Влияние метформина на эндокринную и репродуктивную функцию у женщин.
|
В последние годы синдром поликистозных яичников (СПКЯ) стал рассматриваться как метаболический синдром с наличием эндокринных, метаболических нарушений, с возможным развитием гипергликемии, дислипидемии, гипертензии и связанных с ними таких заболеваний, как инсулиннезависимый сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания [2].
Углубленное изучение особенностей регуляции стероидогенеза в яичниках показало значение инсулиноподобных факторов роста (соматомединов) в этой регуляции, что явилось основой для формирования концепции о значении инсулинорезистентности в патогенезе СПКЯ [7, 12]. C. Burghen и соавт. [5] первыми описали взаимосвязь гиперинсулинемии и гирсутизма у больных с СПКЯ. С этого периода основной интерес исследователей направлен на изучение связей между ожирением, гиперандрогенией, инсулинорезистентностью и формирования метаболических нарушений при СПКЯ [11]. Если предыдущие работы носили в основном исследовательский характер, то в последние годы появились сообщения о возможном клиническом решении проблемы инсулинорезистентности при СПКЯ. Эти сообщения касаются применения препаратов, снижающих периферическую инсулинорезистентность. Наиболее распространенным в клинической практике является препарат класса бигуанидов — метформин. Бигуанид метформин блокирует глюконеогенез в печени. Предполагается, что повышение уровня инсулина коррелирует с активацией 17a-гидроксилазы яичника, и это в свою очередь способствует развитию гиперандрогении [2]. Лечебный эффект метформина объясняется снижением уровня инсулина и блокированием этого патологического процесса. В работах A. La Marca и соавт. [9] и в некоторых других исследованиях показана клиническая эффективность метформина, выражающаяся в снижении инсулинорезистентности, нормализации дислипидемии, гиперандрогении. Это способствовало у части женщин восстановлению овуляции и наступлению беременности или более успешному использованию индукторов овуляции [8]. Однако клинические работы пока единичны, представленные результаты спорны и неоднозначны, что обусловливает актуальность проведения исследований в этой области. Цель настоящего исследования — выявить наличие гиперинсулинемии у пациенток с СПКЯ и оценить эффективность использования препарата метформин для восстановления эндокринной и репродуктивной функций. Материал и методы Обследовано 30 больных репродуктивного возраста (25±2,8 года). Диагноз СПКЯ был поставлен на основании следующих критериев: 1) нарушение менструального цикла по типу олигоменореи (задержка менструаций от 1,5 до 6 мес); 2) ановуляция; 3) гирсутизм и гиперандрогения; 4) повышенный индекс отношения ЛГ/ФСГ; 5) ультразвуковые признаки СПКЯ при трансвагинальной эхографии. Из исследования были исключены пациентки с дисфункцией коры надпочечников, гиперпролактинемией, нарушением функции щитовидной железы, андрогенпродуцирующими опухолями яичников и надпочечников, аденомами гипофиза, болезнью Кушинга. Пациентки не получали каких-либо препаратов в течение месяца до проведения исследования. При осмотре больных и клиническом обследовании определяли следующие параметры: тип телосложения, степень развития вторичных половых признаков, характер оволосения и гирсутное число по шкале Ферримана—Голвея; индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался как отношение массы тела к длине тела, возведенной в квадрат (кг/м). Определяли отношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ), при этом окружность талии (ОТ) измеряли между краем нижнего ребра и крестцовым отделом подвздошной кости, окружность бедер (ОБ) — ниже больших бедренных бугров. Обращали внимание на наличие нигроидного акантоза — шероховатые гиперпигментированные участки кожи в местах повышенного трения кожи и в складках. Концентрацию гормонов в плазме крови определяли с помощью наборов тест-систем фирмы "Хоффманн-Ла Рош". За нормативные показатели принимали результаты, полученные в лаборатории эндокринологии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии (НЦ АГиП) РАМН. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили аппаратом "Брюль" трансвагинально; разрешающая способность датчика 7,5 МГц. Признаками поликистозных яичников считали параметры, разработанные в отделении функциональной диагностики НЦ АГиП РАМН [1]. Всем пациенткам дважды — до лечения и после 3-месячного приема метформина проводили нагрузочный тест с глюкозой. Кровь из локтевой вены брали натощак, затем пациентка выпивала раствор, содержащий 75 г глюкозы, после чего через каждые 20 мин в течение 3 ч брали порции крови. В течение проведения пробы через локтевую вену медленно вводили 0,9% физиологический раствор. В исходных пробах определяли концентрацию гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), андрогенов (Т, ДГА), 17-гидроксипрогестерона (17-ОП), пролактина (ПРЛ), кортизола (К), инсулина и глюкозы. При последующих взятиях крови определяли содержание инсулина и глюкозы. При сравнении полученных данных анализировали исходные и конечные (после лечения) результаты концентрации гормонов, отношение содержания инсулина к глюкозе (И/Г) в каждой из исследуемых точек. Данные о содержании в крови инсулина и глюкозы, полученные в результате проведенного глюкозотолерантного теста, представляли в виде кривых. Для сравнительного анализа использовали математический параметр, рассчитанный с помощью специальной компьютерной программы, обозначаемый