРГ — ганиреликса стимуляция фолликулогенеза осуществлялась рекомбинантным фоллитропином бета (пурегон, «Органон», Нидерланды). Стимуляцию с помощью рекФСГ можно начинать в обычном режиме на 2—3-й день после прихода менструации. Ганиреликс вводят подкожно, один раз в день. Предпочтительно начинать введение ганиреликса на 6-й день стимуляции рекФСГ. Назначение ганиреликса может быть отложено при отсутствии фолликулярного роста на фоне рекФСГ. В этом случае начинать введение ганиреликса нужно с того дня, когда по крайней мере один фолликул достигнет 14 мм в диаметре (по данным УЗ-мониторинга). Режим дозирования рекФСГ подбирается и корректируется индивидуально для каждой пациентки и скорее зависит от числа и размера растущих фолликулов, чем от уровня эстрадиола [5]. Применение ганиреликса должно продолжаться до того момента, пока фолликулы не достигнут нужной величины. Процесс созревания фолликулов завершается путем введения овуляторной дозы человеческого хорионического гонадотропина (чХГ). Также ведутся работы [38] по применению агонистов ГнРГ в качестве триггеров овуляции (например, трипторелин в дозе 0,1—0,2 мг). Требуется строго соблюдать ежедневный режим применения ганиреликса , поскольку препарат обладает коротким периодом полувыведения и быстрой обратимостью эффекта. Время между двумя инъекциями ганиреликса , так же как и время между последней инъекцией ганиреликса и введением чХГ, не должно превышать 30 ч. Вводить препарат лучше приблизительно в одно и то же время дня для предупреждения преждевременного выброса ЛГ. Следует заметить, что в клинических исследова ниях поддержка лютеиновой фазы проводилась с помощью препаратов прогестерона и чХГ согласно обычной практике центров, участвовавших в исследовани ях. В то же время, поскольку после отмены ант-ГнРГ функция гипофиза восстанавливается быстро, ожидается, что в протоколах с антагонистами гонадолиберина потребуется меньшая степень поддержки лютеиновой фазы, особенно с применением чХГ, чем в протоколах с агонистами ГнРГ [20]. Оптимальная доза ганиреликса, которая бы предупреждала преждевременное высвобождение ЛГ во время контролируемой стимуляции суперовуляции, была определена в ряде многоцентровых, двойных слепых, рандомизированных исследований в 13 центрах ЭКО с участием 333 женщин [3, 21, 22]. Применялись шесть разных дозировок ганиреликса от 0,0625 мг до 2 мг. Было показано, что доза 0,25 мг является оптимальной. На ней была получена самая высокая частота имплантации эмбрионов (21%), частота беременности (34% на попытку и 27% на перенос) и минимальная частота преждевременной лютеинизации (менее 1%). При использовании бульших доз снижалась частота имплантации, при меньших дозах ганирелик са резко возрастал риск преждевременного выброса ЛГ. В настоящее время не существует данных в пользу целесообразности применения других доз ганирелик са. Вопрос об использовании больших доз у женщин с индексом массы тела более 35 кг/м2 находится на этапе исследований. Клинический опыт применения ганиреликса Эффективность и безопасность ант-ГнРГ — ганиреликса изучалась в трех контролируемых, проспективных, рандомизированных исследованиях [24—26]. Исследования проводились в 43 центрах ЭКО Европы, США, Канады и Средней Азии: 1. Европейское исследование, 701 пациентка (EU). 2. Североамериканское исследование, 297 пациенток (NA). 3. Европейско-Среднеазиатское исследование, 337 пациенток (EU/MА). Пациентки были рандомизированно разделены на группы: получавшие ганиреликс или традиционно применявшийся агонист ГнРГ. Во всех исследованиях применяли рекомбинантный фоллитропин бета (пурегон) в постоянной стартовой дозе в течение 5 дней (табл. 3), после чего дозу рекФСГ корректировали в зависимости от ультразвуковой картины ответа яичников на стимуляцию. Ежедневное введение ганиреликса начинали с 6-го дня стимуляции и до дня введения человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) включительно. Агонисты ГнРГ в группах сравнения назначали по "длинному" протоколу ежедневно с 21—24-го дня менструального цикла. Критерием назначения овуляторной дозы чХГ (10 000 МЕ прегнила, «Органон», Нидерланды) было достижение, по крайней мере, тремя фолликулами диаметра более 17 мм. Затем проводили ЭКО или ИКСИ и поддержку лютеиновой фазы по традиционной методике центра. Таблица 3. Сравниваемые режимы терапии в трех контролируемых многоцентровых рандомизированных исследованиях эффективности и безопасности ганиреликса
