Форум РМС

Лечение в Москве - 8 (495) 506 61 01

Лечение за рубежом - 8 (925) 50 254 50

Триггер финального созревания фолликулов в программах ЭКО.

Термин "триггер финального созревания фолликула(ов)" обозначает запуск гормональных, биохимических, генетических механизмов овуляции. В условиях овуляторного менструального цикла это проявление обратной положительной связи гонадотропинов (ЛГ) и эстрадиола (Е2) (в основном). Введение специального термина обусловлено необходимостью замещения пика ЛГ в лечении некоторых форм бесплодия, особенно при стимуляции кломифенцитратом, гонадотропинами, контролируемой овариальной гиперстимуляции (КОГ) в программах ЭКО. Слово "триггер" заимствовано из англоязычной литературы и относительно менструального цикла повсеместно ассоциируется с эндогенным, экзогенным всплеском ЛГ или введением овуляторной дозы чХГ. Однако специалистами иногда используется сочетание "индукция овуляции" или же игра слов — ovulation induction и induction of ovulation. Последнее, по мнению ряда авторов, и должно обозначать триггер. Термин "индукция овуляции" приемлем, если бы не сложившееся исторически, возможно не совсем правильное, но укрепившееся обозначение стимуляции роста фолликула (как правило, при ановуляциях). Термин "триггер овуляции" допустим при подготовке к естествен ному наступлению беременности или после инсеминации, когда происходит разрыв фолликула. Но окончательную подготовку к пункции фолликулов при ЭКО с переходом от GV к MII, разрывом кумулюсной и муральной гранулезы и т.д. логичнее называть "финальным созреванием фолликула".

Для финального созревания именно фолликула, не только ооцита, необходима его предварительная подготовка (созревание) более чем 120±85 дней (для человека in vivo) (Goegeon, 1996), из которых клиническое значение, т.е. возможность нашего влияния сегодня, ограничивается обычно 8-15 днями (V-VIII класс по Goegeon, 1996). Чтобы произошел разрыв фолликула с выбросом зрелой яйцеклетки (овуляция) или при ЭКО был получен ооцит хорошего качества, необходима до отмены ареста мейоза триггером зрелость не только всех структур фолликула, окружающих ооцит, но и созревание цитоскелета [76], структур ооплазмы [75], определяющих развитие преэмбриона. Остановка развития зиготы ассоциируется с асинхронным созреванием ядра и цитоплазмы [27]. Cозревание ядра, переход от GV к MII или отмена ареста мейоза происходят при отделении клеток гранулезы от ооцита в примордиальном фолликуле, однако беременно сти при этом получить пока не удается. В связи с тем, что все структуры фолликула(ов) должны достичь определенной зрелости, существует проблема определения оптимальных критериев назначения триггера финального созревания фолликула(ов). Несмотря на рождение первых детей после созревания ооцитов из антральных фолликулов in vivo, определение времени триггера будет оставаться одной из задач мониторин га КОГ при ЭКО для получения оптимального количества зрелых ооцитов (MII).

Критерии назначения триггера меняются по мере накопления опыта, введения в практику с 1985 г. трансвагинального УЗИ, позже допплерометрии, изменения схем КОГ, возможности контроля ЛГ. Исторически первым критерием было определение эстрадиола (Е2) сыворотки. Работы H. Wramsby и соавт. [100] и D. Levran и соавт. [59] предполагают возможность только гормонального контроля. И сегодня специалисты продолжают использовать одновременно ультразвуковые и гормональные критерии. После работ R. Forman и соавт. [34], M. Wikland и соавт. [98] применяют только ультразвуковые данные для назначения триггера в соответствии с общей тенденцией упрощения мониторинга КОГ. Спорным остается вопрос гормонального мониторинга (определение Е2) при риске синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Но стремление в последние годы к снижению дозы гонадотропинов для КОГ уменьшает вероятность СГЯ, кроме того, ультразвуковой мониторинг позволяет предугадывать предрасположенность и подключать методы профилактики. Критерии введения препарата для триггера финального созревания фолликулов зависят от того, применяются ли при КОГ препараты, предотвращающие пик ЛГ. Поскольку последние десять лет в основном применяются подобные схемы (78,8% циклов в 1995 г.), основной интерес представляют критерии с применением аналогов ГнРГ.

Критерии назначения триггера финального созревания фолликулов в программе ЭКО

1. Ультразвуковые

1.1. Средний диаметр фолликула(ов). С распростра нением ЭКО измерение диаметра фолликула, объема фолликулярной жидкости было определено как фактор прогноза качества ооцитов [26]. Корреляция размеров фолликулов и зрелость ооцита в спонтанном цикле продемонстрирована в работах L. Nilsson и соавт. [68], S. Simonetti и соавт. [82]; L. Nayudu и соавт. [67]; C. Bergh и соавт. [7]. Зависимость размеров фолликулов и частоты наступления беременности после ЭКО установлена в нескольких исследованиях [7, 24, 68]. Распространено вычисление среднего двух (как исключение трех) диаметров фолликула. В попытках установить оптимальное время триггера в ЭКО специалисты ссылаются на контролируемое рандомизи рованное исследование S.Tan и соавт. [85], включающее 247 пациентов. Установлено, что для получения зрелых и качественных ооцитов оптимальны размеры от 14 до 24 мм. При размерах более 24 мм снижается в основном возможность получения яйцеклетки [85]. Другое исследование, но лишь ретроспективное, на 6000 ооцитах показало, что при размерах от 12,4 до 24 мм качество ооцитов не имеет различий [99]. Заключение о достаточно свободном времени назначения чХГ как триггера следует из опубликованных в 1989 г. исследований [2, 15]. Возможность доказать, что триггер и пункцию фолликулов можно отложить на 2-3 дня без ухудшения результатов, появилась с введением агонистов ГнРГ, т.е. контроля пика ЛГ. Естествен но, без препаратов, предотвращающих спонтанный пик ЛГ, критерии назначения триггера определяются диаметром наибольшего фолликула и желанием избежать спонтанного пика ЛГ, преждевременной лютеиниза ции или разрыва фолликула до пункции. Для протокола стимуляции только гонадотропинами это диаметр до 18 мм, по рекомендациям C. Jansen и соавт., — 15-17 мм лидирующий фолликул и большинство около 10 мм [52]. При этом риск преждевременной лютеинизации - около 15%. Риск возрастает с диаметра 14 мм и, если критерий лидирующего фолликула — 18 мм, то до 30% циклов может быть отменено из-за преждевременного пика ЛГ. C. Bergh и соавт. [7] показали, что при диаметре фолликула менее 16 мм эмбрион имеет меньшие возможности для имплантации в обычном ЭКО, однако при ИКСИ подобного не отмечено [7]. При диаметре фолликула меньше 14 мм частота оплодотворения значительно ниже [24]. Для стимуляции рекомбинантным ФСГ F. Ectors и соавт. [25] и H. Out и соавт. [72] cчитают точкой разрыва диаметр 16 мм. Точка разрыва 13-14 мм для КОГ рекомбинантным ФСГ определена у женщин с и без СПКЯ [78, 87]. В итоге большинство исследователей признают достаточным средний диаметр фолликула і 14 мм, при этом увеличение размеров фолликула до 24 мм не сказывается на исходе. Оптимальным числом получаемых ооцитов в ЭКО считается 10-15 [79], что достаточно для отбора на перенос двух эмбрионов с возможностью криоконсервации и без риска развития СГЯ. Таким образом, хорошо известен общепринятый сегодня критерий назначения чХГ (один из вариантов триггера) — больше трех фолликулов, средний диаметр которых превышает 18 мм. Считается, что в этом варианте диаметр большинства (оптимально 10-15) фолликулов больше 13-14 мм. Этот критерий может быть основным, но не единственным и применим только к циклам, где спонтанный пик ЛГ предотвращается. Нам представляется возможным критерий, когда триггер назначается при достижении размеров от 13 до 24 мм 8-10 фолликулами при хорошем ответе. Отсрочка введения триггера в циклах с контролем ЛГ до 2-3 сут без гонадотропинов возможна и может быть необходима для профилактики СГЯ (coasting) [21] или для программирования циклов ЭКО. У пациенток со сниженным ответом на КОГ (<6 фолликулов) можно допустить рост лидирующего фолликула свыше 24 мм, если при этом больше 2-3 фолликулов превысят размер 14 мм. При СПКЯ и мультифолликулярных яичниках введение гонадотропинов может быть прекращено, если 8-10 фолликулов диаметром больше 14 мм, а триггер назначен через 2 дня.

