Синдром персистенции Мюллеровых протоков (обзор литературы).
|
Введение
Синдром персистенции Мюллеровых протоков (СПМП, PMDS - Persistent of Mullerian Ducts Syndrome) является редким клиническим синдромом, наследуемым по аутосомно-рецессивному типу только у мужчин [1-19]. К настоящему времени известно около 100 случаев СПМП. Мужчины с этим синдромом имеют наследственную форму ложного мужского гермафродитизма: наружные половые органы, развитые по мужскому типу, часто неопущение яичка (крипторхизм) с одной стороны в сочетании с врожденной паховой грыжей с противоположной стороны. При грыжесечении у этих пациентов в грыжевом мешке обнаруживают гипоплазированную матку с маточными трубами (дериваты мюллеровых протоков). Женщины, являющиеся гомозиготными носителями мутаций гена АМН (antiMullerian hormone), имеют нормально развитые наружные и внутренние половые органы, репродуктивная функция у них не нарушена. Вероятно, что действие АМН не играет важной роли в процессе дифференцировки яичников и развития половых органов у женщин. У мужчин к развитию СПМП могут приводить различные нарушения биологической функции АМН во время эмбриогенеза: отсутствие или сниженная секреция клетками Сертоли АМН, низкая активность АМН, отсутствие АМН-рецептора, его сниженная активность, а также дефекты последующих этапов АМН-сигнального пути [19]. Таким образом, возникновение СПМП может быть обусловлено мутациями как гена AMH, так и гена рецептора AMH (AMHRII), а также, возможно, другими генами, контролирующими функцию АМН и его рецептора. Клинические варианты СПМП Выделяют две клинико-морфологические формы СПМП. Первая встречается чаще и характеризуется наличием крипторхизма с одной стороны и паховой грыжи с противоположной стороны. Часто имеет место поперечная эктопия яичка. Реже встречается вторая форма СПМП, при которой матка располагается в области малого таза, а оба яичка находятся в широкой ее связке. Клинические варианты не дифференцированы генетически и могут быть обнаружены у родственных пациентов [10]. При СПМП яички нормально дифференцированы и при отсутствии крипторхизма обычно содержат половые клетки. Однако часто яички из-за аплазии придатка и верхней части выносящих протоков напрямую связаны с экскреторным протоком. Кроме того, сообщались случаи обнаружения у пациентов с СПМП опухолей яичка [11,16], аденокарциномы толстой кишки, рака щитовидной железы [17]. Aнтимюллеров гормон Антимюллеров гормон, или MIS-фактор (AMH - antiMullerian hormone, MIS - Mullerian Inhibiting Substance) [20-22], продуцируемый клетками Сертоли, так же как и тестостерон, синтезируемый клетками Лейдига и гормонпродуцирующими клетками сетчатой зоны коры надпочечников, является ключевым гормоном при дифференцировке пола по мужскому типу. АМН является членом семейства TGF-b (Transforming Growth Factor b - трансформирующих факторов роста-b). Гомодимер этого гормона представляет собой гликопротеин с молекулярной массой около 145 кДа. Секреция АМН начинается сразу после дифференцировки гонад по мужскому типу на сроке 7-8 нед эмбрионального развития [23]. АМН экспрессируется клетками Сертоли в антенатальном периоде, при рождении, а также в детском возрасте, вплоть до пубертатного периода, затем его экспрессия резко подавляется, что связано с повышением уровня тестостерона [24, 25]. Низкий уровень экспрессии АМН может сохраняться у взрослого индивидуума. Присутствие рецептора АМН установлено для мужских гонад плода и новорожденного [26]. АМН не экспрессируется яичниками плода, однако отмечена его экспрессия в гранулезных клетках антральных и преантральных фолликулов в период репродуктивной активности [27, 28]. Обнаружено, что небольшое количество этого гормона у женщин может секретироваться клетками гранулезы в фолликулярную жидкость [27]. Возможно, АМН является локальным регулятором созревания/дегенерации женских половых клеток [29]. АМН, воздействуя на чувствительные к нему клетки-"мишени", вызывает