ПК — подкожно, ИН — интраназально. Цель этого исследования была показать, что эффективность и безопасность применения антагониста ГнРГ — ганиреликса не уступает агонистам ГнРГ, традиционно применямым по "длинному" протоколу. Оценка суммарной эффективности после сбора данных по нескольким центрам проводилась по усредненным параметрам эффективности, в расчете которых учитывалась доля участия того или иного центра. Результаты гормонального мониторинга Непосредственно во время применения ганирелик са случаи преждевременного выброса ЛГ наблюдались очень редко, что подтверждалось повышением прогестерона более 1 нг/мл. В EU исследовании у 1,5% пациенток, в EU/MA у 0,4% и в NA у 1,5% пациенток. Общая частота неэффективного подавления ганиреликсом преждевременного выброса ЛГ составила 1,2%, а неэффективность агонистов ГнРГ составила 0,8%.
В группе ганиреликса стимуляцию овуляции начинали со 2-го или 3-го дня менструального цикла, тогда как в группе бусерелина рекФСГ назначали только после подтверждения десенситизации гипофиза. Как видно на рис. 4, к 6-му дню стимуляции не было фолликулов диаметром более 11 мм у 13,2% пациенток в группе ганиреликса и у 31,5% пациенток в группе бусерелина. Особенно ясные различия между ганирелик сом и агонистом ГнРГ были получены при сравнении скорости роста фолликулов и уровня эстрадиола [24]. На рис. 4 представлена динамика числа фолликулов диаметром более 11 мм и концентрации эстрадиола в крови во время стимуляции овуляции в Европейском исследовании. Измерения производились на 1-й, 6-й и 8-й дни стимуляции. В группе пациенток, у которых применялся ганиреликс, наблюдался более быстрый рост фолликулов в течение первых 5 дней стимуляции яичников, чем у пациенток, у которых гормональная система была подавлена бусерелином. Это подтвержда ется большим числом растущих фолликулов к 6-му дню стимуляции и более высоким уровнем эстрадиола. Увеличение эстрадиола в группе ганиреликса наблюдалось с 38 пг/мл в 1-й день до 358 пг/мл на 6-й день стимуляции. У пациенток, получавших бусерелин, рост уровня эстрадиола был менее выраженным: с 19 пг/мл до 160 пг/мл. К 8-му дню стимуляции различия между группами были менее заметными. К дню назначения чХГ число фолликулов диаметром более 11 мм было несколько меньше в группе ганиреликса, также в этой группе концентрация эстрадиола была ниже в среднем на 500 пг/мл. Так же как и в EU, в NA исследовании отмечался более быстрый рост фолликулов в первые дни стимуляции в группе ганиреликса. На 6-й день стимуляции яичников среднее число фолликулов диаметром более 11 мм в группе ганиреликса было почти в 2 раза больше и составляло 6,3, а в группе лейпрорелина 3,5. Соответственно уровень эстрадиола в сыворотке крови также был почти в 2 раза выше у пациенток из группы ганиреликса и составил 939 пг/мл, а у пациенток из группы лейпрорелина 425 пг/мл. Сывороточ ная концентрация ЛГ также была значительно выше у пациентов, получавших ганиреликс (3,3 МЕ/л против 1,8 МЕ/л). Результаты EU/MA исследования оказались также сходными с EU. Если обобщить результаты, то можно придти к заключению, что в первый день стимуляции яичников у пациенток, которым будет применяться ганиреликс, сывороточные концентрации ЛГ, ФСГ и эстрадиола выше, чем средний уровень этих гормонов в группе, получавшей