Митохондриальная патология
|
О том, что митохондрии обеспечивают энергией все протекающие в организме процессы, ученые знали давно. Не секрет и то, что из-за нарушений образования энергии страдают прежде всего центральная нервная система и мышцы, больше всех нуждающиеся в подпитке. Но лишь с началом программы "Геном человека" и, в частности, расшифровкой митохондриального генома стало возможным проводить более точную диагностику и классификацию болезней, которые прежде сваливались в кучу и, как правило, относились к неврологической практике. В последнее десятилетие появился новый класс болезней - митохондриальные патологии. И медики в состоянии ответить на главные вопросы: кто виноват и что делать?
Двойной контроль После того как были установлены все гены митохондриальной ДНК, ученые задались вопросом: а существуют ли наследственные болезни, связанные с нарушением обмена энергии клетки человека? Если да, то их появление можно будет прогнозировать. Начался процесс интенсивного изучения манифестаций этих патологий, прежде всего у детей, поскольку сбои в деятельности митохондрий обычно начинаются в раннем возрасте. Однако в отличие от моногенных эта группа болезней оказалась довольно сложной для прогнозирования. Выяснилось, что ферменты, ответственные за обеспечение энергией, кодируются не одним, а двумя геномами - ядерным и митохондриальным. То есть одна часть одного и того же фермента находится под контролем митохондрии, а вторая - ядерной ДНК. Эта двойственность кодирования ферментов и объясняет, почему болезни, связанные с нарушением клеточной биоэнергетики, не наследуются по законам Менделя. Стало также очевидно, что подобные болезни наследуются обычно через мать, поскольку она является основным передатчиком митохондрий ребенку, при этом заболевают и мальчики, и девочки. Это совершенно новый тип наследования, о котором стали говорить буквально в последние годы. Сравнения патологий у детей показали, что это полиморфная, разнообразная по своим проявлениям группа болезней. Характерно, что многие наследственные митохондриальные болезни могут иметь скрытый период. Скажем, ребенок поначалу нормально физически развивается - вовремя стал садиться, ходить, совершает большой объем движений. И вдруг у него возникает мышечная слабость, непереносимость физической нагрузки. Малыш может упасть в обморок. Или резко понижается уровень сахара в крови. Могут быть и судороги. Ребенок перестает двигаться, в достаточной мере расти. Иногда появляется косоглазие, опущение век. Таким детям ставили разные диагнозы - "эпилепсия", "судорожный синдром", "миопатия". И объясняли разными причинами: возможной травмой в период родов, повреждением нервной системы. Когда же стали анализировать подобные неопределенные симптомы, оказалось, что в этой разрозненной недифференцированной группе многие заболевания связаны с патологией митохондрий. Возник естественный вопрос: а как рано можно ее выявлять? Биопсия отменяется В Московском НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ разработали программу диагностики и лечения подобной патологии, которая уже передана в практику здравоохранения. Программа состоит из нескольких этапов. На первом выделяют симптомы, вызывающие подозрение на митохондриальную болезнь - кроме перечисленных, это приступы рвоты, нарушение отведения глаз, помутнение хрусталика и роговицы. Нередко ухудшается и сердечная деятельность, возникают кардиомиопатии. Как оказалось, неожиданное увеличение у ребенка сердца вызвано нарушением его мышечной системы. Второй этап диагностики - проведение биохимических исследований: определение уровня и соотношения молочной и пировиноградной кислот. Причем, как выяснили ученые, важно не просто измерять кислоты, а обязательно на фоне нагрузок, для чего ребенку дают примерно 50 г глюкозы. Если у ребенка есть заболевание, то при глюкозной нагрузке эти показатели резко повышаются. Однако биохимические параметры нельзя сравнивать в количественном отношении, можно лишь констатировать, что активность митохондриальных ферментов повышена или, чаще, снижена. - В ходе исследований, - поясняет руководитель отдела врожденных и наследственных заболеваний МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, главный детский медицинский генетик МЗ РФ, доктор медицинских наук Петр Новиков, - также выяснилось, что существуют маркеры мышечной ткани. Как и зарубежные исследователи, мы стали проводить детям биопсию мышц: брали кусочек ткани и с помощью электронной и обычной световой микроскопии определяли наличие так называемых рваных красных волокон. Оказалось, что если в норме их 1%, то у больного - от 6 до 10%. Но поскольку биопсия мышц - процедура травматичная, мы совместно с лабораторией общей патологии нашего института (заведующий - доктор медицинских наук Владимир Сухоруков) разработали более простой способ выявления ферментов, участвующих в образовании энергии. А именно в лимфоцитах крови, с использованием гистохимической методики окрашивания частиц кристаллов, которые образуются в организме при митохондриальных заболеваниях. Оказалось, что по числу этих кристаллов можно судить о состоянии ферментов, обеспечивающих энергообмен. Совместные работы с итальянскими учеными подтвердили адекватность результатов, полученных с помощью данного анализа крови и биопсии. Необходимость в биопсии тканей отпала. Определение ферментов в лимфоцитах крови сильно облегчило жизнь маленьких пациентов: мы