дегенерацию мезенхимных и эпителиальных клеток области мюллеровых протоков, приводя к регрессии этих протоков, что экспериментально показано в работах A. Jost [30]. Также отмечено, что АМН может подавлять пролиферацию клеток Лейдига. При отсутствии действия АМН происходит развитие мюллеровых протоков в матку, маточные трубы и верхнюю треть влагалища [21, 31]. Отсутствуют доказательства какого-либо биологического действия АМН после половой дифференцировки. Остается невыясненным биологический смысл его избыточной продукции у пациентов с опухолью, происходящей из клеток половых тяжей [32]. Возможно, что АМН играет важную роль в развитии яичек, созревании половых клеток и опухолевой репрессии [33], а также может действовать как локальный регулятор развития соматических клеток в яичках [34]. У мутантов с переэкспрессией АМН отмечено уменьшение количества мужских половых клеток [35, 36]. В исследованиях на органотипичных культурах семенников крыс отмечено, что АМН снижает количество гоноцитов, усиливая в них апоптотическую активность [37]. У 5 самцов из 21 трансгенной мыши с длительной экспрессией гена АМН человека отмечено нарушение дифференцировки вольфовых протоков, неопущение семенников, а также развитие молочных желез. Эти данные предполагают, что высокий уровень АМН у мужчин может нарушать стероидогенную функцию клеток Лейдига. AMH может вызывать задержку мейотического созревания женских половых клеток [38]. Длительная экспрессия АМН в яичнике может приводить к ингибированию ферментативной активности CYP19, регрессии женских половых клеток и превращению гонад в тяжеподобные структуры. Механизм действия АМН Действие АМН реализуется через связывание с AMH-рецепторным комплексом и его активацией [39]. AMH-рецепторный комплекс состоит из главного рецептора (АМН-рецептора II типа - АМНRII) и корецептора (АМН-рецептора I типа - AMHRI), при этом они оба являются трансмембранными серин/треониновыми киназами, имеющими структурную гомологию с рецепторами TGF-b. Изначально АМН (лиганд) связывается с АМНRII, активируя его, тот в свою очередь активирует корецептор, фосфорилируя его. Далее активированный корецептор фосфорилирует следующую молекулу АМН-сигнального каскада, называемую Smads [40]. Вероятно, в процессе половой дифференцировки ген AMH опосредованно активируется геном SRY. Промотор гена АМН содержит SRY-распознающий сайт, с которым, как показано in vitro, связывается консенсусная SRY-последовательность (AACAAT/A) [41]. У мышей экспрессия гена SRY начинается с 10,5 дня после оплодотворения, а активация гена АМН происходит на 11,5 день после оплодотворения [42]. Это предполагает, что ген SRY косвенно активирует экспрессию гена АМН, возможно, действуя через опосредующие активирующие факторы, такие как SF1 [43]. Вероятно, что ген SRY активирует транскрипцию гена АМН через промоторную область АMН, когда он экспрессируется в клеточной линии, происходящей из полового бугорка у эмбриона мужского пола, хотя мутации в SRY-консенсусном сайте не нарушают активацию гена АMН [41]. Кроме того, промотор гена АМН включает консервативные SF1- и SOX9-связывающие сайты. В проведенных на мышах экспериментах по сайтнаправленному мутагенезу показано, что у мышей, гомозиготных по мутации SF1-связывающего сайта, происходит активация промотора и транскрипция гена АМН. Синтез АМН происходит на низком уровне, однако этого количества синтезированного гормона хватает, чтобы произошла регрессия мюллеровых протоков [44]. В отличие от этого у мышей, гомозиготных по мутации SOX9-связывающего сайта, не наблюдали активацию транскрипции гена АМН, что приводит к отсутствию синтеза гормона, мюллеровы протоки не регрессируют, приводя к развитию псевдогермафродитизма [44]. Эти данные позволяют думать о том, что гены SF1 и SOX9 синергично активируют промотор гена АМН, причем ген SOX9 больше действует как качественный активатор, а SF1 - как количественный регулятор экспрессии гена