Функционально-биохимические показатели костной ткани у беременных с гестозами

Большая распространенность гестоза среди всех осложнений беременности делает актуальным изучение его влияния на костный метаболизм [1]. Имеются данные, что у женщин с гестозами изменения минерального обмена более выражены, чем при физиологически протекающей беременности, что приводит к значитель ной потере костных минеральных компонентов и развитию остеопении беременных [2]. При поздних токсикозах происходят значительные изменения симпатической иннервации, микроциркуляции в различных региональных сосудистых бассейнах [3]. В областях с нарушенной микроциркуляцией постепенно нарастают кислородная задолженность, гипоксия, ацидоз, отражающиеся на состоянии костной ткани (кислая среда способствует растворению минеральной фазы кости) [4]. Увеличение риска остеопенических осложнений при поздних токсикозах связано с его тяжестью, длительностью течения, выраженностью метаболических нарушений и гипоксии. Тканевая гипоксия и ассоциированные с ней патобиохимические и иммунологические сдвиги могут иметь самостоятельное значение в патогенезе нарушений системных и локальных механизмов регуляции костного метаболизма [5]. Наблюдаются существенные отклонения в функциональном состоянии почек и печени, играющих важную роль в обмене витамина D и образовании его активных метаболитов: уменьшается выработка 1a-гидроксилазы, что способствует снижению синтеза кальцитриола, дефицит которого приводит к уменьшению всасывания Ca2+ в кишечнике [6]. При поздних токсикозах в крови снижается содержание белка, в большей степени — белков мелкодисперсных фракций за счет угнетения белоксинтезирующей функции печени с недостаточностью синтеза белков, связывающих витамин D и осуществляющих его транспорт. При выраженной протеинурии снижение уровня витамина D и его активных метаболитов в крови может быть обусловлено потерей их с белком [7]. Принимая во внимание важную роль плаценты в регуляции обмена витамина D и Ca2+ между организмом матери и плода, ее прямое участие в синтезе 1,25-диоксивитамина D, можно допустить, что гиповитаминоз у беременных связан с существенными морфофункциональными изменениями в плаценте, нередко наблюдаемыми при поздних токсикозах [8]. При гестозах отмечается сниженный уровень эстрогенов, которые опосредованно влияют на процессы гидроксилирования витамина D в почках и оказывают антикатаболическое действие на костную ткань. Это приводит к повышению активности остеокластов, уменьшению синтеза белковой матрицы кости [9]. Цель исследования — оценка плотности костной ткани, кальций-фосфорного обмена, метаболизма костной ткани у беременных с гестозами в сравнении с нормально протекающей беременностью. Материал и методы Обследованы 133 беременные женщины в возрасте от 20 до 34 лет (25,5±0,9 года), которые были разделены на две основные группы. В 1-й группе было 66 женщин с гестозом I степени со сроком беременности 27—40 нед (33,4±0,3 нед), во 2-й — 67 здоровых женщин со сроком беременности 27—40 нед (35,2±0,6 нед), у которых беременность протекала без осложнений. В каждой группе число первородящих соответствовало числу повторноро дящих. Общее число беременностей не превышало трех. Контрольную группу составили 30 здоровых небеременных женщин того же возраста. Диагноз токсикоза устанавливали в соответствии с классификацией, утвержденной ВОЗ. Степень тяжести гестоза определяли по шкале Виттлингера [10]. У 51 (77,3%) беременной гестоз был сочетанным и развился на фоне экстрагенитальной патологии. Чаще диагностировались хронические заболевания мочевыводящей системы, хронический тонзиллит, вегетососудистая дистония. Наиболее часто — у 34 (51,5%) женщин выявлялась нефропатия. У 32 беременных диагностирован моносимптомный токсикоз: в виде отеков беременных он протекал у 22 (33,3%) женщин, а у 10 (15,2%) — проявлялся только гипертензией. Анализ клинических наблюдений показал, что за 2—3 мес до родов в клинической картине у 12 (17,9%) здоровых беременных и у 32 (48,5%) женщин с поздними токсикозами появляются неспецифические