Облитерирующий бронхиолит

Применение антибиотиков и других лекарственных средств, воздействие на организм человека различного рода химических препаратов (биостимуляторов, дефолиантов, гербицидов и пестицидов) существенно повлияло на иммунологический статус населения, изменило структуру патологии, с которой приходится сталкиваться врачу в повседневной клинической практике. Наряду с туберкулезом, все больший удельный вес в легочной патологии сегодня занимают болезни неизвестной этиологии, повысился удельный вес саркоидоза, гистиоцитоза, фиброзирующего альвеолита, коллагенозов и других заболеваний, относимых прежде к разряду казуистики. Появились новые, неизвестные или мало известные ранее заболевания, такие как фиброзирующий альвеолит, экзогенный аллергический альвеолит, альвеолярный протеиноз, группа коллагеновых болезней и пр. В последнее время большое внимание ученых и практических врачей приковано к болезням малых дыхательных путей, в частности к особой разновидности легочной патологии - облитерирующему бронхиолиту, представляющему серьезную проблему для диагностики и лечения.

Облитерирующий бронхиолит (ОБ) - это полиэтиологичное заболевание, характеризующееся распространенным фиброзом и облитерацией мелких дыхательных путей. ОБ относится к категории обструктивных болезней малых дыхательных путей. Характерной особенностью его является развитие грануляционных разрастаний в виде бляшек или почек в дистальных дыхательных путях - бронхиолах, распространяющихся на альвеолярные ходы и альвеолы. В последующем развиваются фиброз и облитерация мелких дыхательных путей, вследствие чего нарастает дыхательная недостаточность. Это состояние описывается также под названием "облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией" (ОБОП), поскольку в зоне облитерации мелких дыхательных путей часто развивается организующаяся пневмония.

Учитывая неопределенность патогенеза этого заболевания и принимая во внимание весь комплекс изменений, для того чтобы отделить это состояние от обычной инфекционной пневмонии с исходом в пневмосклероз, A.G.Davison и соавт. (1983) описали эту болезнь под названием "криптогенный организующийся пневмонит" (КОП).

Природа облитерирующего бронхиолита неизвестна, инфекционные возбудители болезни не установлены, поэтому в большинстве случаев говорят об идиопатическом ОБ.

Облитерирующий бронхиолит может быть следствием неразрешившейся пневмонии, экзогенного аллергического альвеолита или одним из проявлений легочного поражения при коллагеновых болезнях, в частности ревматоидного артрита, системной красной волчанки и пр. Толчком к развитию ОБОП может стать ингаляция токсических веществ, особенно если они водорастворимы. Описано сочетание облитерирующего бронхиолита с гранулематозом Вегенера, синдромом Шегрена, болезнью Стивенса - Джонсона.

В последнее время в связи с развитием трансплантологии появилось большое число публикаций с описанием Об у больных после пересадки комплекса сердце - легкие, костного мозга и других органов. Считается, что данный синдром представляет собой проявление хронической реакции отторжения. По мнению некоторых авторов, ОБ развивается у 2/3 реципиентов. Использование мощных иммунодепрессантов, таких как циклоспорин, азатиоприн, кортикостероиды, позволило значительно снизить частоту развития ОБ с 80% до 20-50% у больных после трансплантации легких. Тем не менее сегодня ОБ считается одним из основных препятствий на пути получения долгосрочных результатов пересадки легких. Что касается пересадки костного мозга у больных с лейкозом или апластической анемией, то механизм развития ОБ у этих больных может быть связан не только с реакцией отторжения, но и с применением медикаментозных средств и сопутствующей инфекцией на фоне сниженного иммунитета.

Облитерирующий бронхиолит может развиться практически в любые сроки после трансплантации, хотя наиболее типичным является начало заболевания через 8-12 и более месяцев после операции. Сообщается о повторных трансплантациях в связи с развитием ОБ в пересаженных легких.