агонист. На 6-й день стимуляции сывороточный уровень ЛГ у пациенток, получавших ганиреликс, также оставался выше, чем у пациенток групп антагонистов. Средние концентрации ФСГ были сравнимы. В день введения чХГ сывороточный уровень ЛГ не различался между группами. Сывороточные концентрации прогестерона не отличались между группами с 1-го дня стимуляции до дня введения чХГ. Клиническая эффективность В табл. 4 представлены результаты проведенного лечения в каждой группе трех обсуждаемых исследований. По сравнению с применением бусерелина, у пациенток группы ганиреликса в EU исследовании созревало меньше на один преовуляторный фолликул, и получали яйцеклетку на одну меньше, чем в группе бусерелина. Всего в 357 случаях проводили классическое ЭКО и в 291 случае — ИКСИ. У 10 пациенток применяли и ЭКО, и ИКСИ. Группы не различались по частоте используемых методов оплодотворения. Общая частота оплодотворения составила 62,1% в каждой группе. Кроме того, группы не различались по числу полученных эмбрионов хорошего качества. В среднем осуществляли перенос 2,2 эмбрионов в каждой группе, из них эмбрионов хорошего качества 2,0 в группе ганиреликса и 1,9 в группе бусерелина. В расчете на попытку частота наступления беременности составила 20,3% в группе ганиреликса и 25,7% в группе бусерелина. Эти данные включают одну спонтанно наступившую беременность у пациентки из группы бусерелина. При расчете на перенос эмбрионов частота беременности составила 26,3% для получавших ганиреликс и 28,6% для пациенток группы бусерелина (различия не достоверны). В табл. 4 также представлены наиболее значимые клинические результаты NA исследования. По сравнению с группой пациенток, получавших лейпрорелин, в группе ганиреликса было получено несколько меньше ооцитов (средняя разница составила 2,4 яйцеклетки). Частота оплодотворения было одинаковой и составила 62,4% в группе ганиреликса и 61,9% в группе лейпрорелина. Также не отличались между группами среднее число полученных эмбрионов хорошего качества (4,3 против 4,8) и среднее число перенесенных эмбрионов (2,9 против 2,8). Таблица 4. Сравнение эффективности ганиреликса и агонистов ГнРГ в трех рандомизированных многоцентровых исследованиях [24—26]. Данные приведены с указанием стандартной ошибки среднего
Различия между группами по результатам клинической эффективности недостоверные. Частота наступления беременности в расчете на попытку составила 30,8% в группе ганиреликса и 36,4% в группе пациенток, получавших лейпрорелин ацетат. При этом наблюдались значительные колебания частоты наступления беременности в зависимости от исследовательского центра. Так, в группе ганиреликса частота наступления беременности колебалась от 13,6 до 77,8%, а в группе лейпрорелина ацетата от 8,3 до 81,8%. При сравнении частоты наступления беременности между центрами оказалось, что в 5 центрах была получена достоверно более высокая частота беременности в группе ганиреликса и в 5 центрах, наоборот, достоверно более высокая частота беременности была в группе лейпрорелина. Исследователи предположили, что клинический результат в случае применения препаратов для стимуляции яичников может иметь значительную зависимость от наличия у лечащих врачей достаточного опыта работы с препаратом. Это предположение подтверди лось. Если проанализировать результаты лечения 357 пациенток в тех 10 центрах, в которых ранее уже применялся ганиреликс в период проведения исследова ний поиска оптимальной дозы (II фаза), то в этих центрах средняя частота наступления беременности была сходна между группами ганиреликса и агониста ГнРГ. В группе ганиреликса частота беременности составила 24,2% и в группе агониста ГнРГ 23,6%. Если же проанализировать результат лечения 363 пациенток в 10 центрах, которые имели первый опыт работы с ганиреликсом, то частота беременности составила 16,5% в группе ганиреликса и 27,5% в группе