1.2. Толщина эндометрия. Составляющие успеха при ЭКО - качество эмбриона и имплантационная способность эндометрия. Оценка последнего затруднена, особенно в цикле стимуляции. Изначально предполагалось, что толщина эндометрия и его эхоструктура могут быть критериями прогноза, критериями оптимального времени введения чХГ для улучшения имплантации. В последнее время большой интерес вызывает допплерометрия сосудов матки. Из 26 работ, выявляющих связь толщины эндометрия и наступления беременности, в 18 зависимости не найдено [36]. Частота ранних потерь беременности выше, если толщина эндометрия < 6 мм и >13 мм [22]. В исследовании Y. Gonen и соавт. [45] не наступали беременности после инсеминации, если толщина эндометрия была меньше 6 мм. У реципиентов в программе донорства ооцитов не наступали беременности при толщине эндометрия менее 5 мм [3]. В ретроспективном анализе 343 циклов донорства ооцитов признана достаточной толщина эндометрия реципиента 6 мм и более [69]. В артифициальных циклах толщина эндометрия менее 6 мм определяет низкий (20%) шанс наступления беременности в программе донорства ооцитов [68]. В то же время достаточно сообщений о наступлении беременности при толщине эндометрия 4 мм [84]. Таким образом, как спорный критерий назначения триггера толщина эндометрия менее 6 мм может откладывать введение препарата при позволяющем диаметре фолликулов. В большинстве случаев недостаточной толщины эндометрия ее не удается увеличить даже в артифициальных циклах из-за часто встречающихся при этом патологических изменений.

1.3. Допплерометрия перифолликулярного кровотока. Диаметр фолликула позволяет предсказывать зрелость ооцита, но более 20% яйцеклеток не оплодотворяют ся при оптимальных размерах фолликула и хороших показателях сперматозоидов [99]. В поисках неинвазив ного теста качества яйцеклетки проведены исследова ния перифолликулярного кровотока. Качественный параметр — систолический пик скорости перфузии фолликула в исследовании Nargund определял частоту получения ооцита, дробление и имплантационную частоту [63]. При скорости пика і 10 см/с из фолликула получали ооцит с большей имплантационной способностью [17, 63]. Количественная характеристика — поверхность васкуляризации фолликула также определяет шанс наступления беременности. Если поверхность меньше 75%, беременность не получали [17].

1.4. Допплерометрия маточного кровотока. Одним из критериев назначения чХГ могут стать показатели кровотока в маточной артерии, субэндометриальных и эндометриальных сосудах. Они, как и эхоструктура, возможно, характеризуют имплантационный потенциал эндометрия. Индекс пульсации (PI) маточной артерии - один из показателей, по которому найдены различия в успешности имплантации [6, 8, 17, 57, 102]. В публикациях C. Coulam и соавт. [17] и C. Steer и соавт. [83] установлено, что значение PI больше 3 неблагоприятно для наступления беременности. В то же время в работе A. Tekay и соавт. [88], основанной на небольшом числе наблюдений, не найдено различий между группами с наступившей беременностью и неудачной попыткой. При отсутствии васкуляризации эндометрия по данным цветной и пульсовой допплерометрии беременность не встречалась [102]. Тот же результат показан при прерывистом [57] и отрицательном диастолическом кровотоке спиральной артерии. Таким образом, допплерометрия, возможно, привнесет в практику дополнительные критерии назначения триггера финального созревания фолликулов. Дальнейшие мультицентровые доказательные исследования определят их место.

2. Гормональные критерии

Тактика только гормонального мониторинга осталась в прошлом [59, 100]. Со второй половины 80-х годов прошлого века в практику, в том числе ЭКО, вошла трансвагинальная сонография. Шесть лет (к 1991 г.) понадобилось группе Wikland для того, чтобы полностью отказаться от гормонального мониторинга. Многие специалисты практикуют одновремен ное использование показателей E2 и ультразвуковых данных для назначения времени введения чХГ. Это объясняется важностью биосинтеза стероидов для структурных и функциональных изменений прежде всего эндометрия. Однако для адекватного развития эндометрия необходимы пороговые значения Е2; более высокие уровни, возможно, не улучшают характеристи ки эндометрия. Значительное число работ свидетель ствует об отсутствии или отрицательном влиянии высоких концентраций Е2 перед назначением чХГ на эндометрий. Созревание множества фолликулов при КОГ приводит к тому, что концентрации Е2 намного превышают физиологические. Уровень Е2, необходимый для адекватного созревания эндометрия, следует искать в параметрах, близких к преовуляторным в спонтанном менструальном цикле, или же он может быть подсказан артифициальными циклами ЗГТ для переноса криоконсервированных, донорских эмбрионов.

Роль Е2 в созревании структур фолликула остается неясной. В отличие от крыс у человека Е2 не вызывает митогенную активность гранулезных клеток. Однако РНК-мессенджеры рецепторов Е2 выявлены в ооцитах и ооцит-кумулюсном комплексе человека. M. Teissier и соавт. [87] выявлена строгая корреляция между размерами фолликулов и внутрифолликулярной концентрацией Е2 (p<0,003), прогестерона в длинном протоколе ЭКО с рекомбинантным ФСГ (корреляции для стимуляции женщин с СПКЯ не получено). Такие же соответствия найдены для других схем стимуляции [5]. Из этого следует, что диаметр фолликула может быть показателем локального стероидогенеза у пациенток с овуляторным циклом. Кроме того, Nitschke-Dabelstein (1981) показал, что уровень Е2 сыворотки высоко коррелирует с размерами фолликула, но только при монофолликулогенезе, тогда как при созревании нескольких фолликулов (КОГ) такой корреляции нет. Несмотря на это, ряд специалистов критериями введения чХГ при комбинированном мониторинге считают 300-400 пкг/мл для фолликула более 17 мм [31] или 200-300 пкг/мл для фолликулов не менее 15 мм [93]. В рутинной практике ЭКО подобные вычисления и их достоверность проблематичны. Отдельный вопрос - назначение чХГ (предпочтительнее рекомбинант ного ЛГ и агонистов ГнРГ) при риске развития СГЯ. Встречаемость тяжелых случаев в программах ЭКО составляет 0,2-0,5% [4, 65]. Высокий риск СГЯ установлен при созревании более 20 фолликулов, концентрации Е2 > 4000 пкг/мл [65], > 6000 пкг/мл [81]. Риск повышается, когда уровень Е2 превышает 3000 пкг/мл. В этом случае около 60% специалистов [21] предпочитают отложить введение препарата для триггера на 2-3 сут без гонадотропинов (coasting или controled drift). Существуют рекомендации более раннего назначения триггера при предрасположенности к интенсивному ответу. В большинстве случаев синдром развивается как следствие агрессивной стимуляции при недооценке исходных данных. Интервал между последней инъекцией гонадотропинов и триггером без потери эффективности может быть различным: до 24 [37] или до 50 ч [53].