Многие авторы связывают развитие облитерирующего бронхиолита с инфекцией, например вирусных инфекций, тропных к синцитиальному эпителию мелких дыхательных путей (респираторный синцитиальный вирус, цитомегаловирус, вирусы парагриппа, аденовирус, риновирус, коронавирус и др.), к которым особенно восприимчив больной после трансплантации.

ОБ может развиваться после приема некоторых лекарственных препаратов, в результате радиационных повреждений после лучевой терапии. Описаны случаи бронхиолита в сочетании с воспалительными заболеваниями толстой кишки (язвенный колит и болезнь Крона). Однако в большинстве случаев не удается установить связь возникновения ОБ с какими-либо внешними или внутренними агентами. В таких случаях его называют идиопатическим или криптогенным. Учитывая столь большое многообразие различных по своей сути заболеваний, на фоне которых развивается ОБ, есть основания полагать, что он является выражением неспецифической стереотипной реакции на различные повреждающие агенты. Возможно, одной из причин развития ОБ является хроническая ишемия трансплантированного легкого, связанная с поражением сосудов при реакции отторжения.

Началом процесса может быть некроз бронхиолярной стенки, обнажение базальной мембраны, за которыми следует избыточная продукция различных регуляторных пептидов: факторов роста, цитокининов и адгезивных молекул.

Ультраструктурные исследования J.L.Myers и A.A.Katzenstein (1988) показали, что морфологические изменения начинаются с некротических явлений бронхиолярного эпителия. Вследствие отторжения некротизированного эпителия происходит обнажение базальной мембраны. Параллельно этому идут репаративные процессы, проявляющиеся в виде развития бляшковидных, полипоидных, почковидных разрастаний грануляционной ткани внутри бронхиол. Процесс распространяется на альвеолярные ходы и альвеолы. Межуточная ткань долгое время остается интактной. Тем не менее развитие внутрибронхиолярной и перибронхиолярной соединительной ткани ведет к обструктивным и констриктивным явлениям, нарушающим процесс легочной вентиляции. В результате избыточного развития соединительной ткани происходят концентрическое сужение и облитерация преимущественно терминальных бронхиол и альвеолярного аппарата. В итоге участки, смежные с зоной поражения бронхиол, теряют воздушность, спадаются и организуются, к ОБ присоединяется организующаяся пневмония.

По мнению ряда исследователей (С.Авдеев и соавт., 1998, и др.), в основе столь необычной реакции мелких дыхательных путей лежит своеобразная аутоиммунная агрессия, то есть та же цепь событий, что и при других аутоимунных заболеваниях. Возможно, одним из факторов развития ОБ является хроническая ишемия трансплантированного легкого, связанная с поражением сосудов при реакции отторжения.

Заболевание начинается остро или подостро, появляются признаки катара верхних дыхательных путей - кашель, одышка, лихорадка или субфебрильная температура, слабость, недомогание. Кашель носит малопродуктивный характер. Кардинальным признаком ОБ является прогрессирующая одышка. Сначала она появляется только при физической нагрузке, однако довольно быстро нарастает, и в последующем больные задыхаются даже при малейшем напряжении. На поздних стадиях заболевания вследствие дыхательной недостаточности развивается цианоз, отмечается выраженное напряжение при дыхании вспомогательных респираторных мышц шеи, "пыхтящее" дыхание, что дало повод С.Burke и соавт. (1984) назвать больных ОБ "синими пыхтельщиками". Примерно у двух третей пациентов в легких отчетливо выслушиваются сухие свистящие хрипы, особенно в базальных отделах. По мере вздутия легких дыхание ослабевает и хрипы практически исчезают. Обычно наблюдается ускоренная СОЭ. Т.Спичак (1996) отмечает, что у детей при ОБ в обоих легких выслушивается обилие мелкопузырчатых хрипов. Функциональные исследования показывают нарушения вентиляции рестриктивного характера и снижение газообмена.