агониста ГнРГ. Наиболее значимые клинические результаты Европейско-Среднеазиатского исследования представле ны в табл. 4 [26]. По сравнению с группой пациенток, получавших трипторелин, в группе ганиреликса было получено меньше яйцеклеток (7,9 против 9,6 на попытку). Среди пациенток, которым проводилось ИКСИ, среднее число ооцитов в метафазе II составило 6,8 (81%) в группе ганиреликса и 8,2 (80%) в группе трипторелина. Средняя частота оплодотворения в группах не отличалась и составила соответственно 64,0 и 64,9%. Также не различались между группами такие показатели, как число эмбрионов высокого качества и число перенесенных эмбрионов. Средняя частота имплантации была достаточно высокой и одинаковой в обеих группах (22,9%). Частота самопроизвольных выкидышей составила 10,3% от числа клинически подтвержденных беременностей в группе ганиреликса и 11,4% в группе трипторелина. Частота беременности сроком более 12 нед (на попытку) в группе ганиреликса составила 31%, в группе трипторелина 33,9%. В трех крупных контролируемых рандомизирован ных исследованиях эффективности ганиреликса в дозе 0,25 мг проводилось сравнение с приемом агонистов ГнРГ по "длинному" протоколу (бусерелина, лейпрорелина ацетата или трипторелина). Во всех трех исследованиях показано, что применение ганиреликса не уступает, а по ряду показателей имеет значитель ные преимущества перед использованием агонистов ГнРГ: — меньшую продолжительность применения аналогов ГнРГ (4—5 дней вместо 22—26); — меньшую продолжительность стимуляции овуляции (на 1—2 дня); — меньшие дозы гонадотропинов на цикл стимуляции (приблизительно на 300 МЕ); — быстрый рост фолликулов в течение первых дней стимуляции рекомбинантным ФСГ; — финальная когорта фолликулов несколько меньше и вырабатывает несколько меньше эстрадиола, число яйцеклеток меньше на 1—2; — одинаковая частота оплодотворения и одинаковое число эмбрионов хорошего качества; — высокий клинический результат, заключающий ся в числе и качестве ооцитов, частоте оплодотворе ния, числе и качестве эмбрионов, частоте имплантации и частоте наступления и прогрессирования беременности. Меньшее число инъекций и укорочение длительности лечения является основным преимуществом ганиреликса перед агонистами ГнРГ. Применение ганиреликса упрощает программу ЭКО, делает ее более удобной и менее обременительной для пациенток. Сравнение переносимости Применение ант-ГнРГ — ганиреликса в программе ЭКО приводит к значительному снижению частоты побочных эффектов по сравнению с агонистами ГнРГ. Среди пациенток, участвовавших в EU исследовании, частота синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) составила 2,4% в группе ганиреликса против 5,9% в группе бусерелина [24]. В двух других работах [25, 26] частота СГЯ в группах ганиреликса составила 2,9%, в группах применения агонистов ГнРГ 3,8%. Меньшая частота развития СГЯ при применении ганиреликса связана с тем, что на момент введения чХГ имеется меньше фолликулов и меньше уровень эстрадиола (основной фактор риска СГЯ). Также во всех исследованиях ганиреликса большое внимание обращалось на местную переносимость препарата, появление реакций на инъекции [5, 24]. На примере NA и EU/MA исследований (табл. 5) показано, что частота местных реакций, появлявшихся в течение часа после инъекции, в группе ганиреликса была в два раза ниже, чем после введения агонистов ГнРГ по "длинному" протоколу. Таким образом, ганиреликс безопасен для пациентов, хорошо переносится как при однократном применении, так и при использовании в следующих попытках ЭКО. Частота развития побочных реакций при приеме ганиреликса низкая и не отличается от групп сравнения. Новые возможности применения ганиреликса Применение ганиреликса открывает новые возможности для индукции овуляции [28—30]. Так, предлагается вместо чХГ в качестве триггера овуляции использовать однократное введение