Кетилепт^® (Ketilept^®)

Антипсихотический препарат (нейролептик). Проявляет более высокое сродство к серотониновым 5-НТ₂-рецепторам, чем к допаминовым D₁- и D₂-рецепторам головного мозга. Также обладает более высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и меньшим по отношению к α₂-адренорецепторам. Не обнаружено заметного сродства кветиапина к м-холино- и бензодиазепиновым рецепторам.

В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность.

Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозе, эффективно блокирующей допаминовые D₂-рецепторы.

Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 допаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриарными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

В ходе клинических исследований (в дозе 75-750 мг/сут) не выявлено различий между применением кветиапина и плацебо по частоте возникновения случаев ЭПС и по сопутствующему использованию антихолинергических препаратов.

Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В многочисленных исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании кветиапина или плацебо.

В клинических исследованиях кветиапин показал эффективность при лечении и позитивных, и негативных симптомов шизофрении.

Воздействие кветиапина на 5-НТ₂- и D₂-рецепторы продолжается до 12 ч после приема препарата.

— острые и хронические психозы, включая шизофрению;

— лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства;

— лечение депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.

Кетилепт^® следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослым при острых и хронических психозах, включая шизофрению препарат назначают 2 раза/сут. Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Начиная с 4-го дня, обычная эффективная суточная доза препарата Кетилепт^® составляет от 300 мг до 450 мг.

В зависимости от клинического эффекта и переносимости у каждого пациента, дозу можно подбирать (варьировать) в пределах от 150 мг до 750 мг/сут. Максимальная рекомендуемая суточная доза 750 мг.

Для лечения острых маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства препарат назначают 2 раза/сут. Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). Дальнейший подбор дозы до 800 мг/сут к 6-му дню возможен с повышением не более чем по 200 мг/сут. В зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого пациента, дозу можно уточнить в пределах от 200 мг до 800 мг/сут.

Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг/сут.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 850 мг.

Для лечения депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства препарат назначают 1 раз/сут на ночь. Суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 600 мг.

Поддерживающая терапия

Для поддержания ремиссии целесообразно применять самую низкую дозу. Пациентов следует периодически исследовать с целью определения необходимости поддерживающей терапии.

Возобновление прерванного курса лечения у пациентов, ранее получавших кветиапин:

При возобновлении терапии менее чем через 1 неделю после отмены Кетилепта, прием препарата можно продолжать в дозе, адекватной для поддерживающей терапии. При возобновлении терапии у пациентов, которые не получали Кетилепт^® больше 1 недели, следует выполнять правила первоначального подбора дозы и установить эффективную дозу по клинической реакции пациента.

Рекомендуемая начальная доза у пожилых пациентов составляет 25 мг/сут, затем дозу следует увеличивать по 25-50 мг/сут до достижения эффективной дозы, которая обычно ниже, чем у молодых пациентов. Аналогично, более осторожный подбор дозы и сниженные дозы рекомендуются для ослабленных пациентов или предрасположенных к гипотензивным реакциям.

Пациентам с почечной и печеночной недостаточностью рекомендуется начать терапию с 25 мг/сут, затем ежедневно повышать дозу по 25-50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости.

Самыми частыми побочными эффектами кветиапина являются сонливость, головокружение, сухость во рту, умеренная астения, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия. По суммарным данным клинических исследований количество пациентов, прекративших прием препарата из-за побочного действия, приблизительно одинаково в группах, получавших плацебо и кветиапин. Как и в случае применения других антипсихотических средств, во время приема кветиапина отмечены обмороки, злокачественный нейролептический синдром, лейкопения, нейтропения и периферические отеки.

Нежелательные явления, наблюдаемые при приеме кветиапина и классифицированные по системам организма, перечислены в следующем порядке: очень часто >1/10); часто (<1/10 и > 1/100); иногда (<1/100 и >1/1000); редко (<1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения; иногда - эозинофилия; очень редко - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела (преимущественно на первых неделях лечения), повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ, ACT); иногда - повышение уровня ГГТ, общего холестерина, триглицеридов после приема пищи (бессимптомные повышения обычно проходили при продолжении введения кветиапина); очень редко - гипергликемия, сахарный диабет.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость (особенно на протяжении первых двух недель курса лечения, обычно проходит при продолжении применения препарата); часто - головная боль, тревога, психомоторное возбуждение, тремор, обмороки; иногда - эпилептические припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит, фарингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, запор, диарея, диспепсия, боль в животе.

Со стороны репродуктивной системы: редко - приапизм.

Аллергические реакции: иногда - гиперчувствительность.