Кровохарканье при ОБ наблюдается редко. В группе больных, изученных G.R.Epler и соавт. (1985), кровохарканье имело место только в 2% случаев. В то же время из пяти больных, описанных J.Murphy и соавт. (1998), трое предъявляли жалобы на кровохаркание. B.J.Mroz и соавт. (1997) представили два наблюдения с массивным кровотечением, которое явилось первым признаком заболевания.

G.Devouassoux и соавт. (2002) при изучении группы больных после трансплантации легких установили с помощью бронхиолоальвеолярного лаважа наличие множества нейтрофилов, количество которых коррелировало со степенью тяжести бронхиолита. J.F.Cordier c соавт. (1989) нашли у больных с облитерирующим бронхиолитом в промывных водах повышенное количество как лимфоцитов, так и полинуклеаров.

А.Чучалин и А.Черняев 2003) выделяют острые (экссудативные) и хронические (продуктивно-склеротические) бронхиолиты. Острый бронхиолит либо подвергается обратному развитию, либо переходит в хроническое состояние. Среди хронических бронхиолитов выделяют респираторный, фолликулярный и диффузный панбронхиолит.

Кроме того, бронхиолиты делят на пролиферативные и констриктивные. Первые характеризуются бронхиолярным и перибронхиолярным воспалением, результатом которого является организация внутрипросветного экссудата или развитие грануляционных полипов. В большинстве случаев у подобных больных развивается организующаяся пневмония. Клинически эта форма характеризуется рестриктивными явлениями.

Указанные гистологические типы часто коррелируют с разными типами рентгенологической картины. Пролиферативный бронхиолит рентгенологически проявляется в виде нечетко очерченных участков консолидации легочной ткани. Вторая форма ОБ характеризуется развитием концентрического фиброза, вызывающего заметное сужение бронхиол при отсутствии внутрипросветных грануляционных полипов и сопутствующего воспаления.

Рентгенологическая картина ОБ полиморфна. Согласно данным M.Zompatori и соавт. (1997), примерно в 50% случаев на обычных рентгенограммах не выявляется никаких изменений, а компьютерная томография позволяет выявлять до 80% случаев ОБ. В то же время S.P.Padley. и соавт. (1992) считают, что высокоразрешающая компьютерная томография позволяет выявлять 100% изменений в легких.

Все рентгенологические признаки ОБ делятся на прямые и косвенные. Прямые признаки - сужение бронхиол и почковидные пролифераты внутри их просвета выявляются не более чем в 10-20% случаев. Патологически измененные бронхиолы выявляются как трубчатые, узелковые или древовидно ветвящиеся структуры. При развитых формах ОБ наблюдаются утолщение стенок и расширение просвета бронхов, то есть типичная картина бронхоэктазии.

Непрямые признаки являются отображением измененной легочной ткани дистальнее перекрытых воздухоносных путей. Они включают воздушные ловушки, субсегментарные ателектазы, центрилобулярную эмфизему и узелковые образования.

В рентгенопозитивных случаях облитерирующий бронхиолит проявляется несколькими синдромами. В одних случаях наблюдается повышение прозрачности одного или обоих легких. В других - имеет место картина так называемого матового стекла, то есть слабоинтенсивное понижение пневматизации в виде географической карты. Характерно также наличие одиночных или множественных фокусов консолидации легочной ткани. Иногда наблюдается диффузное интерстициальное поражение легких. Наиболее частой формой является многофокусное поражение легочной ткани обоих легких. Большинство исследователей отмечают мигрирующий и рецидивирующий характер легочных инфильтратов. Характерно вздутие одного или обоих легких, уменьшение объема пораженного легкого. При динамической компьютерной томографии выявляется симптом воздушной ловушки.