симптомы кальциевой недостаточности. Всем беременным проводили общепринятое клинико-лабораторное обследование, определяли содержание сахара в сыворотке крови, протеинограмму, коагулограмму. До начала обследования все женщины находились на обычном режиме питания без добавления препаратов кальция, и в течение последнего года ни одна из женщин не принимала препараты, влияющие на костный метаболизм (эстрогены, витамин D, препараты кальция, фосфора). Из обследования были исключены лица, имеющие другие сопутствующие заболевания, которые могли бы оказать влияние на метаболизм костной ткани. Из биохимических параметров кальций-фос форного обмена исследовали общий кальций, ионизированный кальций, неорганический фосфор, кальций и фосфор в утренней порции мочи по отношению к экскреции креатинина, а также кальцийрегулирующие гормоны: кальцитонин (КТ) и паратиреоидный гормон (ПТГ). Костный метаболизм оценивали по динамике маркеров костного формирования — остеокальцина (ОК) и общей щелочной фосфатазы (ЩФ) и маркера резорбции — b-изомера С-терминального телопептида коллагена I типа (b-СТТК) [11]. Исследование общего, ионизированного кальция, фосфора, ЩФ в сыворотке крови, экскреции кальция и фосфора с мочой по отношению к экскреции креатинина проводили комплексометрическим методом на биохимическом анализаторе электролитов фирмы "Sreen Master Plus" (Швейцария) с использованием стандартных наборов реактивов фирмы "Lachema" (Чешская Республика). Содержание КТ в крови определяли радиоиммунологическим методом с использованием тест-набора фирмы "CIS Bio International" (Франция). Исследование ПТГ, ОК, b-СТТК в сыворотке крови проводилось методом электрохемилюминесцентного иммуноанали за ECLIA на автоматическом анализаторе Elecsys-1010 фирмы "Roch" (Австрия) с помощью тест-систем фирмы "Roch". Измерение плотности костной ткани (ПКТ) проводилось методом ультразвуковой денситомет рии с помощью аппарата Sound Scan-Compact 2000 фирмы "Myriad Ultrasound System LTD" (Израиль). ПКТ выражали в стандартных отклонениях (SD) от соответствующих нормативных показателей: пиковой костной массы здоровых лиц соответствующего пола (Т-критерий) и возрастной нормы данного пациента (Z-критерий). Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностика остеопороза (ОП) проводится на основании Т-масштаба: в пределах нормы находятся значения, отклоняющиеся менее чем на 1 SD; остеопения характеризуется снижением ПКТ в пределах от 1 до 2,5 SD; ОП — ПКТ ниже среднего уровня пиковой костной массы более чем на 2,5 SD; тяжелый ОП — снижение ПКТ более чем на 2,5 SD в сочетании хотя бы с одним переломом [12]. Статистическую обработку полученных результатов проводили с вычислением средней арифметической (М), ее ошибки (m), среднеквад ратического отклонения, критерия Стьюдента (t), коэффициента линейной корреляции (r) на персональном компьютере IBM.PC по программам, разработанным в пакете EXSEL 2000, с использованием библиотеки статистических функций. Результаты и обсуждение В целом по группе у женщин с поздними токсикозами концентрация общего кальция была ниже нормы (2,11±0,02 ммоль/л) и достоверно отличалась от показателя у здоровых беременных (p<0,001) (табл.1). У 44 (66,7%) женщин (табл. 1) уровень общего кальция был ниже нормативных значений — 1,96±0,02 ммоль/л. Из них у 5 (7,6%) женщин снижение показателей общего кальция ассоциировались с ОП, у 23 (34,8%) — с остеопенией. Взаимосвязи уровня общего кальция в сыворотке крови и длительности течения гестоза не выявлено. При гестозе содержание ионизированного кальция составило 0,96±0,01 ммоль/л, что достоверно ниже по сравнению с таковым у здоровых беременных (p<0,001). У 53 (80,3%) женщин с гестозами концентрация ионизированного кальция была ниже нормы — 0,97±0,01 ммоль/л. Максимальное снижение показателей ионизирован ного кальция зарегистрировано у женщин с ОП. Таблица 1. Показатели обмена кальция у беременных женщин Примечание . p<0,001 — достоверность различий между группой беременных с токсикозами и контрольной группой, между группами беременных с токсикозами и