Для определения благоприятного времени получения зрелых ооцитов при пункции фолликулов, как впрочем, и оптимального времени коитуса (с целью беременности) или времени инсеминации спермы существуют два возможных пути. Первый — определение в сыворотке, лучше - в моче уровня эндогенного ЛГ 2-3 раза в сутки. Пункция фолликулов должна быть выполнена через 24-36 ч после выявления пика ЛГ (> 10 МЕ/л) [101]. Второй — назначение триггера финального созревания фолликулов. Первый предполагает работу команды, выполняющей ЭКО, в режиме скорой или, вернее, неотложной помощи, что теоретически возможно, но при современной загруженно сти клиник нереально. Кроме того, D. Lejeune и соавт. показывают более низкую частоту наступления беременности при ожидании эндогенного ЛГ по сравнению с триггером [58]. Но самое важное, что при созревании нескольких фолликулов пика ЛГ может не быть, включая лютеинизацию без повышения уровня ЛГ, утончение (attenuated), неустойчивость (erratic) [46] или низкое значение пика [60]. В начале 80-х годов XX века считалось, что при стимуляции пик ЛГ встречается крайне редко. Позже установлено, что примерно в 20% циклов ЭКО он все же возникает [33]. Это может быть объяснено особенностями фармакодина мики и фармакокинетики кломифенцитрата (КЦ), в основном использовавшегося ранее для стимуляции. Хорошо известна способность КЦ нарушать обратную положительную связь, откладывать, отменять и деформировать пик ЛГ. Еще один возможный механизм связан с аттенуирующим фактором пика гонадотро пинов (GnSAF). Fishel [33] показал разницу выявления пика ЛГ после стимуляции только кломифеном и кломифеном с чМГ. Пик определен после стимуляции КЦ в 64% циклов и при добавлении ФСГ в 42% (100% в естественном цикле). Дополнительная стимуляция гонадотропинами в середине и конце фолликулярной фазы способствует созреванию большего количества фолликулов, в том числе мелких, содержание GnSAF в которых максимально [35]. В случае cозревания нескольких фолликулов их размеры различаются: имеются небольшие фолликулы с высокой продукцией GnSAF, что предотвращает выброс ЛГ даже при высоком уровне Е2. Поэтому методом выбора является назначение триггера финального созревания фолликулов.

Препараты для этой цели можно разделить на две группы: воздействующие непосредственно на рецепторы ЛГ/чХГ и индуцирующие выброс эндогенного ЛГ и ФСГ. Классификация препаратов, используемых для триггера финального созревания фолликулов:

1.1. чХГ
1.2. Рекомбинантный ХГ
1.3. Рекомбинантный ЛГ
1.4. Рекомбинантный ФСГ
2.1. ГнРГ
2.2. Агонисты ГнРГ

Отдельная тема - созревание яйцеклетки в пробирке (in vivo maturation — IVM). В этом случае триггер финального созревания уже ооцитов происходит in vivo при определенных условиях, о которых необходимо говорить в разделе "in vivo maturation".

1.1. Хорионический гонадотропин человека (прегнил, профази, хорагон, ХГ). чХГ в качестве триггера финального созревания фолликулов впервые был предложен в 1938 г., когда еще не предполагали, что эффект связан с ЛГ-подобной активностью и влиянием на рецепторы ЛГ [29]. Lunenfeld и соавт. (1960) получили первую беременность после триггера мочевым чХГ. Позже небольшое преимущество этих препаратов было показано для нестимулированных циклов [14], и подтверждена необходимость назначения чХГ при стимуляции, особенно в широко распространенных схемах контроля ЛГ с агонистами ГнРГ. Ранее даже предполагали, что эндогенный пик ЛГ недостаточен для того, чтобы индуцировать овуляцию [40] в стимулированном цикле. По данным J. Peluso [73], только 5% пика ЛГ достаточно для максимальной секреции прогестерона и созревания ооцитов, а 85% необходимо непосредственно для овуляции. С конца 60-х годов прошлого века дозы чХГ предлагали в диапазоне от 2000 до 10 000 МЕ. С одной стороны, высокая доза повышает риск развития СГЯ, с другой — ее недостаток приводит к получению меньшего количества ооцитов, в том числе зрелых. H. Abdalla, M. Ah-Moye [1] при введении 2000 МЕ получили 77% ооцитов, при введении 5000 МЕ — 95,5% и 10 000 МЕ — 98%. Несмотря на то, что достоверных различий при использовании доз 5000 МЕ и 10 000 МЕ не выявлено, в практике ЭКО чаще применяют 10 000 МЕ чХГ. Это прежде всего связано с опасениями несоответствия биологической активности препарата заявленной. Низкая биологическая активность препарата может быть обусловлена технологией его получения и несовершен ством тестирования серий. Физиологическому пику ЛГ наиболее соответствует внутривенное введение препарата. На практике чХГ вводят внутримышечно с учетом низкой эффективности подкожного варианта введения, основанной на исследовании фармакокинети ки подобного применения [96].

1.2. Рекомбинантный чХГ (ovidrel). Большинство специалистов сталкиваются в своей практике с недостаточной активностью мочевого препарата вплоть до крайних форм его неэффективности, упоминаемых как "синдром пустого фолликула". Биоактивность, иммунореактивность, период полураспада во многом связаны с гетерогенностью препарата: присутствием "не чХГ-продуктов", димеров чХГ, различных фрагментов a- и b-субъединиц из мочи беременных женщин. Этих и других недостатков лишены рекомбинант ные препараты. Они биологически стабильны, биоактивность их выше, следовательно, дозировка может быть меньше и точнее, что уменьшает риск СГЯ и дискомфорта от стимуляции. В настоящее время доступно одно рандомизированное многоцентровое исследование, инициированное разработчиком препарата [89]. В публикации 2000 г. приведены данные сравнения подкожного введения 250 мкг рекомбинантно го ХГ с внутримышечным введением 5000 МЕ чХГ. Достоверное преимущество рекомбинантного ХГ получено по количеству зрелых ооцитов (MII), концентрации прогестерона (и чХГ сыворотки), переносимости инъекций. Частота клинической беременности достоверно не различалась, но составила 33% против 25% [89].

1.3. Рекомбинантный ЛГ (LHadi). ХГ имеет аффинитет к рецепторам ЛГ, но меньший, чем собственно ЛГ. Успешное применение гипофизарного ЛГ было представлено в 1958 г. C. Gemzell и соавт. [41], но не вошло в клиническую практику из-за сложности получения препарата и риска контаминации. Вышеперечисленные преимущества рекомбинантного чХГ присущи рекомбинантному ЛГ. Однако последний имеет сравнительно короткий период полураспада, что требует введения очень высоких и/или многократных доз для достижения 48-часового или хотя бы 24-часового периода активности ЛГ. Полураспад ЛГ, в том числе и мочевого - 60 мин [20], тогда как чХГ — больше 24 ч [18]. В исследовании на приматах предположено, что 2500 МЕ рекомбинантного ЛГ соответствуют 1000 МЕ мочевого чХГ [12]. Крупное рандомизированное исследование однократного введения от 5000 до 30 000 МЕ рекомбинантного ЛГ показало отсутствие случаев СГЯ. Исключение составил один на 26 случаев при введении 30 000 МЕ по сравнению с 10,7% СГЯ при назначении 5000 МЕ чХГ. В этом исследовании показаны достаточные условия для финального созревания ооцитов при введении 15 000 МЕ (750 мкг) и 30 000 МЕ (1500 мкг) [88]. В то же время исследование на обезьянах показало недостаточную функцию желтого тела и уменьшение длительности лютеиновой фазы [30]. Меньший риск СГЯ при использовании рекомбинант ного ЛГ в качестве триггера, возможно, обеспечит будущее препарата [28].