Как полагают некоторые авторы, облитерирующий бронхиолит лежит в основе однолегочной эмфиземы - так называемого синдрома Маклеода, при котором происходит вздутие более или менее ограниченных участков легких легкого. В рентгенологическом изображении при этом определяются повышение прозрачности и обеднение сосудистого рисунка сегментарного или долевого характера. Для синдрома Маклеода характерны асимметрия рентгенологической картины, обеднение легочного рисунка и повышение прозрачности одного легкого по сравнению с другим. Объем пораженного легкого при этом не изменен или несколько уменьшен. Денситометрическая оценка плотности легочной ткани показывает, что в районе вздутия коэффициент абсорбции снижается до -940. На полном выдохе воздушность, а соответственно, и оптическая плотность пораженных участков не меняется на фоне спавшейся легочной ткани.

Многие авторы отмечают определенное сходство клинических, рентгенологических и патоморфологических изменений при неспецифической интерстициальной пневмонии, идиопатическом легочном фиброзе и ОБ, которые относятся к одной категории болезней, характеризующихся развитием диффузного легочного фиброза, нарастающей респираторной недостаточностью и плохим прогнозом.

K.Nishimura и соавт. (1989) указывают на большое сходство облитерирующего бронхиолита с интерстициальной пневмонией. Несмотря на то, что ОБ первоначально описан как заболевание инфильтративного характера, существуют две проблемы, определяющие сходство и различие этих заболеваний. Во-первых, при обоих заболеваниях имеет место ретикулярная сетка, свидетельствующая об интерстициальном процессе. Во-вторых, при интерстициальной пневмонии примерно в половине случаев на рентгенограммах определяются очаговые изменения альвеолярного характера. Это обстоятельство затрудняет дифференциальную диагностику. Для интерстициальной пневмонии характерны участки уплотнения легочной ткани крупно- и мелкокистозного сотового характера, которые не наблюдались при ОБ.

S.Nagai и соавт. (1998) провели сравнительное исследование с помощью компьютерной томографии трех групп названных болезней. В число изученных пациентов вошли 31 больной с неспецифической интерстициальной пневмонией, 16 больных с облитерирующим бронхиолитом и 64 больных с идиопатически легочным фиброзом. При бронхоальвеолярном лаваже отмечен лимфоцитоз у больных с ОБ и неспецифической интерстициальной пневмонией. При неспецифической интерстициальной пневмонии авторы отметили уменьшение объема легких в 29,9% случаев и наличие сотовой дисплазии у 25,8% больных. Авторы не обнаружили подобных изменений при ОБ. Прогноз при лечении больных с клеточной инфильтрацией более благоприятный по сравнению с теми больными, у которых был выражен фиброз. Идиопатическую интерстициальную пневмонию можно отличить от идиопатического легочного фиброза и облитерирующего бронхиолита.

S.J.Kim и соавт. (2003) при обследовании 31 пациента с криптогенной организующейся пневмонией при компьютерной томографии в 90% случаев обнаружили симптом матового стекла, а полную потерю пневматизации (консолидацию) у 87% больных. При этом локализация симптома матового стекла носила случайный характер, в то время как очаги консолидации располагались преимущественно субплеврально и перибронховаскулярно. У 19% изученных больных на компьютерных томограммах высокого разрешения авторы наблюдали весьма специфичный "симптом обратного гало" в виде участка матового стекла, окруженного ободком уплотнения легочной ткани полулунной или кольцевидной формы.

J.-F.Cordier и соавт. (1989) среди изученных ими 16 больных с ОБ выделили три группы. В первой группе клиническое течение характеризовалось подострым началом с кашлем, лихорадкой, похуданием, умеренно выраженной одышкой, высоким СОЭ. При рентгенологическом исследовании этих больных в легких обнаружены множественные мигрирующие очаги воспалительного характера. Все пациенты выздоровели после лечения кортикостероидами, однако очень скоро наступали рецидивы. Во второй группе при рентгенологическом исследовании в легких были выявлены солитарные фокусы уплотнения легочной ткани, весьма похожие на периферический рак. После хирургического удаления этих образований рецидивов не наступило. Третью группу составили больные с более выраженной клинической картиной: острое начало, более выраженная одышка, хрипы выслушивались по всем легочным полям. В легких выявлялись диффузные изменения интерстиции с очаговыми уплотнениями легочной ткани или без них. После проведения кортикостероидной терапии улучшение отмечено мене чем у половины больных.