АМН. Нарушения реализации биологической функции АМН на любом этапе АМН-сигнального пути, такие как отсутствие АМН или его сниженная секреция клетками Сертоли, низкая активность секретируемого гормона, отсутствие АМН-рецептора или его сниженная активность могут приводить к развитию СПМП. Таким образом, к возникновению СПМП приводят как мутации гена АМН, так и мутации, нарушающие функцию АМН-рецептора. Cостояние, подобное СПМП, получено на моделях генного таргетинга на мышах при "нокаутировании" (делециях) гена АМН и АМНRII [36, 45]. Ген АМН Ген АМН, кодирующий АМН, локализован на хромосоме 19 (19р13,3-p13,2) [46-48] и имеет размер около 3 kb. Он содержит 5 экзонов и кодирует полипептид из 560 аминокислотных остатков. Ген АМН содержит ряд регуляторных элементов: "upstream"- регуляторную последовательность, элемент "отклика" к эстрогенам, сайты связывания с SRY, SF1 и SOX9. Высококонсервативный С-концевой биологически активный ГЦ-богатый домен белка АМН показывает структурную гомологию с функциональными доменами белков семейства TGF-b человека. Подобно этим белкам пробелок АМН для придания ему биологической активности должен подвергнуться ограниченному протеолизу для высвобождения С-концевого до-мена. Ген АМНRII Хотя рецептор AMHRI точно не установлен, AMHRII хорошо изучен [39, 42, 49, 50]. Он представляет собой серин/треониновую киназу - член семейства рецепторов TGF-b II типа. АМНRII связывается с лигандом (АМН), но для передачи сигнала требует присутствие рецептора I типа [40]. АМНRII кодируется геном АМНRII, локализованным на длинном плече хромосомы 12 (локус 12q13). Ген АМНRII состоит из 11 экзонов, при этом экзоны 1-3 кодируют сигнальный и внеклеточный домены, экзон 4 - трансмембранный, а экзоны 5-11 - внутриклеточный домен. Зрелая форма рецептора экспрессируется на клеточной поверхности и имеет массу около 82 кД [51]. Кроме мезенхимных клеток мюллеровых протоков, экспрессия АМНII обнаружена в клетках Сертоли яичек и гранулезных клетках яичников. Это предполагает возможность аутокринного действия АМН на эти клетки. Молекулярный анализ генов АМН и АМНRII у пациентов с СПМП S. Imbeaud и соавт. провели молекулярный анализ гена АМН у 21 пациента с СПМП, а также у членов их семей [14]. У 6 пациентов с нормальной концентрацией в сыворотке АМН в гене АМН были обнаружены только полиморфизмы или сайленс-мутации, что подтверждало гипотезу нечувствительности тканей-"мишеней" к действию АМН. У других 15 пациентов с низким или неопределяемым уровнем сывороточного АМН обнаружены 9 мутаций гена АМН. Если эти мутации присутствовали в гомозиготном состоянии или компаунде, то они были связаны с СПМП. Первые три экзона гена АМН, по-видимому, наиболее предрасположены к возникновению мутаций, хотя они менее богаты по Г и Ц, чем два последних экзона и кодируют N-концевую часть АМН-белка. При проведении молекулярного анализа гена АМНRII у 3-месячного мальчика с правосторонним крипторхизмом, сочетающимся с левосторонней паховой грыжей, S. Imbeaud и соавт. обнаружили точковую мутацию гена АМНRII [52]. Это была транзиция Г на Ц в положении +1 донорного сайта сплайсинга интрона 2. На операции у мальчика обнаружено, что оба яичка расположены слева в мошонке и паховом канале, кроме этого, имелись матка и маточные трубы. Гистологическое исследование яичек показало наличие нормально развитых семенных канальцев, содержащих половые клетки. У мальчика ген АМН был секвенирован, и в нем не было выявлено никаких мутаций. Обнаружено, что больной был гомозиготен по мутации гена АМНRII, а родители являлись гетерозиготами по данной мутации. Позднее, в 1996 г. S. Imbeaud и соавт. доложили результаты молекулярного исследования, проведенного в 38 семьях с СПМП [16]. В 32 случаях они обнаружили 16 мутаций в гене АМН и 16 мутаций в гене АМНRII. Мутации гена АМН были самыми разными, они обнаружены в 16 семьях, включая 9 ранее сообщенных случаев. Экзон 1 и 3-концевая половина экзона 5 были предположены