неосложненным течением беременности (звездочка — различие недостоверно). Здесь и в табл. 2: Ca — общий кальций, Ca2+ — ионизированный кальций; P — неорганический фосфор. С присоединением позднего токсикоза нарастает снижение содержания ионизированного кальция, возможно, за счет нарушения его реабсорбции в почечных канальцах, уменьшения всасывания в кишечнике, в результате снижения синтеза кальцитриола, потери белков, связывающих витамин D вследствие протеинурии [13]. Сравнительная оценка экскреции кальция с мочой показала, что при гестозах потери кальция с мочой достоверно выше, чем у здоровых беременных (р<0,001). У 23 (34,8%) женщин отмечена гиперкальциурия (0,42±0,01 ммоль на 1 ммоль креатинина). При гестозе уровень фосфора в сыворотке крови оставался в пределах нормы (1,39±0,02 моль/л), но был достоверно ниже, чем у здоровых беременных (p<0,001). Величина экскреции фосфора была повышена у беременных с гестозами по сравнению со здоровыми (p<0,001). Изменения показателей кальций-фосфорно го обмена у беременных с поздними токсикоза ми более выражены, чем у здоровых беременных. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у 25,4% здоровых беременных и у 80,3% беременных с поздними токсикозами имеются нарушения кальций-фосфорного обмена. У беременных с нефропатией отмечаются значитель ные изменения показателей минерального обме на по сравнению с группами беременных с отеками и гипертензией, что обусловлено более существенными отклонениями в функциональном состоянии почек в первом случае (табл. 2). Как было отмечено выше, почки чаще других органов вовлекаются в патологический процесс. Изменения в почках сводятся к расстройству перфузии крови в почечных сосудах, уменьшению скорости клубочковой фильтрации, увеличению проницаемости клубочкового фильтра для белков, нарушению концентрационной и выделительной функций почек, изменению реабсорбции ионизированного кальция и фосфора в почечных канальцах, что в свою очередь приводит к гиперкальциурии и фосфатурии [14]. Вследствие этого развивается отрицательный кальциевый баланс, а это в свою очередь способствует потере костной массы. Повышение экскреции кальция и фосфора с мочой является маркером ускорения костной резорбции [15]. Для более глубокой оценки состояния минерального обмена при беременности нами изучены основные кальцийрегулирующие гормоны: ПТГ и КТ (см. табл. 1). Таблица 2. Показатели кальций-фосфорного обмена у беременных с гестозами Примечание . p<0,001 — достоверность различий между группами беременных с нефропатией и отеками, между группами беременных с нефропатией и гипертензией; различия между группами беременных с отеками и гипертензией недостоверны. В группе женщин с поздними токсикозами концентрация ПТГ (9,04±0,66 пг/мл) была ниже нормальных значений и достоверно отличалась от показателей в контрольной группе (p<0,001). При сравнении величин ПТГ у женщин с нормально протекающей беременностью и осложненной поздними токсикозами достоверных различий не выявлено. Снижение активности ПТГ при беременности на фоне абсолютной гипокальциемии еще более нарушает кальций-фосфорное равновесие, так как приводит к уменьшению выработки в почках активных метаболитов витамина D, уменьшению всасывания ионизирован ного кальция и развитию гипокальциемии [16]. Недостаточность ПТГ или витамина D предъявляет к кальциевому гомеостазу такие требования, которые не удается компенсировать задержкой кальция почками. Снижение содержания кальция во внеклеточной жидкости может предотвратить только усиленная резорбция костей. Конечными проявлениями этих нарушений могут быть остеопения и ОП [17]. Из данных литературы известно о защитном действии повышенного уровня КТ у беременных женщин, предохраняющего костную ткань от разрушения [18]. Нами обнаружено статистически достоверное снижение уровня КТ до 12,17±0,43 пг/мл у женщин, у которых беременность осложнилась гестозом, по сравнению со здоровыми беременными (p<0,001). Таким образом, недостаточность КТ играет роль в развитии остеопении у беременных с гестозами. Биохимические маркеры