1.4. Рекомбинантный ФСГ. Известно, что преовуляторный пик ЛГ сопровождается несколько меньшим подъемом уровня ФСГ, роль которого недостаточно ясна. При этом введение препаратов, влияющих только на ЛГ-рецепторы (чХГ) без присутствия ФСГ, приводит к обычным овуляторным изменениям и овуляции. Практика показывает, что для качественного окончательного созревания фолликула нет необходимости в пике ФСГ. Однако исследования на гипофизэктомированных мышах [95] и крысах [39] показали возможность овуляции, в том числе лютеинизации только гранулезных клеток, после болюсного введения ФСГ. Таким образом, у мышей и крыс ФСГ может участвовать в лютеинизации и овуляции. Подобные изменения (лютеинизация, активация плазминогена) доказаны для приматов [86]. Возможно, что ЛГ и ФСГ синергично способствуют оптимальной овуляции и лютеинизации. Кроме того, предполагается, что ФСГ может играть роль в созревании структур ядра, активируя возобновление мейоза [30].

2.1. ГнРГ и 2.2. Агонисты ГнРГ. Первые исследова ния, открывшие возможность триггера, тогда еще называемого ЛГРГ, были опубликованы в начале 70-х годов прошлого века [54, 62, 103]. Nakano получил беременность, применив триггер ЛГРГ для донорской инсеминации [62]. Первоначальная доза была 600 мкг, затем 400, 200 мкг при внутривенном и подкожном введении. В начале 70-х годов XX века данные по однократному введению ГнРГ были противоречивы, и после работ Knobil (1980) возникла практика пульсового введения ГнРГ, в том числе и для триггера. Замена аминокислот нативного ГнРГ позволила повысить устойчивость к пептидазе, усилила аффинитет, увеличив биологическую активность агонистов в 60-150 раз. Отмечено, что после однократного интраназаль ного, внутривенного, подкожного введения агонистов ГнРГ происходит выброс ЛГ и ФСГ, подобный периовуляторному. Попытки использовать синтетический ЛГРГ в качестве триггера с разным эффектом предпринимались до 1974-1975 гг. На конец 80-х годов минувшего века приходится пик исследований возможностей триггера агонистами ГнРГ в различных протоколах. Таким образом, агонисты ГнРГ стали альтернативой чХГ, обладающему только ЛГ-подобной активностью, тогда как ГнРГ вызывает эндогенный подъем уровня ЛГ и ФСГ.

Агонисты ГнРГ для триггера финального созревания фолликулов в циклах ЭКО. Традиционно в ЭКО в качестве триггера используется чХГ, обладающий только ЛГ-активностью. Кроме того, чХГ обладает длительным периодом полувыведения, что обеспечивает достаточно долгую и сильную стероидогенную активность. Через 10 дней после преовуляторной инъекции чХГ еще определяется в сыворотке крови. В поздней фолликулярной фазе чХГ может стимулировать рост фолликулов среднего размера [97]. чХГ усиливает дискомфорт при сильном ответе на гиперстимуляцию, связан с индукцией нефизиологичного уровня стероидов и, возможно, - с повышенным риском СГЯ. История применения агонистов ГнРГ для финального созревания фолликулов в программе ЭКО начинается с конца 80-х годов XX века [43, 49]. Возможность их использования в качестве триггера продемонстриро вана при двукратном введении 200 мкг бусерелина с 12-часовым перерывом. Y. Gonen и соавт. [44] использовал лепролида ацетат 500 мкг, вызывающий близкий к спонтанному (34 ч) пик гонадотропинов. Сравнение разных доз интраназального бусерелина (100, 200 и 300 мкг) в качестве триггера в программе ЭКО выполнено Imoedemhe [48]. Значимые различия в уровне гонадотропинов получены только после 24 ч интраназального введения 100 и 300 мкг. Ответ на введение 100 мкг не был столь предсказуем, как на введение 200 и 300 мкг. В то же время W. Buckett и соавт. установлена минимально эффективная доза интраназального бусерелина 50 мкг [10]. Возможно, спрей-форма не является идеальной для подбора точной дозы препарата при однократном применении. Сравнитель ное применение 5000 МЕ чХГ и 200 мкг бусерелина не выявило достоверных различий в эффективности (44,4% против 51,6% соответственно).

Ruffie и соавт. определили эффективную дозу трипторелина в качестве триггера для ЭКО [77]. Характер пика гонадотропинов и другие клинико-лабораторные данные не различались после инъекций 0,1 и 0,2 мг трипторелина. Введение 0,05 мг препарата было достаточным для триггера, но уровень ФСГ был значительно ниже, чем после введения более высоких доз. В работе исследована динамика пика ЛГ после однократной подкожной инъекции 0,1 мг трипторелина. В течение 20 мин наблюдали быстрый подъем уровня ЛГ с максимумом через 4 ч. Уровень возвращался к исходному после 24 ч. Дополнительная инъекция или увеличение дозы приводили к большей продолжительности пика гонадотропинов, однако физиологическое значение увеличения амплитуды и продолжительности окончательно не ясны. При трехкратном использовании интраназального нафарелина в дозе 200 мкг с 8-часовым перерывом D. Imoedemhe и соавт. [48] нашли увеличение продолжительности пика гонадотропинов по сравнению с однократным назначением. Другие варианты с тем же эффектом опробованы S. Corson и соавт. (двукратное введение 400 мкг с 16-часовым перерывом) [16], D. Tulchinsky и соавт. (двукратное введение 0,5 мг лепролида с 16-часовым перерывом, подъем уровня ЛГ около 40 ч) [92]. Подобных изменений в ответ на увеличение дозы и кратности введения не выявлено J. Еmperaire и A. Ruffie [28]. Авторы предполагают, что амплитуда и продолжительность пика ЛГ во многом определяются резервом гонадотропинов гипофиза на данный день цикла. Действительно, многие работы подтверждают существенные межцикловые индивидуальные различия в характере ответа ЛГ и ФСГ на одинаковую дозу препарата. Овуляция происходит при различных пиках ЛГ примерно через 40 ч, почти как после инъекции ХГ. Применяя при подготовке к внутриматочной инсеминации в качестве триггера 0,1 мг трипторелина, мы убедились, что овуляция наступает обычно через 38-42 ч. Таким образом, несмотря на 12-20-часовое опережение выброса гонадотропинов в сравнении с подъемом уровня чХГ [30], после инъекции не отмечается тенденция к сокращению времени от введения препарата до разрыва фолликула. В практике применения агонистов ГнРГ в качестве триггера остается открытым вопрос: насколько измененный стероидогенез в периовуляторный период и лютеиновую фазу может сказаться на клинической эффективности? Пока не ясно, каким образом на эффективно сти ЭКО (т.е. наступлении беременности) могут отражаться возможное уменьшение лютеиновой фазы и драматическое снижение уровня Е2.