Прочие: часто - легкая астения, периферические отеки; боль в пояснице, боль в грудной клетке, субфебрилитет, миалгия, сухость кожи, снижение остроты зрения; редко - злокачественный нейролептический синдром.

— беременность;

— период лактации (грудное вскармливание);

— детский возраст (эффективность и безопасность не установлены);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применяют препарат у пациентов с печеночной недостаточностью, судорожными припадками в анамнезе, кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии; у пациентов пожилого возраста.

Категория С. Безопасность и эффективность применения кветиапина при беременности не установлена.

Применение Кетилепта при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли кветиапин с грудным молоком. При необходимости применения Кетилепта в период лактации (грудного вскармливания) следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

С осторожностью применяют препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется начать терапию с 25 мг/сут, затем ежедневно повышать дозу по 25-50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости.

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется начать терапию с 25 мг/сут, затем ежедневно повышать дозу по 25-50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости.

С осторожностью применяют препарат у пациентов пожилого возраста.

Противопоказание: детский возраст (эффективность и безопасность не установлены).

Сердечно-сосудистые заболевания

Кетилепт^® следует с осторожностью применять у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями головного мозга или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии.

Кетилепт^® может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальном периоде уточнения дозы; это чаще происходит у пожилых, чем у молодых пациентов.

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и увеличением интервала QT_c. Однако, при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QТ_с, необходимо соблюдать осторожность, особенно у лиц пожилого возраста.

Судорожные припадки

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих Кетилепт^® или плацебо. Однако, также как и при терапии другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.

Поздняя дискинезия

Кетилепт^®, как и другие антипсихотические средства, при длительном применении может вызывать позднюю дискинезию. В случае возникновения признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене препарата.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с проводимым антипсихотическим лечением. Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня КФК. В таких случаях Кетилепт^® должен быть отменен и проведено соответствующее лечение.

Реакции внезапной отмены

Симптомы острой отмены (в т.ч. тошнота, рвота, бессонница) описаны в очень редких случаях после резкого прекращения приема антипсихотических препаратов в высоких дозах. Возможны рецидивы симптомов психоза и появление расстройств, связанных с непроизвольными движениями (акатизия, дистония, дискинезия). Поэтому в случае необходимости прекращения приема препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.

Непереносимость лактозы

При составлении диеты для пациентов с непереносимостью лактозы следует учитывать, что таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг, 200 мг и 300 мг содержат лактозы соответственно 17.05 мг, 34.1 мг и 50.94 мг. Этот препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактазы lapp или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы. Принимая во внимание, что кветиапин, главным образом, влияет на ЦНС, препарат следует применять с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на ЦНС, или алкоголем.

В контролируемых клинических исследованиях кветиапина не отмечено случаев устойчивой тяжелой нейтропении или агранулоцитоза. В период наблюдения после регистрации препарата лейкопения и/или нейтропения проходили после прекращения введения кветиапина. К числу возможных факторов риска лейкопении и/или нейтропении относятся ранее существовавшее снижение числа белых кровяных телец и наличие лекарственной лейкопении и/или нейтропении в анамнезе.

Как и другие антипсихотические средства с альфа₁-адреноблокирующей активностью, Кетилепт^® может вызвать ортостатическую гипотензию с головокружением, тахикардией и (у некоторых пациентов) обмороками, особенно в начальном периоде подбора дозы.

В очень редких случаях во время приема кветиапина отмечены гипергликемия и ухудшение течения ранее существовавшего диабета.

Установлена связь приема кветиапина со снижением уровней гормона щитовидной железы (Т₄ и свободный Т₄), вызванным приемом его в малых дозах. Максимальное снижение наступало на протяжении первых двух или четырех недель приема кветиапина, но при длительном курсе лечения дальнейшее снижение не происходило. Менее значительное снижение Т_з и реверсивного Т_з наблюдалось только при приеме кветиапина в более высоких дозах. Уровни ТТГ и ТСГ (тироксин-связывающего глобулина) оставались неизменными. Почти во всех случаях прекращение приема кветиапина приводило к восстановлению уровней Т₄ и свободного Т₄ независимо от продолжительности курса лечения. Клинически выраженный гипотиреоз не обнаружен.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения кветиапина у детей и подростков не установлена.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Вследствие влияния на ЦНС Кетилепт^® может вызывать сонливость. Поэтому на первых этапах лечения, в течение индивидуально определяемого периода времени, следует запретить пациенту управление механическими транспортными средствами или опасными механизмами. В дальнейшем степень ограничений устанавливается индивидуально.