как главные сайты мутаций, включая короткие делеции и миссенс-мутации. СПМП, вызываемый мутациями гена АМН, был отнесен к I типу СПМП, а вызываемый мутациями гена АМНRII - ко II типу СПМП. M. Lee и соавт. продемонстрировали, что измерение концентрации АМН в сыворотке крови может быть использовано для проведения дифференциального диагноза анорхии от неопущения яичек у мальчиков с двусторонним крипторхизмом и позволяет оценить состояние яичек у детей с нарушениями полового развития [53]. Чтобы выяснить значение оценки уровня АМН в сыворотке крови при диагностике интерсексуальных состояний, R. Rey и соавт. определили уровень АМН у 107 пациентов с двойственным развитием гениталий (genitalia ambiguous) различной этиологии [54]. У пациентов с кариотипом 46,XY уровень АМН был снижен, когда интерсексуальное состояние было вызвано аномальным развитием яичек (включая чистую и смешанную дисгенезию гонад), но был нормальным или повышенным у пациентов с нарушенной секрецией тестостерона, тогда как уровень тестостерона в сыворотке крови был низким в обеих группах. Концентрация АМН также была повышена в течение первого года жизни и в пубертатном периоде у пациентов с нечувствительностью к андрогенам. У пациентов с кариотипом 46,ХХ и нормальным мужским фенотипом или двойственным развитием гонад, у которых диагноз ложного женского гермафродитизма был исключен, уровень АМН более 75 пмоль/л указывал на наличие тканей яичка и коррелировал с массой функционирующей тестикулярной паренхимы [54]. C. Belville и соавт., обследовав 69 семей с СПМП, выявили в 45% случаев мутации в гене АМН (28 различных мутаций в 31 семье), в 39% случаев мутации в гене АМНRII (23 мутации в 27 семьях), а в 16% случаев никаких мутаций в этих генах не обнаружено [19]. В 52% случаев мутации гена АМН находились в гомозиготном состоянии благодаря высокой доле (44%) пациентов арабской национальности с высокой частотой кровнородственных браков, при этом у большинства пациентов уровень АМН был резко снижен еще до пубертата. Чаще всего мутации гена АМН были локализованы в экзоне 1 и в 3-конце экзона 5, кодирующего С-домен АМН. Мутации гена АМНRII, представленные по всей длине гена, кроме экзона 4, чаще (в 39% всех семей с СПМП) были представлены миссенс-мутациями, при этом они были представлены транзициями чаще, чем трансверсиями. В 48% случаев они находились в гомозиготном состоянии. Пять мутаций, локализованных во внутриклеточном домене, были определены как ревертивные. Наиболее частая мутация (в 45% всех семей с СПМП) представляла собой делецию 27 пар нуклеотидов в экзоне 10, которая была в гомозиготном состоянии в 42% случаев, а в 58% случаев сочеталась с миссенс-мутацией. Если не учитывать эту мажорную мутацию, то 42% всех мутаций при СПМП пришлось на ген АМН, а 33% - на ген АМНR. Возможно, что в оставшихся 16% случаев имели место мутации других генов, которые ответственны за передачу АМН-сигнала [19]. Лечение пациентов с СПМП Несмотря на то что у пациентов с СПМП не нарушена дифференцировка яичек, у них часто отмечают бесплодие. Бесплодие у пациентов с СПМП может быть вследствие поздно устраненного оперативными методами крипторхизма, приводящего к атрофии семенных канальцев и вторичной андрогенной недостаточности, а также из-за нарушения соотношения анатомических структур придатка яичка и семявыносящих протоков, которое вызвано присутствием дериватов мюллеровых протоков [19]. Рекомендуемое оперативное лечение СПМП включает своевременное устранение крипторхизма (орхиопексию), проксимальную сальпингэктомию для отделения припаянного придатка яичка от фимбрий маточных труб, отделения vas deferens от латеральных стенок матки, а также полной гистерэктомии. Однако в некоторых случаях устранение крипторхизма затруднено, так как свободный сегмент семенного канатика очень короткий, поскольку выносящие протоки окутаны мезосальпингсом, боковой стенкой матки и ее шейкой [19]. Заключение СПМП - редкая