Несмотря на хорошие результаты в ЭКО, триггер агонистами ГнРГ был забыт на некоторое время. Дело в том, что с конца 80-х годов минувшего столетия методом выбора для КОГ при ЭКО стали различные варианты предотвращения спонтанного пика ЛГ агонистами ГнРГ. Основанный на принципе down-регуляции с исчезновением рецепторов на поверхности гонадотрофов и их долгим восстановлением, подобный метод исключил возможность выброса гонадотропинов в ответ на введение ГнРГ или его агонистов. Возможность клинического применения третьего поколения антагонистов ГнРГ для предотвращения спонтанного пика гонадотропинов cпособствовала постепенному вытеснению длинного лютеинового протокола с агонистами ГнРГ схемами с cetrorelix и ganirelix. Имея в основе действия принцип конкурентного связывания и сравнительно короткий период блока рецепторов, эти препараты после прекращения введения (12 ч после последней инъекции 0,25 мг ganirelix [30]) позволяют отвечать гипофизу выбросом ЛГ и ФСГ на ГнРГ и его агонисты. В исследовании на обезьянах [13] показано, что при сохраняющейся супрессии тонического уровня гонадотропинов антагониста ми возможен "острый" ответ ЛГ на введение ГнРГ. Возможность ответа на ГнРГ у человека после введения антагонистов продемонстрирована R. Felberbaum и соавт. в 1995 г. [32]. Группа Olivennes изучила возможность триггера агонистами ГнРГ после антагонистов в пяти циклах внутриматочной инсеминации [71]. Ими был получен адекватный пик ЛГ и ФСГ после инъекции 0,1 мг трипторелина. Этот препарат с той же эффективностью только в ЭКО с антагонистами ГнРГ был применен однократно подкожно в дозе 0,2 мг [51]. Еще одно исследование посвящено эндокринному профилю после использования 0,2 мг трипторелина или 0,5 мг лепрорелина в качестве триггера в схемах с антагонистами [30]. При сравнении продолжительно сти всплеска гонадотропинов, чХГ продолжал циркулировать до 10 дней после инъекции c максимумом через 24 ч, тогда как концентрация ЛГ возвращалась к базальному уровню через 24 ч [28] с максимумом через 4 ч1. После инъекции чХГ определяли более высокие концентрации Е2 и прогестерона. Значимые различия уровней получены с момента пункции фолликулов. Клинические исходы не различались при небольшом объеме исследований (по 15 человек в группе). Имплантационная частота при введении агонистов была 15 и 18%, а при введении чХГ — 7%.

В целом все исследования триггера агонистами отмечают низкие уровни стероидов в лютеиновую фазу по сравнению с таковыми при назначении чХГ. Но различий в частоте наступления беременности как в циклах ЭКО, так и в других циклах, не связанных с оплодотворением в пробирке, не выявлено. Исследование фолликулярной жидкости выявило одинаковый уровень Е2 и более высокую концентрацию прогестерона и ингибина после инъекции чХГ [5]. Одна из проблем - возможно существующая недостаточность лютеиновой фазы после триггера агонистами ГнРГ. По данным разных исследователей, 16-42% циклов характеризуются уменьшением лютеиновой фазы. Большинство склонны считать необходимой поддержку второй фазы. Несмотря на поддержку прогестероном в подобных циклах, группа Balasсh отмечает лютеиновую недостаточность и рекомендует использовать чХГ для поддержки [10]. Последующие исследования позволят выяснить: нужна ли поддержка лютеиновой фазы? Достаточно ли только прогестерона? Какие лекарственные формы лучше? Необходима ли поддержка Е2? И не увеличивает ли поддержка чХГ риск СГЯ? Некоторые авторы полагают, что использование в качестве триггера агонистов ГнРГ способствует снижению риска СГЯ [28, 50], другие отмечают отсутствие такого эффекта [42, 94]. Если считать, что чХГ в конце фолликулярной фазы стимулирует рост средних фолликулов, митогенную активность гранулезы и рассматривать первую волну гиперстимуляции после введения чХГ как серьезное осложнение, то исключение или замена препаратов чХГ может снизить риск СГЯ при ЭКО. Но если потенциально опасным для развития СГЯ считать наступление беременности, тем более многоплодной, и расценивать дискомфорт и симптоматику после инъекции чХГ как сигнал для профилактики СГЯ, то применение агонистов ГнРГ в качестве триггера маскирует потенциальную опасность, которая проявится только при растущих за счет беременности значениях чХГ. В соответствии с патогенезом СГЯ быстро нарастающая концентрация чХГ и Е2 при прогрессирующей беременности обусловлива ют развитие тяжелого осложнения. Учитывая современные тенденции к отказу от агрессивной КОГ, триггер агонистами ГнРГ вряд ли существенно снизит риск СГЯ. Но дискомфорт после инъекции чХГ будет сравнительно больше.

В первом исследовании триггера агонистами ГнРГ после антагонистов для ЭКО, опубликованном Itskovitz-Eldor в 2000 г. [51], ни у одной из восьми пациенток с гиперответом на стимуляцию не развился СГЯ, но и не наступила беременность (один позитивный тест на чХГ). В то же время нам не встретилось ни одного сообщения о развитии тяжелого или критического СГЯ после триггера агонистами ГнРГ. На 6-м симпозиуме по аналогам ГнРГ (Женева, 2001) Olivennes представил данные рандомизированного исследования трех групп по вариантам триггера овуляции (15 пациентов в каждой группе): 0,2 мг трипторелина, 0,5 мг трипторелина и 10 000 МЕ чХГ. Предваритель ные данные не подтвердили разницы в клиническом исходе, количестве и качестве ооцитов. Уровень Е2 и прогестерона не различался до момента пункции фолликулов [70]. В 2001 г. нами опубликовано рандомизированное сравнительное исследование агонистов ГнРГ и чХГ в качестве триггера после мультидозового протокола cetrotide 0,25 мг [55]. В исследование включены 64 цикла ЭКО, и нами не выявлено различий в клинической эффективности 0,1 мг трипторелина или 10 000 МЕ прегнила. Различия были получены только по уровню Е2 и прогестерона на день пункции и переноса эмбрионов. При использовании в качестве триггера агонистов ГнРГ мы наблюдали меньший дискомфорт у пациенток в течение периовуляторного периода и ранней лютеиновой фазы.

Ретроспективное исследование представлено Bracero на ежегодной конференции Aмериканской ассоциации репродуктивной медицины 2001 г. [9]. В 19 циклах ЭКО с применением orgalutran 0,25 мг сравнивали триггер путем введения чХГ 10 000 МЕ и лепролида ацетатом 1 мг двукратно с 12-часовым перерывом. В обеих группах наступило по две клинические беременности. Исследования, посвященные триггеру агонистами ГнРГ, интенсивно продолжаются. На сегодня нерешенными остаются вопросы оптимальной дозы, формы введения препарата, необходимости поддержки лютеиновой фазы (сроки, препараты) и влияния триггера на риск СГЯ.

Вопрос триггера финального созревания фолликулов тесно связан с проблемой контроля ЛГ и предотвращения преждевременного пика ЛГ. Появление агонистов ГнРГ в клинической практике КОГ привело к улучшению результативности ЭКО примерно в 2 раза. В настоящее время контроль ЛГ не ограничивает ся агонистами ГнРГ. Ниже приведена возможная классификация препаратов, предотвращающих спонтанный пик ЛГ.

1. Агонисты ГнРГ: короткий, ультракороткий, длинные, супердлинный протоколы.
2. Антагонисты ГнРГ: монодозовый (Olivennes, 1997) и мультидозовый (Diedrich, Felberbaum, 1998) протоколы.
3. Антипрогестины (Messinis, 1998).
4. Антиэстрогены: селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM) (Kornilov, 2001).

Обсуждаемые препараты:

1. Антиэстрогены второго типа: "чистые" антиэстрогены.
2. Ингибиторы ароматазы.
3. Аттенуирующий фактор пика гонадотропинов (GnSAF).

К сожалению, после агонистов ГнРГ возможно использование в качестве триггера только препаратов чХГ или в будущем (при коммерческой доступности препарата) рекомбинантного ЛГ. Если в протоколах ЭКО использовать антагонисты ГнРГ, то кроме указанных перспективным представляется болюсное применение агонистов ГнРГ с целью индукции эндогенного пика гонадотропинов. Те же возможности сохраняются при использовании такого селективного модулятора рецепторов эстрогенов, как КЦ. В собственной практике использованы агонисты ГнРГ в качестве триггера после блокады пика ЛГ кломифенцитратом в конце стимуляции. Количество, качество, процент зрелых ооцитов не отличались от таковых при использовании в качестве триггера чХГ в аналогичной группе. Объяснение, возможно, заключается в том, что КЦ в тканях яичника проявляет себя не как антиэстроген, а как агонист рецепторов эстрогенов. Применение триггера агонистами ГнРГ после "чистых" антиэстрогенов или ингибиторов ароматазы теоретически может быть ограничено антиэстрогенным влиянием на клетки гранулезы, теки и, как следствие, нарушением формирования рецепторов ЛГ. Исследование возможности триггера после введения указанных препаратов заслуживает внимания в плане физиологии формирования рецепторов ЛГ. На наш взгляд, ингибиторы ароматазы имеют большие перспективы. Теоретически, нет противоречий в применении различных вариантов триггера после блокады пика ЛГ прогестинами. Что касается аттенуирую щего фактора, то он, возможно, влияет на ответ гипофиза на ГнРГ или нарушает импульсную активность гипоталамуса по Jones [53]. Не владея вопросами фармакокинетики и фармакодинамики пока не существую щего препарата, невозможно предположить реакцию на введение агонистов ГнРГ в качестве триггера. Следует отметить, что исследования в области фолликуло генеза (включая in vitro maturation) столь интенсивны, что возможны самые неожиданные решения проблемы финального созревания фолликулов, включая созревание только ооцитов.