костного метаболиз ма дают информацию о процессе ремоделирова ния кости, иллюстрируют интенсивность костеобразования и резорбции [19]. У беременных с поздними токсикозами концентрация ОК составила 14,97±0,5 нг/мл, что достоверно меньше, чем у женщин с физиологической беременностью (p<0,001) и в контрольной группе (p<0,001). Результаты исследования ОК указывают на то, что у беременных с гестозами остеобластическая активность снижена по сравнению со здоровыми беременными. На основании определения ЩФ мы не можем достоверно судить об активности костеобразования, так как она по сравнению с ОК го раздо менее специфична и образуется не только в костях, но и в печени, почках, кишечнике и плаценте. Во время беременности наиболее значима роль плаценты в образовании ЩФ [20]. Уровень ЩФ был достоверно выше у беременных с гестозами (118,4±2,4 ед/л) по сравнению со здоровыми беременными (p<0,001), а концентрация фосфора в крови достоверно ниже (p<0,001). Эти данные могут свидетельст вовать о том, что содержание витамина D в крови беременных с поздними токсикозами значительно меньше, чем у здоровых беременных, так как известно, что повышение активности ЩФ и гипофосфатемия в большинстве случаев соответствуют снижению концентрации витамина D в ткани плаценты и отражают дефицит этого витамина в организме беременной [21]. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что содержание ЩФ у всех обследованных не выходило за пределы нормы. Максимально высокие значения b-СТТК (0,73±0,02 нг/мл) в сыворотке крови отмечались у беременных с поздним токсикозом , что достоверно отличалось от группы здоровых беременных (p<0,001). Лишь у 2 (3,03%) женщин уровень b-СТТК был в нормальных пределах. Оценивая уровень b-СТТК в сыворотке крови, можно сделать вывод о значительном усилении костной резорбции при беременности, осложненной поздним токсикозом. Этот показатель тесно связан с выраженностью остеопенического синдрома у беременных, причем максимальный уровень b-СТТК в сыворотке крови наблюдался у женщин с диагнострованным ОП. Итак, динамика маркеров костного метаболизма свидетельствует о разобщении механизмов костного ремоделирования у беременных с гестозами. Наши наблюдения показали, что осложнение беременности поздним токсикозом оказывает негативное влияние на состояние костной ткани. Сравнительная оценка ПКТ при нормальной беременности и осложненной гестозами выявила более выраженное снижение костной плотности во втором случае (табл. 3). Таблица 3. Показатели ПКТ у беременных женщин Примечание . p<0,001 — достоверность различий между группой беременных с токсикозами и контрольной группой; p* — достоверность различий между беременными с токсикозами и неосложненным течением беременности; нд — недостоверно. Результаты ультразвукового остеоденситомет рического исследования плотности большеберцо вой кости убедительно показывают различия в структуре остеопенического синдрома у женщин с гестозами по сравнению со здоровыми беременными. В группе беременных с поздними токсикозами в 39,4% случаев ПКТ соответствовала остеопении, у 7,6% женщин диагностирован ОП. В группе здоровых беременных у 21,7% женщин выявлена остеопения, а снижение ПКТ, ассоцииро ванное с ОП, было у 4,4% женщин. Все беременные, у которых при ультразвуковой денситомет рии обнаружено снижение ПКТ, имели клинические признаки кальциевой недостаточности. Достоверной корреляционной зависимости между длительностью течения токсикоза и показателями ПКТ не выявлено. Анализируя результаты исследования, мы пришли к выводу, что остеопенический синдром различной степени выраженности диагностируется у 47,1% беременных с гестозами и у 26,1% женщин с нормально протекающей беременностью. Выводы 1. У 80,3% беременных с поздними токсикозами и у 25,4% здоровых беременных нарушается кальций-фосфорный обмен, что проявляется умеренной гипокальциемией (по ионизированному кальцию) и гиперкальциурией. Эти изменения усугубляются при осложнении беременности поздним токсикозом за счет усиления экскреции кальция с мочой. Максимальный уровень его экскреции и минимальная концентрация ионизированного кальция в крови наблюдаются у беременных с нефропатией. 