агонистов ГнРГ, которые бы вызвали высвобождение эндогенных ЛГ и ФСГ. Эта возможность вызвать индукцию овуляции без увеличения риска развития СГЯ была испытана Itskovitz с коллегами [31, 32]. С этой целью использовали дозу трипторелина (декапептил) 0,2 мг у 8 пациенток, у которых имелся высокий риск развития СГЯ (по крайней мере 20 фолликулов диаметром более 11 мм и/или уровень сывороточного эстрадиола более 3000 пг/мл). В день, когда должна была проводиться индукция овуляции, среднее число фолликулов >11 мм было 25,1±4,5, а средние концентрации Е2 составляли 3675 (2980—7670) пг/мл. Через 4 ч после инъекции агонистов ГнРГ и высвобождения эндогенных гонадотропинов сывороточные концентра ции ЛГ и ФСГ составили 219 МЕ/л и 19 МЕ/л соответственно. Среднее число полученных ооцитов было 23,4±15,4, из которых 83% были зрелыми (находились в метафазе II второго деления мейоза). При этом ни у одной из 8 пациенток не появились симптомы СГЯ. Беременность от переноса полученных в этом цикле стимуляции эмбрионов наступила в 4 случаях (50%). Исследователи пришли к заключению, что агонисты ГнРГ могут применяться в качестве эффективного триггера высвобождения эндогенного овуляторного ЛГ с целью достижения ооцитами зрелости и с целью предупреждения развития СГЯ у пациенток высокого риска. При сравнении эндокринного профиля после инъекции чХГ или инъекции трипторелина в схемах с ганиреликсом наблюдался более физиологичный пик ЛГ именно при введении агониста [38]. Возможно, эти исследования позволят в ближайшем будущем отказываться от использова ния чХГ в качестве триггера овуляции. Таблица 5. Частота появления умеренно выраженных или тяжелых местных реакций на подкожное введение ганиреликса и агонистов ГнРГ в Североамериканском и Европейско-Среднеазиатском исследованиях [25, 26]
Еще одной особенностью стимуляции с ант-ГнРГ является потенциальная возможность у ряда пациенток отказаться от поддержки функции желтого тела в посттрансферном периоде [20]. Ганиреликс, как препарат с коротким периодом полувыведения, открывает в данном аспекте новые перспективы. В настоящее время продолжаются исследования ганиреликса по применению этого препарата при некоторых онкологических заболеваниях (таких как рак простаты, рак яичника), доброкачественной гиперплазии простаты, миоме матки [33—37]. Преимущест вом антагониста ГнРГ по сравнению с агонистами ГнРГ является отсутствие нежелательной фазы активации функции гипофиза. Литература 1. Schally A.V., Arimura A., Baba Y., Nair R.M.G., Matsuo H., Redding T.W., Debeljuk L., White W.F. Isolation and properties of the FSH and LH-releasing hormone. Biochem Biophys Res Commun 1971; 43: 393—9. 2. River J. GnRH antagonists: the future. In: Lunenfeld B., ed. GnRH Analogues — The State of the Art 2001. UK: Parthenon Publishing Group 2002; 1—13. 3. The ganirelix dose-finding study group. A double-blind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the GnRH antagonist ganirelix (Org 37642) to prevent premature LH surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation with recombinant FSH (Puregon). Hum Reprod 1998; 13: 3023—31. 4. Hsueh A.J., Jones P.B. Extrapituitary actions of gonadotropin-releasing hormone. Endocrinol Rev 1981; 2: 437—61. 5. Felberbaum R.E., Ludwig M., Lunenfeld B., Diedrich K. GnRG antagonists in assisted reproduction. In: Lunenfeld B., ed. GnRH Analogues — The State of the Art 2001. UK: Parthenon Publishing Group 2002; 71—86. 6. Diedrich K., Diedrich C., Santos E. et al. Suppression of the endogenous luteinizing hormone surge by the gonadotrophin releasing hormone antagonist cetrorelix during ovarian stimulation. Hum Reprod 1994; 9: 788—91. 7. Rabinovici J., Rothman P., Monroe S.E., Nerenberg C., Jaffe R.B. Endocrine effects and pharmacokinetic characteristics of a potent new gonadotropin-releasing hormone antagonist (ganirelix) with minimal histamine-releasing properties: studies in postmenopausal women. JCEM 1992; 75: 1220—5. 