Литература

1. Abdalla H.I., Ah-Moye M. The effect of dose of hCG and the type of gonadotropin stimulation on oocyte recovery rates in IVF. Fertil Steril 1987; 48: 958.
2. Abdalla H.I., Baber R.J., Leonard T. et al. Timed oocyte collection in an assisted conception programme using GnRH analogue. Hum Reprod 1989; 4: 927-930.
3. Abdalla H.I., Brooks A.A., Johnson M.R. et al. Endometrial tha predictor of implantation in ovum recipients? Hum Reprod 1994; 9(2): 363-365.
4. Abramov Y., Elchalal U., Schenker J.G. An epidemic of severe OHSS; a price we have to pay? Hum Reprod 1999; 14: 2181-2183.
5. Andersen C.Y., Westergaard L.G., Figenschau Y. et al. Endocrine composition of follicular fluid comparing human chorionic gonadotrophin to a gonadotrophin-releasing hormone agonist for ovulation induction. Hum Reprod 1993; 8 (6): 840-843.
6. Battaglia C., Artini P.G., Giuini S. Colour Doppler changes and thromboxane production after ovarian stimulation with GnRH agonist. Hum Reprod 1997; 12(11): 2477-2482.
7. Bergh C., Broden H., Lundin K. et al. Comparison of fertilization, cleavage and pregnancy rates of oocytes from large and small follicles. Hum Reprod 1998; 13: 1912-1915.
8. Bloechle M., Schreiner T., Kuchker I. et al. Colour Doppler assesment of ascendent uterine artery perfusion in an IVF-ET programme after pituitary desensitization and ovarian stimulation with human recombinant follicle stimulating hormone. Hum Reprod 1997; 12(8): 1772-1777.
9. Bracero M., Posada M. et al. Triggering ovulation with leprolid acetat instead of hCG after the use of ganirelix for IVF does not compromise cycle outcome and may prevent OHSS. ASRM 2001; O-245.
10. Buckett W.N., Bentick B., Shaw R.W. Induction of the endogenous gonadotrophin surge for oocyte maturation with intra-nasal gonadotrophin-releasing hormone analogue (busereline): effective minimal dose. Hum Reprod 1998; 13(4): 811-814.
11. Cassidenti D.L., Sauer M.V., Paulson R.J. Comparison of intermittent and continuous use of a GnRH antagonist (Nal-Glu) in IVF cycles& a preliminary report. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 1806-1810.
12. Chandrasekher Y.A., Hutchinson J.S. et al. Initiation of preovulatory events in primate follicles using recombinant and native human LH to mimic the midcicle gonadotropine surge. JCEM 1994; 79: 298-306.
13. Chillik C.F., Itskovitz W., Hahn D.W. Characterasing pituitary response to a GnRH antagonist in monkeys: tonic FSH/LH secretion versus acute challenge test befor, during, after treatment. Fertil Steril 1987; 48: 480-485.
14. Claraz E., Frobert C. et al. Interet pour la pratique de l'iad de l'injection d'hCG. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1989; 18: 1049-1054.
15. Conaghan J., Dimitry E.S., Mills M. et al. Delayed human chorionic gonadotropin administration for IVF. Lancet 1989; June 10: 1323-1324.
16. Corson S.L., Batzer F.R. et al. Luteal phase after ovulation induction with HMG and one versus two doses of a superactive-LH agonist. Fertil Steril 1993; 59: 1251-1256.
17. Coulam C.B., Bustillo M., Soenksen D.M. et al. Ultrasonographic predictors of implantation after assisted reproduction. Fertil Steril 1994; 65(2): 1004-1010.
18. Damewood M.D., Shen W. et al. Disappearance of exogenously administered human chorionic gonadotropin. Fertil Steril 1989; 52: 398-414.
19. Degh C., Broden H., Lundin K. et al. Comparison of fertilization, cleavage and pregnancy rates of oocytes from large and small follicles. Hum Reprod 1998; 13: 1912-1915.
20. De Koning J., Lambalk C.B. et al. Is GnRH self-priming an obligatory feature of the reproductive cycle? Hum Reprod 2001; 16(2): 209-214.
21. Delvigne A., Rozenberg S. Preventive attitude of physicians to avoid OHSS in IVF patients. Hum Reprod 2001; 16(12): 2491-2495.
22. Dickey R.P., Olar T.T., Curole D.N. et al. Endometrial pattern and thickness associated with pregnancy outcome after assisted reproduction technologies. Hum Reprod 1992; 7: 418-421.
23. Ditkoff E.C., Cassidenti D.L., Paulson R.J. The GnRH antagonist Nal-Glu actively blocks the LH surge but allows for resumption of folliculogenesis in normal women. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 1811-1817.
24. Dubey A.K., Wang H.A., Duffy P. et al. The correlation between follicular measurements, oocyte morphology and fertilization rates in an IVF program. Fertil Steril 1995; 64: 787-790.
25. Ectors F.J., Vanderzwalmen P., Van Hoeck J. Relationship of human follicular diameter with oocyte fertilization and development after IVF or ICSI. Hum Reprod 1997; 12: 2002-2005.
26. Edwards R.G. Conception in the human female. New York: Avademic Press 1980.
27. Eichenlaub-Ritter U., Schmiady H. et al. Recurrent failure in polar body formation and premature chromosome condensation in oocytes from a human patient: indications of asynchrony in nuclear and cytoplasmic maturation. Hum Reprod 1995; 10: 2343-2349.
28. Emperaire J.C., Ruffie A. Triggering ovulation with endogenous LH may prevent the OHSS. Hum Reprod 1991; 6: 506-510.
29. Engle E.T. Uber die Zyklus Induktion exogener gonadotropinen (PMS und HCG). Arch Gynaek 1938; 166: 131-138.
30. Fauser B.C., de Jong D., Oliveness F., Wramsby H., Tay C., Itskovitz-Eldor J., van Hooren H.G. Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonist cotreatment with the GnRH antagonist Ganirelix during ovarian hyperstimulation for IVF. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(2): in press.
31. Felberbaum R., Rabe T., Diedrich K. Gonadotrophin-releasing hormone: agonists and antagonists. In: Manual on assisted reproduction. Rabe T., Strowinski T., Diedrich K. 2nd ed. Berlin —Heidelberg—New York: Springer-Verlag 2000; 133-164.
32. Felberbaum R., Reissmann T., Kupker W. et al. Preserving pituitary response under ovarian stimulation with HMG and GnRH antagonist (Cetrorelix) in women with tubal infertility. Jeur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 61: 151-155.
33. Fishel S.B., Edwards R.G., Purdy J.M., Steptoe P.C., Webster J. Implantation, abortion, and birth after in vivo fertilization using the natural menstrual cycle or follicular stimulation with clomiphene citrate and human menopausal gonadotrophin. J in vivo Fertyl Embryo Transfer 1985; 2: 123-131.
34. Forman R., Robinson J., Egan J., Ross C. et al. Follicular monitoring and outcome of IVF in gonadotrophin-releasing hormone agonist-treated cycles. Fertil Steril 1991; 55: 567-573.
35. Fowler P.A., Sorsa T., Harris W.J., Knight P.G., Mason H.D. Relationship between follicle size and gonadotrophin surge attenuating factor (GnSAF) bioactivity during spontaneous cycles in women. Hum Reprod 2001; 16(7): 1353-1358.
36. Friedler S., Schenker J.G., Herman A., Lewin A. The role of ultrasonography in the evaluation of endometrial receptovoty following assisted reproductive treatments: a critical review. Hum Reprod Update 1996; 2(4): 323-335.