форма ложного мужского гермафродитизма, характеризующаяся наличием дериватов мюллеровых протоков у фенотипически нормальных мужчин. Возникновение этой патологии связано с нарушением процесса регрессии мюллеровых протоков в ходе дифференцировки пола во время эмбрионального развития, приводящим к сохранению дериватов мюллеровых протоков. Это может быть вызвано мутациями генов, кодирующих АМН и АМНII, а также другими нарушениями реализации функции АМН. Возможно, редкость этой патологии обусловлена невысокой долей выявления СПМП, что в свою очередь может быть связано с недостаточной информированностью врачей о данной патологии и неразработанностью методов диагностики СПМП (УЗИ, измерение уровня АМН в сыворотке крови, ДНК-диагностика). В.Б. Черных, Л.Ф. Курило Медико-генетический научный центр РАМН, Москва ЛИТЕРАТУРА 1. Von Seemen H. Pseudohermaphroditismus masculinus internus-kryptochismus-Hernia inguinalis congenita. Bruns' Beitr Klin Chir 1927; 141: 370-379. 2. Nilson O. Hernia uteri inguinalis beins Manne. Acta Chir Scand 1939; 83: 231-249. 3. Morillo-Cucci G., German J. Males with a uterus and fallopian tubes, a rare disorder of sexual development. Birth Defects Orig Art Ser 1971; VII (6): 229-231. 4. Guell-Gonzalez J.R., Paramino-Ruibal A., Delgado-Morales B. Pseudohermafroditismo masculino con genitales interos bisexuales: reporte de 2 hermanos. Rev Cuba Pediat 1971; 43: 579-586. 5. Armendares S., Buentello L., Frenk S. Two male sibs with uterus and fallopian tubes: a rare probably inherited disorder. Clin Genet 1973; 4: 291-296. 6. Brook C.G.D., Wagner H., Zachmann M., Prader A., Armendares S., Frenk S., Aleman P., Najjar S.S., Slim M.S., Genton N., Bozic C. Familial occurrence of persistent Mullerian structures in otherwise normal males. Br Med J 1973; 1: 771-773. 7. Sloan W.R., Walsh P.C. Familial persistent Mullerian duct syndrome. J Urol 1976; 115: 459—461. 8. Beheshti M., Churchill B.M., Hardy B.E., Bailey J.D., Weksberg R., Rogan G.F. Familial persistent Mullerian duct syndrome. J Urol 1984; 131: 968-969. 9. Naguib K.K., Teebi A.S., Al-Awadi S.A., El-Khalifa M.Y., Mahfouz E.S. Familial uterine hernia syndrome: report of an Arab family with four affected males. Am J Hum Genet 1989; 33: 180-181. 10. Guerrier D., Tran D., van der Winden J.M., Hideux S., Van Outryve L., Legeai L., Bouchard M., van Vliet G., de Laet M.H., Picard J.Y., Kahn A., Josso N. The persistent Mullerian duct syndrome: a molecular approach. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 46-52. 11. Nishioka T., Kadowaki T., Miki T., Hanai J. Persistent Mullerian duct syndrome. Hinyokika Kiyo 1992; 38: 89-92. 12. Farag T.I. Familial persistent Mullerian duct syndrome in Kuwait and neighboring populations. Am J Med Genet 1993; 47: 432-434. 13. Hutson J.M., Davidson P.M., Reece L., Baker M.L., Zhou B. Failure of gubernacular development in the persistent Mullerian duct syndrome allows herniation of the testes. Pediat Surg Int 1994; 9: 544-546. 14. Imbeaud S., Carre-Eusebe D., Rey R., Belville C., Josso N., Picard J.Y. Molecular genetics of the persistent Mullerian duct syndrome: a study of 19 families. Hum Mol Genet 1994; 3: 125-131. 15. Imbeaud S., Rey R., Berta P., Chaussam J.L., Wit J.M., Lustig R.H., De Vroede М.А.М., Picard J.Y., Josso N. Progressive tes ticular degeneration in the persistent Mullerian duct syndrome. Eur J Pediat 1995; 154: 187-190. 16. Imbeaud S., Belville C., Messika-Zeitoun L., Rey R., di Clemente N., Josso N., Picard J.Y. A 27 base-pair deletion of the anti-Mullerian type II receptor gene is the most common cause of the persistent Mullerian duct syndrome. Hum Mol Genet 1996; 5: 1269-1279. 17. Snow B.W., Rowland R.G., Seal G.M., Williams S.D. Testicular tumor in patient with persistent Mullerian duct syndrome. Urology 1985; 26: 495-497. 18. Thompson S.T., Grillis M.A., Wolkoff L.H., Katzin W.E. Transverse testicular ectopia in a man with persistent Mullerian duct syndrome. Arch Pathol Lab Med 1994; 118: 752-755. 