Применение карбамазепина в лечении аменореи центрального генеза.
|
В основе нарушений репродуктивной функции центрального генеза часто лежит несостоятельность одного или нескольких механизмов гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений, в частности, нейромедиаторных [7].
Рядом исследователей детально описана и экспериментально подтверждена роль нейромедиаторов как адренергической, так и холинергической природы, принимающих участие в регуляции функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС) и обеспечении процесса фолликулогенеза и овуляции [2, 3, 5]. Наиболее изученными и значимыми нейромедиаторами являются норадреналин, серотонин, адреналин, дофамин, ГАМК, нейротензин и др. Все эти вещества несут нейрогенную информацию, необходимую для работы нейросекреторных нейронов, определяющих секрецию гонадотропинов и пролактина. Применяя фармакологические препараты, которые усиливают или блокируют действие нейромедиаторов, можно попытаться найти новый путь в решении вопроса восстановления репродуктивной функции у женщин с аменореей центрального генеза. Использование нейротропных препаратов и препаратов, влияющих на моноаминергические механизмы, может нормализовать изменения со стороны нервной системы, что приводит в свою очередь в определенном проценте случаев к восстановлению нарушенной репродуктивной функции [6, 9]. Внимание исследователей привлек карбамазепин, оказывающий выраженное противосудорожное, а также умеренное антидепрессивное и нормотимическое действие. Карбамазепин блокирует Na-каналы мембран нервных клеток, уменьшает активность возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата), усиливает тормозные ГАМКергические процессы, взаимодействует с центральными адельзиновыми рецепторами. Отмечено улучшение биоэлектрической активности головного мозга при обследовании пациенток со вторичной аменореей и нормализация ритма менструаций. В гинекологической практике возможность использования препаратов подобного механизма действия не исследовалась, что послужило предпосылкой для выполнения этого исследования. Целью исследования явилось изучение влияния карбамазепина на менструальную и репродуктивную функции женщин с аменореей центрального генеза. Материал и методы Обследованы 102 женщины с аменореей. Помимо общепринятых методов (сбор анамнеза, данные клинического осмотра, УЗИ органов малого таза), для уточнения генеза аменореи применяли следующие дополнительные исследования: а) определение гормонов в плазме крови (ЛГ, ФСГ, Е, Т, F, ДГА, ПРЛ, ТТГ, Т, Т) радиоиммунологическим методом; б) компьютерную электроэнцефалографию головного мозга с помощью программ BRAINSIS и BRAINLOC; в) рентгенографию черепа с прицельным исследованием турецкого седла; г) УЗИ щитовидной железы; д) магнитно-резонансную томографию головного мозга. С помощью дополнительных методов из обследования были исключены женщины с достоверно доказанной гиперпролактинемией (8,8%), с гиперандрогенией надпочечникового генеза (1,9%), с патологией щитовидной железы (2,9%). Дальнейшее обследование было проведено у 84 пациенток. Регистрацию ЭЭГ проводили в стандартных условиях — затемненной, защищенной от помех комнате в удобном кресле в положении пациентки сидя с закрытыми глазами. Применяли монополярный способ отведения биопотенциалов с размещением индифферентных электродов на мочках ушей. 16 активных электродов располагались в соответствии с международной системой 10—20, охватывая основные зоны полушарий мозга. Запись ЭЭГ вели в течение 5—10 мин при контроле уровня бодрствования. Использовали 16-канальный нейрограф "Нейросенсор", работающий на базе IВМ-РС 586 с установленными фильтрами на 32 Гц и постоянной времени 0.03. При изучении влияния тестовых доз регистрация ЭЭГ производилась до (контрольное обследование) и через 30 мин после приема препарата внутрь. Первичный анализ ЭЭГ осуществлялся с помощью программы BRAINSIS (автор — А.