8. Nelson L.R., Fujimoto V.Y., Jaffe R.B., Monroe S.E. Suppression of follicular phase pituitary-gonadal function by a potent new gonadotropin-releasing hormone antagonist with reduced histamine-releasing properties (ganirelix). Fertil Steril 1995; 63: 963—9. 9. Jiang G., Stalewski J., Galyean R., Dykert J., Schteingart C. et al. GnRH antagonists: a new generation of long-acting analogues incorporating urea functions at positions 5 and 6. J Med Chem 2001; 44: 453—67. 10. Deghenghi R. Antarelix™. In: Filicori M., Flamigni C., eds. Treatment with GnRH Analogs: Controversies and Perspectives. Carnforth: Parthenon Publishing 1996; 89—91. 11. River J., Jiang J.C., Lahrichi S.L. et al. Dose relationship between GnRH antagonists and pituitary suppression — GnRH analogues and Reproductive Medicine. Eds. R.G. Edwards, H. Beard, J.P.W.Vermeiden. Hum Reprod 1996; 11 (Suppl 3): 133—147. 12. Daya S. The role of meta-analysis in determining which gonadotropin to use for ovarian stimulation. In: Z. Shoham, C.M. Howles, H.S. Jacobs, eds. Female Infertility Therapy. London: Martin Dunitz 1999; 177—88. 13. Olivennes F., Fanchin R., Bouchard P. et al. Scheduled administration of a gonadotrophin releasing hormone antagonist (cetrorelix) on day 8 of in vivo fertilization cycles: a pilot study. Hum Reprod 1995; 10: 1382—6. 14. Hernandez E.R. Embryo implantation: the rubicon for GnRH antagonists. Hum Reprod 2000; 15: 1211—16. 15. Fujimoto V.Y., Monroe S.E., Nelson L.R., Downey D., Jaffe R.B. Dose-related suppression of serum luteinizing hormone in women by a potent new gonadotropin-releasing hormone antagonist (ganirelix) administered by intranasal spray. Fertil Steril 1997; 67: 469—73. 16. Obery J., Mannaerts B., Huisman J.A.M., Timmer C.J. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of ganirelix (Orgalutran): Part II. Dose-proportionality and gonadotropin suppression after multiple doses of ganirelix in healthy female volunteers. Fertil Steril 1999; 72: 1006—12. 17. Nerenberg C., LaFargue J., Gee C., Chu F., Wolfe L., Chan R., Tarnowski T. Radioimmunoassay of ganirelix in plasma or serum. J Immunoass 1993; 14: 191—207. 18. Rivier J. GnRH analogues towards the next millenium. In: B. Lunenfeld, ed. GnRH Analogues — The State of the Art at the Millennium. Carnforth, UK: Parthenon Publishing 1999; 31—45. 19. Obery J.J., Mannaerts B., Kleijn H.J., Timmer C.J. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of ganirelix (Orgalutran): Part I. Absolute bioavailability of 0,25 мg ganirelix after single subcutaneous injection in healthy female volunteers. Fertil Steril 1999; 72: 1001—5. 20. Albano C., Grimbizis G., Smitz J. et al. The luteal phase of non-supplemented cycles after ovarian superovulation with human menopausal gonadotropin and the gonadotropin-releasing hormone antagonist Cetrorelix. Fertil Steril 1998; 70: 357—359. 21. Itskovitz-Eldor J., Kol S., Mannaerts B., Coelingh Bennink H.C. First established pregnancy after controlled ovarian hyperstimulation with recombinant follicle stimulating hormone and the gonadotropin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37642). Hum Reprod 1998; 13: 294—5. 22. De Jong D., Macklon N.S., Mannaerts B. High-dose gonadotropin-releasing hormone antagonist (ganirelix) may prevent ovarian hyperstimulation syndrome caused by ovarian stimulation for in vivo fertilization. Hum Reprod 1998; 13: 573—5. 23. Kol S., Lightman A., Hillensjљљ T. et al. High doses of GnRH antagonist in IVF do not adversely effect the outcome of subsequent freeze-thaw cycles. Hum Reprod 1999; 14: 2242—44. 24. The European Orgalutran study group (Borm G., Mannaerts B.). Treatment with the gonadotropin-releasing hormone antagonist ganirelix in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation with recombinant follicle stimulating hormone is effective, safe and convenient: results of a controlled, randomized, multicentre trial. Hum Reprod 2000; 15: 1490—98. 