19. Belville C., Josso N., Picard J.-Y. Persistence of Mullerian Derivates in Males. Am J Med Genet (Semin Med Genet) 1999; 89: 218-223. 20. Josso N., Picard J.Y., Tran D. The anti-Muillerian hormone. Rec Progr Horm Res 1977; 33: 117-160. 21. Vigier B., Picard J.-Y., Bezard J., Josso N. Anti-Mullerian hormone: A local or long-distance morphogenetic factor? Hum Genet 1981; 58: 85-90. 22. Cate R.L., Donahoe P.K., MacLaunghlin D.T. Mullerian inhibiting substance. Hand book Exp Pharmacol 1990; 95: 179-210. 23. Josso N., Lamarre I., Picard J.Y., Berta P., Davies N., Monchon N., Peschanski M., Jeny R. Anti-Mullerian hormone in early human development. Early Hum Dev 1993; 33: 91-99. 24. Rey R., Lordereau-Richard I., Carel J.C., Barbec P., Cate R.L., Roger M., Chaussain J.L., Josso N. Anti-Mullerian hormone and testosterone serum levels are inversely related during normal and precocious pubertal development. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1220-1226. 25. Hudson P.L., Douglas I., Donahoe P.K. et al. An immunossay to detect human Mullerian inhibiting substance in males and females during normal development. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 16-22. 26. Teixeira J., He W., Shah P., Morikawa N., Lee M., Catlin E., Hudson P., Wing J., Maclaughlin D., Donahoe P. Developmental expression of a candidate Mullerian inhibiting substance type II receptor. Endocrinology 1996; 137: 160-165. 27. Vigier B., Picard J.-Y., Tran D. et al. Production anti-Mullerian hormone: another homology between Sertoli and granulose cells. Endocrinology 1984; 114: 1315-1320. 28. Rey R., Lhomme C., Marcillac I., Lahlou N., Duvillard P., Josso N., Bidart J.M. Anti-Mullerian hormone as a serum marker of granulosa-cell tumors of the ovary: comparative study with serum alpha-inhibin and estradiol. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 958-965. 29. di Clemente N., Goxe B., Remy J.L., Cate R.L., Josso N., Vigier B., Salesse R. Inhibitory effect of АМН upon the expression of aromatase and LH receptors by cultured granulosa cells of rat and porcine immature ovaries. Endocrinology 1994; 2: 553-558. 30. Jost A. Problems of fetal endocrinology: the gonadal and hypophyseal hormones. Rec Progr Horm Res 1953; 8: 379-418. 31. Josso N., Boussin L., Knebelmann B. et al. Anti-Mullerian hormone and intersex states. Trends Endocrinol Metab 1991; 2: 227-233. 32. Gustafson M.L., Lee M.M., Scully R.E., Moncure A.C., Hirakawa T., Goodman A., Muntz H.G., Donahoe P.K., MacLaughlin D.T., Fuller A.F.Jr. Mullerian inhibiting substance as a marker for ovarian sex-cord tumor. New Engl J Med 1992; 326: 466-471. 33. Forest M.G. Serum Mullerian inhibiting substance assay - a new diagnostic test for disorders of gonadal development. (Editorial) New Engl J Med 1997; 336: 1519-1521. 34. Rouiller-Fabre L., Carnova S., Abou-Merhi R., Cate R., Habert R., Vigier B. Effect of anti-Mullerian hormone (AMH) on Sertoli and Leydig cell function in fetal and immature rats. Endocrinology 1998; 139: 1213-1220. 35. Behringer R., Cate R., Frelick G., Palmiter R., Brinster R. Abnormal sexual development in transgenic mice chronically expressing Mullerian inhibiting substance. Nature 1990; 345: 167-170. 36. Behringer R.R., Finegold M.J., Cate R.L. Mullerian-inhibiting substance function during mammalian sexual development. Cell 1994; 79: 415-425. 37. Olaso R., Habert R. Genetic and cellular analysis of male germ cell development. J Androl 2000; 21: 497-511. 38. Takahashi M., Koide S.S., Donahoe P.K. Mullerian inhibiting substance as oocyte meiosis inhibitor. Mol Cell Endocrinol 1986; 47: 225-234. 39. Lane A., Donahoe P. New insights into Mullerian inhibiting substance and its mechanism of action. J Endocrinol 1998; 158: 1-6. 40. Massague J. TGF-P signal transduction. Ann Rev Biochem 1998; 67: 753-791. 