Пролонгирование эффекта b-адреномиметиков (гинипрала) в сочетании с комплексом унитиол.

В некоторых случаях длительное воздействие катехоламинов значительно уменьшает число b-адренорецепторов. Например, у больных бронхиальной астмой, постоянно получающих b2-адреностимулятор тербуталин, его бронходилатирующее действие постепенно ослабевает. Этот феномен обусловлен снижением чувствительности адренорецепторов. В опытах in vitro показано, что лейкоциты таких больных обладают пониженной чувствительностью к катехоламинам. Чувствительность не снижается, если адреностимуляторы принимают через день. Длительное применение b-адреноблокаторов не снижает чувствительности рецепторов, не влияет на их число и не вызывает их конформационных перестроек. Снижение чувствительности рецепторов может быть вызвано только стимуляторами (Д. Леви, 1999). Нами впервые было проведено исследование аденилатциклазной системы миометрия женщин при разных функциональных состояниях: при доношенной беременности, в родах, при слабости родовой деятельности. Также изучены функциональные характеристики b-адренорецепторов в мембранах миометрия при беременности, в родах и при слабости родовой деятельности. Установлена патогенетическая роль ослабления функции адренергического механизма в миометрии, а также наличие дефекта, локализованного в двух звеньях катехоламинчувствительной аденилатциклазы (на уровне b-адренорецептора и его взаимодействия с N-белком, а также связывания последнего с аденилатциклазой) при слабости родовой деятельности. Установлено также, что b-адреномиметики-алупент, бриканил, гинипрал, партусистен - у беременных стимулируют аденилатциклазу в среднем на 50%, гинипрал значительно сильнее - на 200%, а алупент не оказывал стимулирующего влияния. В родах партусистен активизировал фермент на 100%, гинипрал на 300%. При слабости родовой деятельности алупент не приводит к достоверному увеличению активности аденилатциклазы, бриканил достоверно увеличивает активность аденилатциклазы на 110%, партусистен и гинипрал - на 250%. Продемонстрировано также, что в ткани миометрия при беременности и при слабости родовой деятельности присутствуют два класса связывающих мест как для b2-адренорецепторов, количество которых составляет примерно 80% от всех имеющихся в ткани b-адренорецепторов, так и для b1-адренорецепторов (15-20%) с низким сродством к ли-ганду. Обнаруженные факты позволяют предположить, что при слабости родовой деятельности наблюдается нарушение адренергического механизма как на уровне рецепторов, так и на пострецепторных стадиях. Кроме того, анализ экспериментальных данных на полосках миометрия беременных женщин показал, что во всех опытах унитиол усиливал спонтанные маточные сокращения в концентрации 10-5 М, увеличивал амплитуду и частоту сокращений в 1,5 раза. С целью пролонгирования эффекта b-адреномиметика гинипрала при умеренно выраженных формах гестоза применяется его сочетание в дозах 10 мкг (2 мл стандартного раствора) внутривенно, капельно в сочетании с одним из вариантов комплекса унитиол-аскорбиновая кислота: - 5% раствор унитиола из расчета 1 мл на 10 кг массы тела женщины, 5% раствор аскорбино- вой кислоты из расчета 2 мл на 5 мл унитиола в 500 мл 5% раствора глюкозы дважды в сутки с интервалом 12 ч беременным и каждые 3-4 ч в родах с целью создания антиоксидантного ре- зерва; - 5% раствор унитиола из расчета 1 мл на 10 кг массы тела женщины, 5% раствор аскорбино- вой кислоты из расчета 2 мл на 5 мл унитиола в 40% растворе глюкозы 20 мл каждые 12 ч (в 2 приема в сутки) или каждые 3-4 ч в родах; - 5% раствор унитиола из расчета 1 мл на 10 кг массы тела женщины, 5% раствор аскорбино- вой кислоты из расчета 2 мл на 5 мл унитиола вводится внутримышечно дважды в сутки через 12 ч беременным женщинам. Механизм этого сочетания может быть понятен на основе клинико-биохимических исследований, опубликованных нами ранее и позволивших на примере гестоза установить, что развитие гестоза сопровожда -ется нарушениями состояния окислительно-восста -новительных систем крови (тиолдисульфатной и аскорбатной). Эти нарушения проявляются уменьшением содержания восстановленных и увеличением концентрации