А. Митрофанов). Программный комплекс выполнял следующие функции: ввод в компьютер многоканальной ЭЭГ и ее визуальное редактирование, фильтрацию, выделение артефактов и их устранение из анализируемого отрезка ЭЭГ, спектральный и корреляционный анализ ЭЭГ и статистическую обработку полученных результатов. Результаты и обсуждение Анализ данных клинико-гормонального обследования позволил выделить среди пациенток две группы (см. таблицу). Основными параметрами различия между этими группами явились характер аменореи и концентрация гонадотропинов и Е в плазме крови. Так, у большинства (у 78%) больных первой группы имела место первичная аменорея, а у остальных женщин были лишь 2—3 самостоятельные менструации. Эта группа пациенток имела клинические признаки гипогонадизма: диспропорциональное телосложение, гипоплазию наружных и внутренних половых органов, плохо развитые вторичные половые признаки. При гормональном исследовании выявлены низкие концентрации гонадотропинов и Е в плазме крови (ЛГ — 4,52,9 МЕ/л; ФСГ — 4,22,6 МЕ/л; Е — 4,22,6 нмоль/л). Совокупность клинических и лабораторных данных обследования позволила отнести этих пациенток к группе больных с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью — ГГН (I группа классификации ВОЗ 1995). Результаты клинико-гормонального обследования
У подавляющего большинства (у 72%) пациенток второй группы имела место вторичная аменорея. Клинически больные характеризовались правильным женским фенотипом, хорошо развитыми вторичными половыми признаками. При гормональном исследовании выявлены соответствующие нормальным значениям для ранней фолликулярной фазы концентрации гонадотропинов и Е в плазме крови (ЛГ — 7,65,8 МЕ/л; ФСГ — 5,22,3 МЕ/л; Е — 13972,8 нмоль/л). Совокупность результатов обследования позволила диагностировать у пациенток второй группы гипоталамо-гипофизарную дисфункцию — ГГД (II группа классификации ВОЗ 1995). При исследовании биоэлектрической активности ЦНС зарегистрировано 2 типа ЭЭГ: 1-й — с выраженным альфа-ритмом и наличием пароксизмальной активности; 2-й — низкоамплитудные кривые со сглаженными региональными различиями. Компьютерный анализ ЭЭГ на основе дипольной модели позволил выявить зоны генерации пароксизмальных разрядов, обнаруженных в 1-м типе ЭЭГ, которые определялись в срединно-стволовых структурах мозга. Представленные результаты свидетельствуют о том, что для большинства больных с ГГН (84%) характерна низкоамплитудная ЭЭГ с невыраженным альфа-ритмом, а у пациенток с ГГД (83%) преобладала ЭЭГ с выраженным альфа-ритмом и наличием пароксизмальной активности. Анализ ЭЭГ у пациенток с ГГД, проведенный с помощью компьютерных программ BRAINSIS и BRAINLOC, свидетельствовал о наличии ирритативных явлений в срединно-стволовых структурах мозга. Таким образом, результаты исследования выявили четкую корреляцию между длительностью нарушений и степенью гормональной недостаточности, с одной стороны, и характером биоэлектрической активности ЦНС — с другой. Для больных с первичной аменореей и выраженной гонадотропной недостаточностью характерны низкоамплитудные ЭЭГ со стертыми региональными различиями, тогда как в группе пациенток с вторичной аменореей и нормальной концентрацией гормонов преобладала ЭЭГ с выраженным альфа-ритмом и наличием пароксизмальной активности в срединно-стволовых структурах мозга. Больным обеих групп был проведен двойной тестовый контроль по следующей схеме: исходная ЭЭГ — назначение плацебо — контроль ЭЭГ — назначение карбамазепина — контроль ЭЭГ. Каждая больная получала плацебо, после чего проводилось контрольное исследование ЭЭГ. При применении плацебо изменений биоэлектрической активности головного мозга не наблюдалось ни у одной пациентки двух групп. Положительный эффект препарата тегретол выражался в уменьшении разрядной активности на ЭЭГ у пациенток с ГГД, а у некоторых больных с ГГН было отмечено увеличение амплитуды альфа-ритма на фоне предыдущей диэнцефальной ЭЭГ-кривой. В дальнейшем пациентки с положительным результатом тестового контроля (37 женщин) получали тегретол в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 3—6 мес. Больные хорошо переносили лечение, отмечали улучшение настроения и сна. Из 37 женщин восстановление менструального цикла произошло у 25 (83%) больных: самостоятельно беременность наступила у 3 (13%) из них, у 22 (70%) беременность самостоятельно не наступила. У 12 (17%) женщин из 37 восстановление менструального цикла не произошло. Анализ полученных данных показал, что применение карбамазепина было неэффективно у 6 женщин с ГГН и