2. При беременности, осложненной поздними токсикозами, нарушается секреция кальцийрегулирующих гормонов: ПТГ и КТ. Снижение секреции ПТГ, приводящее к гипокальциемии, наряду с уменьшением уровня КТ является одним из основных факторов патогенеза остеопении у беременных с гестозами. 3. У беременных с гестозами дисфункция процесса ремоделирования костной ткани обусловлена сниженным костеобразованием при повышенной резорбции кости. 4. По результатам ультразвуковой остеоденситометрии снижение костной плотности выявлено у 47,1% беременных с гестозами: остеопения (преклинический ОП) имеет место у 39,4% беременных, клинически выраженный ОП — у 7,6%. При физиологически протекающей беременности остеопенический синдром диагности руется в 1,7 раза реже (у 26,1% женщин): остеопения — у 21,7%, ОП — у 4,4%. 5. Уровень снижения ПКТ более выражен при осложнении беременности поздним токсикозом. Литература 1. Акушерство. Под ред. Г.М. Савельевой. М 2000. 2. Gambacciani M., Spinetti A., Gallo R. Ultrasonographic bone characteristics during normal pregnancy: longitudinal and cross-sectional evaluation. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 890—893. 3. Сидорова И.С. Поздний токсикоз. М 1996. 4. Ревелл П.А. Патология кости. М 1993. 5. Ninomiya J.T., Bi Y., Banks M.A. Bone marrow cells produce soluble factors that inhibits osteoclast activity. J Orthop Res 1999; 17: 51—58. 6. Родионова С.С., Рекина И.В., Морозов А.К. Почки и остеопороз. Остеопороз и остеопатии 1998; 1: 22—24. 7. Ермакова И.П., Левин А.Л., Пронченко И.П. Роль сывороточных белков в поддержании гомеостаза кальция у человека. Физиология человека 1991; 17(1): 140-144. 8. Макаров И.О. Функциональное состояние системы мать-плацента—плод при гестозе: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 1998. 9. Kindmark A., Carting T. Estrogen Receptors and Osteoporosis: Lack of Association between Disease and Polimorphisms at Tree Different Loci. Bone 1998; 23 (5): 369. 10. Айламазян Э.К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике: Руководство. Нижний Новгород 1995; 10—29. 11. Ravn P., Christensen J.O., Baumann M. et al. Changes in Biochemical Markers and Bone Mass Afte Withdrawl of Ibandronate Treatment: Prediction of bone Mass Changes During Treatment. Bone 1998; 22 (5): 559—564. 12. Genant H.K., Guglielmi G., Jergas M. Bone Densitometry and Osteoporosis. Springer 1998. 13. Григорьев А.И. Принципы организации обмена кальция. Успехи физиол наук 1992; 23 (3): 24—52. 14. Лоренс Риггз Б., Джозеф Мелтон III Л. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. М 2000. 15. Морэ Л. Изменение плотности костной ткани во время беременности. ХIV Европейский конгресс гинекологов и акушеров. 1999; 43. 16. Ширалиев О.К., Мамедов Т.Ф., Гагиева Ж.И. Гормоны и остеопороз. Пробл эндокринол 1994; 40 (3): 49—51. 17. Abou-Samra A.B., Juppner H., Force T. Expression cloning of a common receptor for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide from rat osteoblast-like cells: a single receptor stimulates intracellular accumulation of both cAMP and inositol triphosphates and increases intracellular free calcium. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 2732—2736. 18. Gallacher J.C., Kinyamu H.K., Fowler S.E. Calcitrophic hormones and bone markers in the eldery. J Bone Miner Res 1998; 13: 475—482. 19. Vernejoul M.C. Markers of Bone Remodeling in Metabolic Bone Disease. Drags Aging 1998; 12 (1): 9—14. 20. Duda R.J., O'Brien J.F., Katzmann J.A. Concurrents assays of circulating bone protein and bone alkaline phosphatase: effects of sex, age and metabolic bone diseases. J Clin Endocrinol Metab 1998; 66: 951—957. 21. Garnero P., Delmas P.D. Assessment of the serum levels of bone alkaline phosphatase with a new immunoradiometrie assay in patients with metabolic bone disease. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1046—1053. Э.А. Щербавская, Б.И. Гельцер Владивостокский государственный медицинский университет