окисленных форм структурных компонентов этих систем, причем интенсивность сдвигов коррелирует с тяжестью гестоза. В свете этих данных возможные причины обсуждаемого феномена пролонгированного комплекса b-миметик (гинипрал) - унитиол-аскорбиновая кислота могут состоять в следующем: 1. Усилившейся в условиях наличия гестоза окислительной модификации могут подвергаться вещества не только эндогенной природы, но и вводимые в организм извне. К числу таких веществ, в частности, относятся катехоламины. Легкость окисления адреналина общеизвестна. В сравнении с ним b-миметики окисляются кислородом воздуха при нормальных условиях, а также некоторыми иными электрофильными агентами (соли тетразолия) очень медленно. Вместе с тем показано, что скорость окисления адреналина и бриканила в присутствии нитритного иона имеет одинаковый порядок. Отсюда есть все основания считать реальной возможность прямого окисления бриканила в крови больных гестозами, тем более что в крови присутствуют разнообразные по природе катализаторы окислительных реакций. Результатом окислительной модификации катехоламинов является потеря специфического биологического действия. 2. Окисление катехоламинов способствует снижению активности антиоксидантных систем крови, выявленной нами при гестозе. 3. Одной из причин исчезновения специфическо го биологического действия гормонов и гормоноподобных веществ может являться модификация не только их молекул, но и рецепторных белков, которая приводит к нарушению гормон-рецепторного взаимодействия. Значительные сдвиги окислительно-восстановительного состояния крови при гестозах должны приводить к изменению структуры рецепторных приборов и, как следствие, к затруднению их взаимодействия с эффектором. Известно также, что важнейшим компонентом структуры b-адренорецептора, взаимодействующего с катехоламинами, является аденилатциклаза. Каталитический участок этого фермента содержит высокореакционно-способную тиоловую (сульфгидрильную) группу, легко подвергающуюся окислительной модификации. 4. Введение больным с гестозом активных редуцирующих веществ - унитиола и аскорбиновой кислоты нормализует нарушенный окислительно-восстановительный баланс крови за счет регенерации окисленных форм компонентов редокс-системы, увеличения концентрации восстановленных эквивалентов, повышения антиоксидантной мощности системы. Это в свою очередь препятствует окислительной модификации гинипрала и структуры b-адренорецепторов, способствует восстановлению нативной конформации последних и возобновлению физиологического действия препарата. В.В. Абрамченко, Е.В. Костюшов, Н.Р. Данилова Институт акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург Литература 1. Абрамченко В.В., Костюшов Е.В., Варфоломеев Д.И. Способы лабораторной диагностики клинических форм и степени тяжести токсикоза путем определения показателей стабильности липопротеиновых комплексов в сыворотке крови. В кн.: Усовершенствования методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медикобиологических исследованиях и клинической практики. Л 1982; 12-13. 2. Абрамченко В.В., Баскаков В.П., Соколовский В.В., Костюшов Е.В. Роль антиоксидантной недостаточности в патогенезе позднего токсикоза беременных. Акуш и гин 1988; 6: 24-28. 3. Абрамченко В.В., Костюшов Е.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве. Оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксанта ми. Ст-Петербург: ДЕАН 2001; 400. 4. Абрамченко В.В., Омельянюк Е.В., Нацвлишвили Ш.И. Опыт применения бета-адреномиметиков в акушерской практике. Сабчота медицина (Грузия) 1989; 2: 61-62. 5. Абрамченко В.В., Капленко О.В. Адренергические средства в акушерской практике. Ст-Петербург: ТК Петрополис 2000; 271. 6. Аничков С.В. Нейрофармакология. Л: Медицина 1982; 384. 7. Леви Д. Адренорецепторы, их стимуляторы и блокаторы. В кн.: Эндокринология. Под ред. Н. Лавина. Пер. с англ. М: Практика 1999; 54-60. 8. Манухин Б.Н. Зависимость действия симпатико-адрена ловой системы от тканевых сульфгидрильных групп. Автореф. дис. ... канд. биол. наук. М 1954; 12. - Что-то мне не нравится ваш кашель, - говорит врач больному. - Извините доктор, но лучше кашлять я не могу.