D.P.Naidich и соавт. (1999) выделили четыре типа изменений рентгенологической картины, выявляемой на компьютерных томограммах высокого разрешения. Для первого типа характерны узелковые уплотнения на концах бронховаскулярных делений, напоминающие дерево с почками (tree in bud). Этот тип впервые описали M.Akira с соавт. (1988). Подобная картина характерна для бронхиолита инфекционного генеза; второй тип характеризуется наличием маленьких слабоинтенсивных центрилобулярных узелков, рассеянных по всем легочным полям, без формирования картины дерева с почками. По мнению D.P.Naidich и соавт. (1999), подобные изменения характерны для аллергического пневмонита; третий тип характерен для ОБОП. Гистологическая картина характеризуется наличием грануляционных полипов в дыхательных бронхиолах и альвеолярных ходах. Консолидированные участки организовавшейся пневмонии могут перемежаться с полями менее интенсивного понижения прозрачности типа матового стекла; для четвертого типа характерно повышение прозрачности легких. В этой группе находятся больные с облитерирующим или констриктивным бронхиолитом. Подобные изменения обычно развиваются у больных после трансплантации комплекса сердце - легкие.

M.Zompatori и соавт. (1997) на основании высокоразрешающей компьютерной томографии выделили четыре синдрома: 1) преимущественно узловые уплотнения типа дерева с почками; 2) участки полной потери воздушности (консолидация) или понижение пневматизации типа матового стекла; 3) мозаичная олигемия с экспираторной ловушкой и 4) смешанные изменения. Наиболее типичной для ОБ является мозаичность воздухонаполнения легких, выявляемая на компьютерных томограммах высокого разрешения в виде неоднородного слабоинтенсивного понижения прозрачности легочных полей, симптома воздушной ловушки, выявляемого в фазе глубокого выдоха.

K.S.Lee и соавт. (1994) на основании изучения 43 пациентов с ОБ установили, что наиболее частой формой легочных поражений при этом заболевании являются фокусы консолидированной пневмонии (79%), которые определялись либо в изолированном виде, либо в сочетании с другими формами поражения легочной ткани, такими как симптом матового стекла, диффузного усиления легочного рисунка и пр. Пневмонические фокусы располагались преимущественно субплеврально или перибронховаскулярно. Симптом матового стекла был отмечен в 60% случаях.

По данным S.P.Jensen и соавт. (2002), наиболее частыми рентгенологическими признаками ОБ являются утолщение бронхиальной стенки, симптом воздушной ловушки, симптом матового стекла, картина мозаичного снижения прозрачности.

Распад узловых образований при ОБ встречается редко. Так, в группе больных, описанных G.R.Epler и соавт. (1985), деструкция пневмонических фокусов имела место не более чем в 5% случаев.

J.Murphy и соавт. (1998) описали пять случаев ОБ с рентгенологической картиной, весьма похожей на периферический рак. У всех пяти больных на рентгенограммах и компьютерных томограммах в легких выявлялись солитарные узловые образования с неровными контурами, с наличием спикул по окружности. В двух случаях в узловых образованиях имели место полости деструкции. J.F.Cordier и соавт.(2002) отметили наличие полости распада у одного больного из пяти, у которых имели место солитарные фокусные образования организованной пневмонии при ОБ (1989). М.Haro и соавт. (1995) и M.Froudarakis (1995) описали по одному наблюдению ОБ в виде множественных узловых образований с полостями распада.

Бронхоскопия в диагностике ОБ малоинформативна, поскольку патологические изменения локализуются в мелких дыхательных путях, недоступных для эндоскопии. Вместе с тем бронхологическое исследование имеет определенное значение, поскольку оно позволяет выполнить бронхоальвеолярный лаваж и получить материал для биопсии и цитологического исследования.