как "площадь под кривой" инсулина и глюкозы до и после лечения. Контрольную группу составили 15 женщин того же возраста с нормальной менструальной и репродуктивной функцией. Препарат метформин (сиофор-500 "Berlin-Chemie A.G.", Германия) назначали больным в дозе 1500 мг (500 мг 3 раза в день) в течение 12 нед, после чего проводили контрольное обследование пациенток. В процессе лечения оценивали переносимость препарата, наличие и характер побочного действия по субъективным ощущениям больных. Клиническую эффективность лечения определяли по динамике потери массы тела, ИМТ и отношения ОТ/ОБ, восстановлению менструального цикла, наступлению беременности. Функцию яичников оценивали по результатам тестов функциональной диагностики, динамического ультразвукового контроля за ростом фолликула в яичниках и состоянием эндометрия. Овуляторность менструального цикла подтверждали определением прогестерона в плазме крови на 21—23-й день цикла. Проводили статистический анализ полученных данных, используя прикладные компьютерные программы. Результаты и обсуждение В табл. 1 приведены клинико-лабораторные характеристики обследованных больных Как следует из таблицы, больные длительно (с менархе) имели нарушения менструального цикла, первичное бесплодие и клинико-гормо нальные параметры, соответствующие СПКЯ. Обращает на себя внимание тот факт, что у 80% женщин масса тела была избыточной, о чем свидетельствуют ИМТ (29±0,9 при норме 20—26) и висцеральный тип распределения подкожной жировой клетчатки (ОТ/ОБ 0,95±0,05 при норме <0,83); у 10 больных выявлен нигроидный акантоз. Указанные клинические симптомы являются признаками инсулинорезистентности [13]. Таблица 1. Клинико-лабораторные характеристики обследованных больных (n=30)
Все больные считали себя соматически здоровыми. Пациентки были обеспокоены в первую очередь отсутствием беременности и нарушением менструального цикла, а также наличием повышенной массы тела и избыточного оволосения. Состояние здоровья пациенток оценивали с помощью следующих исследований: электрокардиографии, суточного мониторирования артериального давления, определения липидного состава крови. Существенных изменений в изучаемых параметрах не выявили. Лишь у 1 женщины (возраст 32 года) отмечена гипертензия. Таким образом, несмотря на имеющийся СПКЯ, у пациенток не было выявлено существенных соматических расстройств, что связано, по всей видимости, с молодым возрастом обследованной группы больных. Немаловажным является и то, что практически все пациентки (98,7%) были обеспокоены наличием избыточной массы тела и пытались снизить ее путем диеты, физических упражнений, приема различных рекламируемых средств. Однако эти попытки не имели успеха или успех был кратковременным. Все больные до момента настоящего исследования лечились по поводу нарушения менструального цикла и бесплодия: 60% больных получали гестагены и синтетические прогестины, у 70% была проведена стимуляция овуляции кломифенцитратом, у 40% произведена клиновидная резекция яичников, у 80% использовались 2—4 из перечисленных методов лечения. Восстановления менструальной и репродуктивной функций достигнуто не было. В табл. 2 представлены результаты глюкозотолерантного теста у исследуемых больных. Представленные данные свидетельствуют о том, что исходные значения инсулина и глюкозы не отличались достоверно от таковых в контрольной группе, показатели содержания глюкозы в исследуемой и контрольной группах достоверно различались через 1,5 ч исследования, однако в конечной точке исследования эти значения различались недостоверно. "Площади под кривой" для глюкозы в исследуемой и контрольной группах достоверно не различались, хотя в исследуемой группе этот показатель был несколько выше. Содержание инсулина в исследуемой группе было значительно выше, чем в контрольной; достоверно различались "площади под кривой" для инсулина и отношения инсулина к глюкозе. Следовательно, присутствие гиперинсулинемии у большинства (87%) больных с СПКЯ в исследуемой группе может свидетельствовать о наличии инсулинорезистентности у них. Таблица 2. Результаты глюкозотолерантного теста у больных с СПКЯ до и после лечения метформином
*р<0,05. Пациентки хорошо переносили лечение метформином, незначительные побочные явления в виде диареи и диспепсии наблюдались первые 2—3 дня приема препарата и в последующем купировались самостоятельно. Снижение массы тела на 5—15 кг (в среднем на 10 кг) мы наблюдали у 90% женщин. Индекс массы тела снизился с 30 до 26, отношение ОТ/ОБ с 0,9 до 0,7. Восстановление менструального цикла зарегистрировано у 18 (60%) больных, из них у 13 (43%) пациенток был подтвержден овуляторный менструальный цикл, у 5 (17%) женщин за время наблюдения наступила беременность. Немаловажно, что у 1 больной беременность наступила через 1 мес от начала приема метформина, у остальных — через 2,5—3 мес. Длительность наблюдения за пациентками, принимающими препарат, составила 3 мес. Возможно, при увеличении длительности лечения результаты его будут более показательными. Из 12 (40%) женщин, у которых не зарегистрировано восстановление менструального цикла, у 7 (23%) было отмечено снижение концентрации Т в плазме крови (с 3 до 2,5 нмоль/л), однако не произошло достоверного снижения содержания ЛГ и нормализации отношения ЛГ/ФСГ. У 5 (17%) больных снижение уровня Т не отмечено. На рисунке показано изменение содержания инсулина при проведении глюкозотолерантного теста до и после лечения метформином.