37. Frydman R., Cornel C., De Ziegler D., Taпeb J., Spitz I.M., Bouchard P. Prevention of premature LH and progesterone rise with a GnRH antagonist Nal-Glu in controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril 1991; 56: 923-927.
38. Frydman R., Cornel C., De Ziegler D., Taпeb J., Spitz I.M., Bouchard P. Spontaneous LH surge can be reliably prevented by the timely administration of a GnRG antagonist (Nal-Glu) during the late follicular phase. Hum Reprod 1992; 7: 930-933.
39. Galway A.B., La Polt P.S. et al. Recombinant FSH induces ovulation and tissue plasminogen activator expression in hypophysectomized rats. Endocrinology 1990; 5: 76-127.
40. Garcia J., Jones G.S. et al. hMG/hCG follicular maturation for oocyte aspiration: phase II. Fertil Steril 1981; 39: 174.
41. Gemzell C.A., Diczfalusy E., Tillinger K.G. Experiences with human pituitary gonadotropins. J Clin Endocrinol 1958; 18: 1333-1338.
42. Gerris J., De Vits A., Joostens M. Triggering of ovulation in HMG stimulated cycles: comparison between intravenously administered GnRH (100 and 500 ug), GnRH agonist (Buserelin 500 ug) and hCG (10 000 IU). Hum Reprod 1995; 10: 56-62.
43. Gonen Y., Balakiar H., Powell W., Casper R.F. Use of GnRH agonist to trigger follicular maturation for IVF. JCEM 1990; 71: 918-922.
44. Gonen Y., Balakiar H., Powell W., Casper R.F. Triggering ovulation by endogenous LH through administration of an LHRH agonist: the IVF model. In: Triggering of Ovulation in stimulated cycles: hCG or LH? Parthenon Publishing Group 1994; 197-206.
45. Gonen Y., Calderon M., Direnfeld M. et al. The impact of sonographic assessment of the endometrium and meticulous hormonal monitoring during natural cycle in patients with failed donor artificial insemination. Ultrasound Obstet Gynecol 1991; 1: 122-126.
46. Howles C.M., Macnamee M.C. The endocrinology of stimulated cycle and influence on outcome. In: Mashiach S., Ben Rafael Z., Laufer N. and Schenker J.S. (eds). Advences In Assisted Reproduction Technologies. New York: Plenum Press 1991.
47. Hsueh A.J.W., Adashi E.Y., Jones P.B., Welsh T.H. Hormonal regulation of the differentiation of cultured ovarian granulosa cells. Endocrine Rev 1984; 5: 76-127.
48. Imoedemhe D., Sigue A.B. et al. Stimulation of endogenous surge of luteinizing hormone with GnRH analog after ovarian stimulation for IVF. Fertil Steril 1991; 55: 328-322.
49. Itskovitz J., Boldes R., Barlev A. et al. The induction of LH surge and oocyte maturation by GnRH analoge (Buserelin) in women andergoing ovarian stimulation for IVF. Gynecol Endocrinol 1989; 2(Suppl 1): 165-166.
50. Itskovitz J., Boldes R., Levron J. et al. Induction of preovulatory LH surge and prevention of OHSS by GnRH agonist. Fertil Steril 1991; 56: 213-220.
51. Itskovitz-Eldor J., Kol S., Mannaerts B. Use of a single bolus of GnRH agonist triptorelin to trigger ovulation after GnRH antagonist ganirelix treatment in women undergoing ovarian stimulation for assisted reproduction, with special reference to the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: preliminary report. Hum Reprod 2000; 15(9): 1965-1968.
52. Jansen C.A.M., van Os H.C., Out H.J. et al. A prospective randomized clinical trial comparing recombinant FSH (Puregon) and HMG (Humegon) in non down-regulated IVF patients. Hum Reprod 1988; 13: 2995-2999.
53. Jones H.W., Jones G.S. Luteal phase: physiology and pharmacotherapy. In: Manual on assisted Reproduction. Berlin—Heidelberg—New York: Springer-Verlag 2000; 215-222.
54. Keller P.J. Induction of ovulation with synthetic LHRF in infertility women. Lancet 1972; 2: 570-571.
55. Kornilov N.V. Triggering after GnRH antagonist treatment for IVF: HCG versus GnRH agonists. Abstract Book of the Second World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility. Paris 2001; 57.
56. Kornilov N., Shlykova S., Ashorn R.G. et al. Protocol for prevention of premature LH surge in COS oocyte donor cycles by clomiphene versus GnRH analogues: a cross-over design trial. Hum Reprod 2001; 16: O-219.
57. Korsak V., Kamenetsky A. et al. Effect of endometrial thickness and uterine blood flow on IVF outcome. Book of abstract. VII-th Baltic Sea Congress on Obstetrics and Gynecology, S-Petersburg 1999; 85.
58. Lejeune B., Degueldre M., Camus M. et al. in vivo fertilization and embryo transfer as related to endogenous luteinizing hormone rise or human chorionic gonadotropin administration. Fertil Steril 1986; 45: 377-383.
59. Levran D., Lopata A., Nayudu P.L. Analysis of the outcome of IVF in relation to the timing of human chorionic gonadotrophin administration by the duration of estradiol rise in stimulated cycles. Fertil Steril 1985; 44: 335-341.
60. Messinis I.E., Tempeleton A.A., Baird D.T. Endogenous luteinizing hormone surge in women during induction of multiple follicular development with pulsatile follicle stimulation hormone. Clin Endocrinol 1986; 24: 193-201.
61. Mordel N., Schenker J.G. Gonadotrophin-releasing hormone agonist and ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction. Hum Reprod 1993; 8(12): 2009-2014.
62. Nakano R., Katayama K. et al. Triggering of ovulation after infusion of synthetic LHRF. Fertil Steril 1974; 25: 471-477.
63. Nakano R., Kotsuji F. et al. Response to luteinizing hormon releasing factor in normal subjects and anovulatory patients. Acta Obstet Gynecol Scand 1973; 52: 171-175.
64. Nargund G., Bourne T., Doyle P. et al. Associations between ultrasound indices of follicular blood flow, oocyte recovery and preimplantation embryo quality. Hum Reprod 1996; 11: 109-113.
65. Navot D. Severe ovarian hyperstimulation syndrome. In: Textbook of assisted reproductive techniques: laboratory and cli
nical perspectives. Gardner D.K., Weissman A., Howles C.M., Shoham Z. London: Martin Dunitz 2001; 645-654.
66. Navot D., Bergh P., Laufer N. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment. Fertil Steril 1992; 58: 249-261.
67. Nayudu L., Gook D.A., Lopata A. et al. Prediction of outcome in human IVF based on follicular and stimulation response variables. Fertil Steril 1989; 51: 117-125.
68. Nilsson L., Wikland M., Hamberger L. Simplification of the method of IVF: sonographic measurements of follicular diameter as the sole index of follicular maturity. J in vivo Fert Embryo Transf 1985; 2: 17-22.
69. Noyes N., Hampton B.S., Berkeley A. et al. Factors useful in predicting the success of oocyte donation: a 3-year retrospective analysis. Fertil Steril 2001; 76(1): 92-97.
70. Oliveness F. Induction of final oocyte maturation by a single dose of GnRH agonist after Ganirelix treatment. Gynecol Endocrinol 2001; 15: Suppl 1: 7.
71. Oliveness F., Fanchin R., Bouchard P. Triggering of ovulation via GnRH agonist in patients pretreated with a GnRH antagonist. Fertil Steril 1996; 66: 151-153.