Данные о передозировке кветиапина ограничены.

Симптомы: сонливость, чрезмерная седация, тахикардия, снижение АД. Крайне редко сообщалось о случаях тяжелой передозировки кветиапина, приводивших к смерти или коме.

Лечение: специфических антидотов к кветиапину нет. Проводят симптоматическую терапию и мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания, сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции.

Медицинское наблюдение должно быть продолжено до полного выздоровления пациента.

Требуется особая осторожность при назначении Кетилепта в сочетании с другими препаратами, действующими на ЦНС.

Результаты исследования in vitro показали, что кветиапин и 9 его метаболитов in vivo являются слабыми ингибиторами метаболических процессов, опосредованных изоферментами системы цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4). CYP3A4 является главным ферментом, осуществляющим опосредованный Р450 метаболизм кветиапина.

Влияние других лекарственных средств на Кетилепт^®

Фенитоин: одновременное применение Кетилепта с фенитоином приводит к повышению клиренса кветиапина в плазме, т.к. фенитоин индуцирует изофермент 3А4 цитохрома Р450. Сочетание кветиапина (по 250 мг 3 раза/сут) и фенитоина (по 100 мг 2 раза/сут) в 5 раз повышало средний клиренс кветиапина после приема внутрь.

Для коррекции симптомов шизофрении у пациентов, получающих одновременно кветиапин и фенитоин, могут потребоваться повышенные дозы Кетилепта или других индукторов печеночных ферментов (в т.ч. карбамазепина, барбитуратов, рифампицина, ГКС). В этих случаях требуется осторожность при отмене фенитоина и/или переходе на вальпроат, который не обладает фермент-индуцирующими свойствами.

Карбамазепин: одновременное применение Кетилепта с карбамазепином значительно повышает клиренс кветиапина, что ведет к снижению системную экспозиции кветиапина. Вследствие такого взаимодействия может потребоваться применение более высоких доз Кетилепта.

Ингибиторы CYР3А: одновременное применение Кетилепта с кетоконазолом (по 200 мг/сут в течение 4 дней), сильным ингибитором изофермента CYР3А, снижает клиренс кветиапина после приема внутрь на 84%, в результате чего концентрация кветиапина в плазме крови повышается, в среднем, на 235%. Необходима осторожность при сочетании Кетилепта с кетоконазолом и другими ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450, азоловыми противогрибковыми препаратами и макролидными антибиотиками (в т.ч. итраконазолом, флуконазолом, эритромицином); следует соответственно снижать дозу кветиапина.

Циметидин: ежедневное регулярное введение циметидина (по 400 мг 3 раза/сут в течение 4 дней), который является неспецифическим ингибитором ферментов, приводило к 20%-ному снижению среднего клиренса кветиапина (по 150 мг 3 раза/сут) из плазмы после приема внутрь. При одновременном применении Кетилепта с циметидином нет необходимости изменять дозу первого.

Тиоридазин: тиоридазин (по 200 мг 2 раза/сут) на 65% повышал клиренс кветиапина (по 300 мг 2 раза/сут) из плазмы после приема внутрь.

Рисперидон и галоперидол: одновременное применение кветиапина (по 300 мг 2 раза/сут) с антипсихотическим средством галоперидол (по 7.5 мг 2 раза/сут) или рисперидон (по 3 мг 2 раза/сут) не изменяло фармакокинетику кветиапина в равновесном состоянии.

Флуоксетин и имипрамин: одновременное применение кветиапина (по 300 мг 2 раза/сут) с антидепрессантом и ингибитором CYP3A4 и CYP2D6 флуоксетином (по 60 мг 1 раз/сут) или известным ингибитором CYP2D6 имипрамином (по 75 мг 2 раза/сут) не изменяло равновесную фармакокинетику кветиапина.

Влияние Кетилепта на другие лекарственные средства

Антипирин: многократное ежедневное введение кветиапина (до 750 мг/сут при 3-кратном приеме) не вызывало клинически значимых изменений клиренса антипирина или его метаболитов. Это свидетельствует о том, что кветиапин не обладает существенным угнетающим действием на печеночные ферменты, участвующие в метаболизме антипирина, опосредованном цитохромом Р450.

Литий: одновременное применение кветиапина (по 250 мг 3 раза/сут) с литием не влияло на какие-либо фармакокинетические параметры лития в равновесном состоянии.

Лоразепам: средний клиренс лоразепама после приема внутрь (однократной дозы 2 мг) снижался на 20% во время приема кветиапина (по 250 мг 3 раза/сут).

Курение не влияло на клиренс кветиапина из плазмы крови.