25. The North American Ganirelix Study Group (Fluker M., Grifo J., Leader A. et al.). Efficacy and safety of ganirelix acetate versus leuprolide acetate in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril 2001; 75: 38—45. 26. The European and Middle East Orgalutran Study Group. Comparable clinical outcome using the GnRH antagonist ganirelix or a long protocol of the GnRH agonist triptorelin for the prevention of premature LH surges in women undergoing ovarian stimulation. Hum Reprod 2001; 16: 644—51. 27. Akman M.A., Erden H.F., Tosun S.B. et al. Addition of GnRH antagonist in cycles of poor responders undergoing IVF. Hum Reprod 2000; 15: 2145—7. 28. Olivennes F., Fanchin R., Bouchard P., Taieb J., Frydman R. Triggering of ovulation by a gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist in patients pretreated with a GnRH antagonist. Fertil Steril 1996; 66: 151—3. 29. Olivennes F. Induction of final oocyte maturation by a single dose of GnRH agonist after ganirelix treatment. France. 6th International Symposium on GnRH Analogues in Cancer and Human Reproduction. Abstract 2001. 30. Boerrigter P.J. Opportunities in COH with the GnRH antagonist ganirelix. The Netherlands. 6th International Symposium on GnRH Analogues in Cancer and Human Reproduction. Abstract 2001. 31. Itskovitz J., Kol S., Mannaerts B. Prevention of ovarian hyperstimulation syndrome by triggering the preovulatory LH surge with the GnRH agonist triptorelin (Decapeptyl) after GnRH antagonist ganirelix (Orgalutran) treatment in women undergoing ovarian stimulation for in vivo fertilisation: a preliminary report. Hum Reprod (accepted). 32. Itskovitz-Eldor J., Kol S., Mannaerts B. Use of a single bolus of GnRH agonist triptorelin to trigger ovulation after GnRH antagonist ganirelix treatment in women undergoing ovarian stimulation for assisted reproduction, with special reference to the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: preliminary report. Hum Reprod 2000; 15: 1965—8. 33. Grundker C., Emons G. Biology of GnRH systems in cancer and human reproduction. In: Lunenfeld B., ed. GnRH Analogues — The State of the Art 2001. UK: Parthenon Publishing Group 2002; 15—42. 34. De Blok S., Oberye J. Rapid reduction of leiomyoma volume during treatment with the GnRH antagonist ganirelix. The Netherlands. 6th International Symposium on GnRH Analogues in Cancer and Human Reproduction. Abstract 2001. 35. Westphalen S., Emons G. GnRH analogues in ovarian and endometrian cancers. In: Lunenfeld B., ed. GnRH Analogues — The State of the Art 2001. UK: Parthenon Publishing Group 2002; 111—125. 36. Shaw R. An update on the treatment of uterine fibroids with GnRH analogues. In: Lunenfeld B., ed. GnRH Analogues — The State of the Art 2001. UK: Parthenon Publishing Group 2002; 135—144. 37. Zlotta A.R. GnRH analogues in prostate cancer. In: B. Lunenfeld, ed. GnRH Analogues — The State of the Art 2001. UK: Parthenon Publishing Group 2002; 43—70. 38. Fauser B.C., Jong D., Olivenness F., Wramsby H., Tay C., Itskovitz-Eldor J., Hooren H.G. Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonists after cotreatment with the GnRH antagonist ganirelix during ovarian hyperstimulation for in vivo fertilization. J Clin Endocrinol Metab 2002; 2: 2144—2150. Муж возвращается домой страшно взлохмаченный, разъяренный, он кричит, ругается, топает ногами: Е.А. Осина, С.М. Белобородов, Б.В. Леонов, К.А. Яворовская Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва — Проклятый Бин Ладен! Чтоб его разорвало, чтоб его черти съели, будь он проклят! — Дорогой, тебе-то что он сделал? — Как что? Письмо прислал! — С сибирской язвой?! — Какой язвой! С гонореей!
|