получили простой и дешевый метод диагностики - достаточно иметь микроскоп и набор реактивов. Однако исследователи пошли дальше, разработав количественную характеристику каждого из симптомов и биохимических показателей. Скажем, у ребенка мышечная слабость. Как ее оценить? Используется сжатие динамометра по 6 параметрам - от сильного до полной невозможности его сжать. Или содержание молочной кислоты: она может быть повышена на 1%, а может и на 50%. Каждому показателю была дана количественная характеристика, потом общая, из которой и вывели показатель нормы в баллах. Сегодня уже выделена целая группа болезней, сопровождающихся нарушением энергообразования и имеющих определенный набор клинических и биохимических признаков. Речь прежде всего идет о таком важном субстрате, как обмен жирных кислот (как известно, при их распаде в митохондриях образуется большое количество энергии). Кстати, для определения продуктов распада кислот исследователям пришлось обратиться в Московский антидопинговый центр, у которого есть хроматомасспектрометр - прибор, выявляющий пикамоли вещества. Энергетическая подпитка В МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ научились не только диагностировать митохондриальные патологии, но и лечить их. Причем наши медики в отличие от зарубежных не просто применяют те или иные лекарства, но и оценивают их эффективность по клиническим и биохимическим показателям. Комплекс препаратов направлен на восстановление, поддержание функций энергообеспечения клетки. - Раньше, - поясняет П.Новиков, - мы через аптечную сеть покупали импортные препараты карнитивного ряда, что дорого. Нам помогла одна российская фирма, создавшая более дешевый отечественный аналог. Препарат испытан в нашей клинике. Были также разработаны комплексы лечебного питания, а они для каждого вида патологии разные: при нарушении жирных кислот один, пировиноградной - другой. Скажем, при определенном заболевании надо исключить лицин. Делается специальная смесь аминокислот без лицина, и ребенок питается только ею. За рубежом такие продукты уже есть много лет, но они очень дорогие. Разработаны учеными и наборы медикаментозных средств, в основном витаминов. Без многих из них, например В1, В2, РР, митохондриальные ферменты не могут работать и генерировать энергию. В больших дозах эти витамины оказывают очень хороший положительный эффект - порядка 70-90%. Есть группа больных, которых пытаются лечить с помощью введения ферментов, отсутствующих в организме. Но это непросто: фермент надо получить в чистом виде, доставить по назначению. Это, скорее, лечение будущего. Со временем, вероятно, будет реализовано и другое перспективное направление - исправление генных дефектов путем введения нормально работающего гена. Но пока таких методик нет ни у нас, ни за рубежом. Сколько больных с митохондриальными патологиями, трудно сказать точно. По оценкам, 1 на 10 тыс. детей. Но если взять отдельно нарушение обмена органических кислот, это, по зарубежным данным, уже 1 на 1000 новорожденных, нарушение обмена жирных кислот - 1 на 3000. Во многих странах сейчас ставится вопрос о массовом обследовании новорожденных на эти заболевания. У нас из-за дороговизны подобное пока невозможно - нет специальных приборов, подготовленных кадров, а главное - промышленной базы для выработки необходимых диетических продуктов. - Когда мы принимаем детей с подозрением на митохондриальные заболевания из разных районов России, а специалисты на местах уже сориентированы на определенные признаки, - говорит П.Новиков, - оказывается, что в 70% случаев мы изменяем диагноз. Ребенок поступает с миопатией, а здесь ему ставят диагноз "митохондриальная болезнь", скажем, митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, судорожный синдром. Сейчас таких болезней известно около 40. Прогноз на будущее Итак, заболевание установлено, назначено лечение. Но родителей волнует: будет ли у следующего ребенка подобный недуг? - Вопрос сложный, - отвечает П.Новиков. - Определенных законов наследования митохондриальных болезней нет. Конечно, мы уточняем наличие этого заболевания в родословной пациента. Скажем, был родственник, который страдал эпилепсией, но он не ходил, имел порок сердца - эти симптомы характерны для митохондриальной патологии, человеку просто ставили неверный диагноз. Если установлено, что недуг имеет наследственную форму, то мы определяем заболевание с молекулярных позиций. Сейчас совместно с Медико-генетическим научным центром РАМН начали определять повреждение генов в митохондриях - не всех 16 тыс., но часть выявляем. Если у ребенка один ген поврежден, даем совет матери: она может еще рожать, но на разных стадиях беременности надо взять у плода кровь на исследование и проверить, есть ли дефект этого гена в митохондрии. Дальше каноны нашей генетики гласят: мы должны разъяснить матери, что есть поражение плода и будет заболевание, сопровождающееся, скажем, поражением ЦНС, сердца. Но вынашивать плод или нет, решают родители. Если больного ребенка сохраняют, скажем, по религиозным соображениям (такие случаи у нас были), с первых дней его жизни включаются все наши комплексы и методики - это раннее лечение, предупреждающее развитие тяжелых осложнений. Но болезнь будет сохраняться: основной фактор - генный дефект - не устранен. Увы, пока мы не можем лечить плод, хотя в перспективе по аналогии с другими заболеваниями это будет возможным. Вячеслав СВАЛЬНОВ, корр. "МГ". |