72. Out H.J., Lindenberg S., Mikkelsen A.L. A prospective, randomized, double-blind clinical trial to study the efficacy and efficiency of a fixed dose of recombinant FSH (Puregon) in women undergoing ovarian stimulation. Hum Reprod 1999; 14: 622-627.
73. Peluso J. Role of amplitude of the gonadotropin surge in the rat. Fertil Steril 1990; 1: 150.
74. Pernarrubia J., Balasch J., Fabregues F. et al. Human chorionic gonadotrophin luteal support overcomes luteal phase inadequacy after gonadotrophin-releasing hormone agonist-induced ovulation in gonadotrophin-stimulated cycles. Hum Reprod 1998; 13 (12): 3313-3318.
75. Plancha C.E. Oocyte maturation in mammals: experience from the hamster model. In: Abstract book of ESHRE Campus: Mammalian oogenesis and folliculogenesis: in vivo and in vivo approaches. Lisbon 2001; 29-41.
76. Plancha C.E., Albertini D.F. Hormonal regulation of meiotic maturation in the hamster oocyte involves a cytoskeleton mediated process. Biol Reprod 1994; 51: 852-864.
77. Ruffie A., Emperaire J.C., Simonnet C. Effect of triptorelin on gonadotropin secretion during the late follicular phase. In: Triggering of Ovulation in stimulated cycles: hCG or LH? Parthenon Publishing Group 1994; 221-226.
78. Salha O., Nugent D., Dada T. The relationship between follicular fluid aspirate volume and oocyte maturity in IVF cycles. Hum Reprod 1998; 13: 1901-1906.
79. Scholtes M.C.W., Zeilmaker G.H. Blastocyst transfer in day-5 embryo transfer depends primarily on number of oocytes retrieved and not on age. Fertil Steril 1998; 69: 78-83.
80. Shalev E., Geslevich Y., Ben-Ami M. Induction of pre-ovulatory luteinizing hormone surge by gonadotrophin-releasing hormone agonist for women at risk for developing the ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 1994; 9(3): 417-419.
81. Sher G., Salem R., Feinman M., Dodge S. et al. Eliminating the risk of life-endangering complications following overstimulation with menotrophin fertility agents: a report on women undergoing IVF and embryo transfer. Obstet Gynecol 1993; 81: 1009-1011.
82. Simonetti S., Veeck L.L., Jones H.W. Correlation of follicular fluid volume with oocyte morphology from follicles stimulated by human menopausal gonadotrophin. Fertil Steril 1985; 44: 177-190.
83. Steer C., Campbell S. et al. The use of transvaginal color flow imaging after IVF to identify optimum uterine conditions before embryo transfer. Fertil Steril 1992; 57(2); 372-376.
84. Sundstrom P. Establishment of a successful pregnancy following IVF with an endometrial thickness of no more than 4 mm. Hum Reprod 1998; 13(6): 1550-1552.
85. Tan S.L., Campbell S., Balen A. et al. A prospective randomised study of the optimum timing of human chorionic gonadotropin administration after pituitary desensitization in IVF. Fertil Steril 1992; 57: 1259-1264.
86. Tapanainen J.S., La Polt P.S. et al. Induction of ovarian follicle luteinization by recombinant FSH. Endocrinology 1993; 133: 2875-2880, 1259-1264.
87. Teissier M.P., Chable H. et al. Comparison of follicle steroiodogenesis from normal and polycystic ovaries in women undergoing IVF: relationship between steroid concentrations, follicle size, oocyte quality and fecundability. Hum Reprod 2000; 15(12): 2471-2477.
88. Tekay A., Martikainen H., Jouppila P. Blood flow changes in uterine and ovarian vasculature, and predictive value of transvaginal pulsed colour Doppler ultrasonography in an IVF programme. Hum Reprod 1995; 10(3): 688-693.
89. The European recombinant Human Chorionic Gonadotrophin Study Group. Induction of final follicular maturation and early luteinization in women undergoing ovulation induction for assisted reproduction treatment — recombinant HCG versus urinary HCG. Hum Reprod 2000; 15: 1446-1451.
90. The European recombinant LH Study Group. Recombinant human LH is as effective as, but safer than urinari hCG in inducingfinal follicular maturation and ovulation in IVF procedures: resalts of a multicenter double-blind stady. JCEM 2001; 86: 2607-2618.
91. Triggering of ovulation in stimulated cycles: hCG or LH? The Proceedings of an international symposium held under the auspices of the French Endocrinology Society. Edited by J.C. Emperaire. 1994; 288.
92. Tulchinsky D., Nash H. et al. A pilot study of the use of GnRH analog for triggering ovulation. Fertil Steril 1991; 55: 644-646.
93. Urbancsek J., Rabe T., Strowitzki T. Ovarian stimulation for IVF: past and present. In: Manual on assisted reproduction. Rabe T., Strowinski T., Diedrich K. 2nd ed. Berlin—Heidelberg—New York: Springer-Verlag 2000; 165-195.
94. Van der Meer S., Gerris J., Joostens M. et al. Triggering of ovulation using a gonadotrophin-releasing hormone agonist does not prevent ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 1993; 8(10): 1628-1631.
95. Wang X.N., Greenwald G.S. Human chorionic gonadotropin or human recombinant FSH-induced ovulation and subsequent fertilization and early embryo development in hypophysectomized FSH-primed mice. Endocrinology 1993; 132: 2009-2016.
96. Weissman A., Lurie S., Zalel Y., Goldschmit R. et al. Human chorionic gonadotropin: pharmacokinetics of subcutaneous administration. Gynec Endocrinol 1996; 10: 273-276.
97. Whelan J.G., Vlahos N.F. The OHSS. Fertil Steril 2000; 73: 883-896.
98. Wikland M., Borg J., Hamberger L. et al. Simplification of IVF: Minimal monitoring and the use of subcutaneous highly purified FSH administration for ovulation induction. Hum Reprod 1994; 9: 1430-1436.
99. Witmaack F.M., Kreger D.O., Blasco L. et al. Effect of foolicular size on oocyte retrieval, fertilization, cleavage, and embryo quality in IVF cycles: a 6-year data collection. Fertil Steril 1994; 62(6): 1205-1210.
100. Wramsby H., Sundstrom P., Liedholm P. Pregnancy rate in relation to number of cleaved eggs replaced after IVF in stimulated cycles monitored by serum levels of oestradiol and progesterone as sole index. Hum Reprod 1987; 2: 325-328.
101. Yussman M.A., Taymor M.L. Serum levels of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone and of plasma progesteron related to ovulation by corpus luteum biopsy. J Clin Endocrinol Metab 1970; 30: 396-399.
102. Zaidi J., Pittroff R., Shaker A. et al. Assessment of uterine artery blood flow on the day of human chorionic gonadotrophin administration by transvaginal color Doppler ultrasound in an IVF program. Fertil Steril 1996; 65: 377-381.
103. Zarate A., Canales E.S., Shally A.V. et al. Successeful induction of ovulation with synthetic LHRH in anovulatory infertility. Fertil Steril 1972; 23: 672-674.


1 Несмотря на индивидуальный характер пика ЛГ в спонтанном цикле, его продолжительность составляет 48 ч с подъемом в течение 14 ч, плато - 14 ч и снижением до 20 ч.


Н.В. Корнилов
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Минздрава РФ, Российско-Финская клиника "АВА-Петер", Санкт-Петербург