Поскольку клинические исследования показали, что кветиапин потенцирует когнитивные и моторные эффекты алкоголя у пациентов с психозами, не следует принимать алкоголь во время курса лечения препаратом Кетилепт^®.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 4 года.

Требуется особая осторожность при назначении Кетилепта в сочетании с другими препаратами, действующими на ЦНС.

Результаты исследования in vitro показали, что кветиапин и 9 его метаболитов in vivo являются слабыми ингибиторами метаболических процессов, опосредованных изоферментами системы цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4). CYP3A4 является главным ферментом, осуществляющим опосредованный Р450 метаболизм кветиапина.

Влияние других лекарственных средств на Кетилепт^®

Фенитоин: одновременное применение Кетилепта с фенитоином приводит к повышению клиренса кветиапина в плазме, т.к. фенитоин индуцирует изофермент 3А4 цитохрома Р450. Сочетание кветиапина (по 250 мг 3 раза/сут) и фенитоина (по 100 мг 2 раза/сут) в 5 раз повышало средний клиренс кветиапина после приема внутрь.

Для коррекции симптомов шизофрении у пациентов, получающих одновременно кветиапин и фенитоин, могут потребоваться повышенные дозы Кетилепта или других индукторов печеночных ферментов (в т.ч. карбамазепина, барбитуратов, рифампицина, ГКС). В этих случаях требуется осторожность при отмене фенитоина и/или переходе на вальпроат, который не обладает фермент-индуцирующими свойствами.

Карбамазепин: одновременное применение Кетилепта с карбамазепином значительно повышает клиренс кветиапина, что ведет к снижению системную экспозиции кветиапина. Вследствие такого взаимодействия может потребоваться применение более высоких доз Кетилепта.

Ингибиторы CYР3А: одновременное применение Кетилепта с кетоконазолом (по 200 мг/сут в течение 4 дней), сильным ингибитором изофермента CYР3А, снижает клиренс кветиапина после приема внутрь на 84%, в результате чего концентрация кветиапина в плазме крови повышается, в среднем, на 235%. Необходима осторожность при сочетании Кетилепта с кетоконазолом и другими ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450, азоловыми противогрибковыми препаратами и макролидными антибиотиками (в т.ч. итраконазолом, флуконазолом, эритромицином); следует соответственно снижать дозу кветиапина.

Циметидин: ежедневное регулярное введение циметидина (по 400 мг 3 раза/сут в течение 4 дней), который является неспецифическим ингибитором ферментов, приводило к 20%-ному снижению среднего клиренса кветиапина (по 150 мг 3 раза/сут) из плазмы после приема внутрь. При одновременном применении Кетилепта с циметидином нет необходимости изменять дозу первого.

Тиоридазин: тиоридазин (по 200 мг 2 раза/сут) на 65% повышал клиренс кветиапина (по 300 мг 2 раза/сут) из плазмы после приема внутрь.

Рисперидон и галоперидол: одновременное применение кветиапина (по 300 мг 2 раза/сут) с антипсихотическим средством галоперидол (по 7.5 мг 2 раза/сут) или рисперидон (по 3 мг 2 раза/сут) не изменяло фармакокинетику кветиапина в равновесном состоянии.

Флуоксетин и имипрамин: одновременное применение кветиапина (по 300 мг 2 раза/сут) с антидепрессантом и ингибитором CYP3A4 и CYP2D6 флуоксетином (по 60 мг 1 раз/сут) или известным ингибитором CYP2D6 имипрамином (по 75 мг 2 раза/сут) не изменяло равновесную фармакокинетику кветиапина.

Влияние Кетилепта на другие лекарственные средства

Антипирин: многократное ежедневное введение кветиапина (до 750 мг/сут при 3-кратном приеме) не вызывало клинически значимых изменений клиренса антипирина или его метаболитов. Это свидетельствует о том, что кветиапин не обладает существенным угнетающим действием на печеночные ферменты, участвующие в метаболизме антипирина, опосредованном цитохромом Р450.

Литий: одновременное применение кветиапина (по 250 мг 3 раза/сут) с литием не влияло на какие-либо фармакокинетические параметры лития в равновесном состоянии.

Лоразепам: средний клиренс лоразепама после приема внутрь (однократной дозы 2 мг) снижался на 20% во время приема кветиапина (по 250 мг 3 раза/сут).

Курение не влияло на клиренс кветиапина из плазмы крови.

Поскольку клинические исследования показали, что кветиапин потенцирует когнитивные и моторные эффекты алкоголя у пациентов с психозами, не следует принимать алкоголь во время курса лечения препаратом Кетилепт^®.