41. Hagg C.M., King C.Y., Donahoe P.K., Weiss M.A. SRY recognizes conserved DNA sites in sex-specific promoters. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 70: 16-22. 42. Baarends W.M., van Helmond M.J.L., Post M., van der Schoot P.C.J.M., Hoogerbrugge J.W., de Winter J.P., Uilenbroek J.T.J., Karels B., Wilming L.G., Meijers J.H.C., Themmen A.P.N., Grootegoed J.A. A novel member of the transmembrane serine/threonine kinase receptor family is specifically expressed in the gonads and in mesenchymal cells adjacent to the mullerian duct. Develop 1994; 120: 189-197. 43. Shen W.H., Moore C.C.D., Ikeda Y. et al. Nuclear receptor steroidogenic factor 1 regulates the Mullerian inhibiting substancegent: a link to the sex determination cascade. Cell 1994; 77: 651-661. 44. Arango N.A., Lovell-Badge R., Behringer R.R. Targeted Mutagenesis of the Endogenous Mouse Mis Gene Promoter: In Vivo Definition of Genetic Pathways of Vertebrate Sexual Development. Cell 1999; 99: 409-419. 45. Mishina Y., Rey R., Finegold M.J., Matzuk M.M., Josso N., Cate R.L., Behringer R.R. Genetic analysis of the Mullerian inhibiting substance signal transduction pathway. Genes Dev 1996; 10: 2577-2587. 46. Cate R.L., Mattaliano R.J., Hession C., Tizard R., Farber N.M., Cheung A., Ninta E.G., Frey A.Z., Gash D.J., Chow E.P., Fisher R.A., Bertonis J.M., Torres G., Wallner B.P., Ramachandran K.L., Ragin R.C., Manganaro T.F., MacLaughlin D.T., Donahoe P.K. Isolation of the bovine and human genes for Mullerian inhibiting substance and expression of the human gene in animal cells. Cell 1986; 45: 685-698. 47. Cohen-Haguenauer O., Picard J.Y., Mattel M.G., Serero S., Nguyen V.C., de Tand M.F., Guerrier D., Hors-Cayla M.C., Josso N., Frezal J. Mapping of the gene for anti-Mullerian hormone to the short arm of human chromosome 19. Cytogenet Cell Genet 1987; 44: 2-6. 48. Picard J.-Y., Benarous R., Guerrier D., Josso N., Kahn A. Cloning and expression of cDNA for anti-Mullerian hormone. Proc Nat Acad Sci 1986; 83: 5464-5468. 49. Josso N., di Clemente N. Serine/threonine kinase receptors and ligands. Curr Opin Genet Dev 1997; 7: 371-377. 50. di Clemente N., Wilson C.A., Faure E., Boussin L., Carmillo P., Tizard R., Picard J.Y., Vigier B., Josso N., Cate R.L. Cloning, expression and alternative splicing of the receptor for anti-Mullerian hormone. Mol Endocrinol 1994; 8: 1006-1020. 51. Faure E., Gouedard L., Inibeaud S., Cate R.L., Picard J.Y., Josso N., di Clemente N. Mutant isoforms of the anti-Mullerian hormone type II receptor are not expressed at the cell membrane. J Biol Chem 1996; 271: 30571-30575. 52. Imbeaud S., Faure E., Lamarre I., Mattei M.G., di Clemente N., Tizard R., Carre-Eusebe D., Belville C., Tragethon L., Tonkin C., Nelson J., McAuhffe M., Bidart J.M., Lababidi A., Josso N., Cate R.L., Picard J.Y. Insensitivity to anti-Mullerian hormone due to a spontaneous mutation in the human anti-Mullerian hormone receptor. Nat Genet 1995; 11: 382-388. 53. Lee M.M., Donahoe P.K., Hasegawa T., Silverman B., Crist G.B., Best S., Hasegawa Y., Noto R.A., Schoenfeld D., MacLaughlin D.T. Mullerian inhibiting substance in humans: normal levels from infancy to adulthood. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 571-576. 54. Rey R.A., Belville C., Nihoul-Fekete C., Michel-Calemard L., Forest M.G., Lahlou N., Jaubert F., Mowszowicz I., David M., Saka N., Bouvattier C., Bertrand A.M., Lecointre C., Soskin S., Cabrol S., Crosnier H., Leger J., Lonat-Jacob S., Nicolino M., Rabi W., Toledo S.P.A., Bas F., Compel A., Czermchow P., Chatelam P., Morel Y., Rappaport R., Josso N. Evaluation of gonadal function in 107 intersex patients by means of serum anti-Mullerian hormone measurement). Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 627-631. - Я решил стать отоларингологом. - А я стоматологом. Никогда без работы не останешься. Сравни: у человека всего одно горло, один нос и два уха. А зубов - тридцать два!
|