Динамика содержания инсулина в плазме крови при проведении глюкозотолерантного теста. Приведенные данные демонстрируют снижение гиперинсулинемии после лечения метформином, о чем убедительно свидетельствуют уменьшение содержания инсулина, показателя "площади под кривой" для инсулина и нормализация отношения И/Г. Заключение Проведенное исследование выявило высокую частоту гиперинсулинемии у больных с СПКЯ, что в совокупности с клиническими и лабораторными характеристиками пациенток подтверждает значение инсулинорезистентности в патогенезе формирования и развития синдрома. Снижение гиперинсулинемии у больных с СПКЯ после лечения метформином патогенетически обосновывает клиническое использование этого препарата при СПКЯ. Лечебный эффект метформина заключается в снижении массы тела, нормализации концентрации Т в плазме крови, снижении уровня ЛГ, а также отношения ЛГ/ФСГ, что у части больных (у 43%) приводит к восстановлению менструального цикла и овуляции. Кроме того, метформин целесообразно использовать для подготовительного этапа лечения, так как нормализация метаболических и гормональных нарушений может способствовать более успешной индукции овуляции у этого контингента больных. Н.Г. Мишиева, Т.А. Назаренко, Н.Д. Фанченко, Д.М. Джабраилова Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва Литература 1. Демидов В.Н., Алиева Э.А., Струков А.В. Возможности эхографии в диагностике синдрома поликистозных яичников. Акуш и гин 1991; 1: 40—43. 2. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Минкина Г.Н. и др. Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистоз ных яичников. Пробл репрод 1999; 4: 7—13. 3. Мгалоблишвили И.Б., Мгалоблишвили М.Б., Осидзе К.Р. и др. Различные формы поликистозных яичников и их ответ на лечение метформином. Пробл репрод 2000; 5: 8—10. 4. Овсянникова Т.В., Демидова И.Ю., Фанченко Н.Д. и др. Метаболические нарушения у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Пробл репрод 1999; 2: 34—38. 5. Burghen C.A., Givens J.R., Kitabchi A.E. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1980; 50: 113—116. 6. Dunaif A., Scott D., Fimgool D. et al. The insulin sensitizing agent Trogeitazone: a novel therapy for the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3299—3306. 7. Franks S. Polycystic ovary syndrom. N Engl J Med 1995; 333: 853—861. 8. Hasegawa J., Suzuki M. et al. Effect of troglitazone on endocrine and ovulatory performance in women with insulin resistance-related polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1999; 71: 2: 33—327. 9. La Marca A., Morgante G., Paglia T. et al. Effects of metformin on adrenal steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1999; 72: 6: 985—989. 10. Nestler J.E. et al. Role of hyperinsulinemia in the patogenesis of the polycustic ovary syndrome and its clinical onplications. Sem Peprod Endocrin 1997; 15: 2: 111—122. 11. Nestler J.E., Jakubowicz D.J. et al. An the polycystic on spontaneons and clomiphen _induced ovulation in the polycistic ovary syndrome. N Engl J Med 1998; 366: 2: 1876—1880. 12. Poretsky L. et al. The ganadotropic function of insulin. Endocrin Pev 1987; 8: 2: 132—141. 13. Waterworth D.M., Benett S.T. et al. Linkage and association of insulin gene VNTR regulatory polymorphism with polycystic ovary syndrome. Lancet 1997; 349: 986—990. |