В большинстве случаев окончательный диагноз может быть уверенно поставлен только на основании бактериологического и цитологического исследования материала, получаемого путем брохоальвеолярного лаважа, трансбронхиальной или открытой биопсии. Тщательный анализ изменений пневмоцитов, макрофагов, миофибробластов и эндотелиальных клеток во многих случаях позволяет установить правильный диагноз. Для ОБ характерно наличие в просвете бронхов свободных соединительнотканных почек, содержащих воспалительные клетки, фибробласты и многочисленные пенистые макрофаги.

Наиболее надежные результаты при различных формах ОБ дает гистологическое исследование материала, полученного путем открытой биопсии легкого.

Облитерирующий бронхиолит трудно поддается лечению, прогноз заболевания неблагоприятный. Поскольку в основе заболевания лежит развитие грубых фиброзных изменений в мелких дыхательных путях, применение антибиотиков дает малоутешительные результаты. Как отмечают С.Авдеев и соавт. (1998), несмотря на проведение в посттрансплантационном периоде иммуносупрессии по современной схеме с использованием трех препаратов - преднизолона, циклоспорина и азатиоприна, примерно у трети пациентов все равно развивается ОБ. Целью лечения таких больных, по мнению I.Paradis и соавт. (1993), является не восстановление нормального морфофункционального состояния легких, а стабилизация воспалительного и фибропролиферативного процессов и предотвращение дальнейшего прогрессирования заболевания.

Назначение глюкокортикоидов является терапией выбора (О.Авдеева и соавт., 1998; G.R.Epler и соавт.; 1985, T.Ezri, 1994. В группе больных с наличием в легких множественных пневмониеподобных очагов, описанных A.G.Davison и соавт. (1983), J.-F.Cordier и соавт. (1989), назначение кортикостероидов принесло временный эффект. В группе больных ОБОП с наличием в легких солитарных опухолевидных образований стойкий эффект удалось получить после резекции пораженных сегментов. G.R.Epler и соавт. (1985) в наблюдаемой ими группе пациентов с ОБОП, куда не вошли больные с трансплантаций органов, добились полного выздоровления 65% из них. Несмотря на столь пессимистический взгляд относительно результатов лечения и прогноза ОБ, указывается на важность дифференцирования этого заболевания с другими диффузными пневмофиброзами, прежде всего с идиопатическим легочным фиброзом и обычной интерстициальной пневмонией. Развивающиеся при ОБ изменения в бронхиальном дереве сходны с теми десквамативными и пролиферативными явлениями, которые наблюдаются при идиопатическом фиброзирующем альвеолите и простой интерстициальной пневмонии. Разница в том, что при ОБ, как правило, имеется заметный эффект от применения кортикостероидов, в то время как острый идиопатический фиброзирующий альвеолит, острая интерстициальная пневмония и обычная интерстициальная пневмония, по мнению J.L.Myers и A.A.Katzenstein (1988), обладают резистентностью к стероидам. По мнению авторов, разница в чувствительности перечисленных процессов к стероидной терапии объясняется преимущественной локализацией патологического процесса. При облитерирующем альвеолите процесс доминирует в мелких дыхательных путях, в то время как при идиопатическом легочном фиброзе, острой интерстициальной пневмонии и обычной интерстициальной пневмонии процесс носит более распространенный, диффузный характер. По мнению D.P.Naidich (1999), констриктивный бронхиолит сопровождается выраженной одышкой обструктивного характера и не поддается стероидной терапии.

В зависимости от количества фибрина в транссудате T.Yoshinouchi и соавт. (1995) выделяют два типа ОБОП. При первом типе фибрин отсутствует. В этих случаях процесс поддается стероидной терапии. При втором типе присутствует фибрин и фибробластоподобные клетки сходные с миофибробластами. Больные с подобными изменениями плохо реагируют на стероиды.

Однако в целом среди клиницистов сегодня господствует мнение, согласно которому стероидная терапия при ОБ является методом выбора.

Павел ВЛАСОВ,

профессор.

Кафедра лучевой диагностики Института повышения квалификации

Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем МЗ РФ.