у 6 — с ГГД, которые имели более длительный анамнез заболевания и более старший возраст. Общепринятым является применение гормональной заместительной терапии или индукторов овуляции с целью достижения беременности у больных с аменореей центрального генеза. Вместе с тем известно, что эти методы лечения дают кратковременный эффект и в подавляющем большинстве случаев не приводят к восстановлению собственной менструальной и репродуктивной функций. Использование препаратов нейромедиаторного действия — принципиально новый подход к лечению этого контингента пациенток, так как в случае положительного результата возможно полное излечение. Проведенное исследование показало, что лечение может быть эффективным лишь у женщин молодого возраста, с длительностью аменореи до 3 лет, при нормальных показателях гонадотропинов и Е в плазме крови и с определенным характером биоэлектрической активности мозга — ЭЭГ с хорошо выраженным альфа-ритмом и наличием пароксизмальной активности. Результаты тестового контроля могут являться критерием для выбора группы больных, перспективных для лечения карбамазепином. Выводы Для аменореи центрального генеза характерны два типа нарушений биоэлектрической активности ЦНС: а) низкоамплитудная ЭЭГ со сглаженными региональными различиями; б) ЭЭГ-кривая с хорошо выраженным альфа-ритмом и наличием пароксизмальной активности, при анализе которой выявляется зона ее генерации в срединно-стволовых структурах мозга. Характер биоэлектрической активности коррелирует с длительностью нарушений и степенью гормональной недостаточности. Наличие пароксизмальной активности и положительные изменения биоэлектрической активности головного мозга под влиянием карбамазепина могут служить прогностическим критерием возможности восстановления менструального цикла и генеративной функции карбамазепином у больных с длительностью аменореи до 3 лет. Выявление низкоамплитудной ЭЭГ-кривой при исследовании биоэлектрической активности ЦНС у женщин с длительным течением аменореи является неблагоприятным прогностическим признаком для репродуктивной функции. В.И. Кулаков, Г.Н. Авакян, Т.А. Назаренко, Э.Р. Довлетханова, О.М. Олейникова, Н.А. Зыряева Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН; кафедра нейрохирургии и нервных болезней Российского государственного медицинского университета, Москва Литература 1. Аничков С.В. Нейрофармакология. М: Медицина 1982; 9—10. 2. Бабичев В.Н. Нейроэндокринная регуляция репродуктив ной системы. Пущино 1995; 240. 3. Игнатков В.Я. Моноаминергические механизмы регуляции гонадотропной функции гипофиза: Автореф. дис. ... … д-ра мед. наук. М 1989; 43—45. 4. Вейн А.М., Соловьева А.Д. Лимбико-ретикулярный комплекс и вегетативное регулирование. М: Наука 1973; 266—267. 5. Дедов И.И., Дедов В.И. М: Медицина 1992; 36—42. 6. Ефремова Л.Д. Применение препарата дифенин с целью восстановления репродуктивной функции у пациенток с синдромом поликистозных яичников: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1993; 130. 7. Игнатков В.Я. и др. Лечение больных с нарушением овуляторной функции центрального генеза препаратами, влияющими на адренергические механизмы. Акуш и гин 1990; 4: 28—32. 8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакологии для врачей. Изд. 13-е. Харьков 1997; 34—41. 9. Сотникова Е.И., Фанченко Н.Д., Щедрина Р.Л., Назаренко Т.А., Колодько В.Г., Муланбаева С.М. Гипогонадотропная форма аменореи. Принципы индукции овуляции. Акуш и гин 1995; 3: 21—25. 10. Robert Y. Moore, Samuel S.L. Reprod endocrinol 1998; 137—138, 613—616. 11. Philip N. Patsalos. Women and epilepsy. London 1991; 137—151. 12. Gibbs R.B. Estrogen and nerve growth factor-related system in brain. Ann NY Asad Sci 1994; 743: 165—199. 13. Halasz B. Introduction to neuroendocrinology In: The Dopaminergic system. Ed by E. Fluckiger, E.E. Muller, M.O. Thorner. Berlin 1985; 1—11. 14. Gibbs R.B. Impairment of basal forebrain cholinergic neurous associated with aging and longterm loss of ovarian function. J Exp Neurol 1998; 151: 2: 289—302. 15. Backstrom T., Zetterlund B., Blom S., Romano M. Effects of intravenous progesterone infusions on the epileptic discharge frequoney in women with partial epilepsy. Arch Neurol Scand 1984; 69: 240—248. |
